抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥Anicholineserase-drugs-and-cholineserase-reacivaor

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥Anticholinesterasedrugsandcholinesterasereactivator贛南醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室何蔚掌握：

1.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療

2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點教學(xué)要求第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程（真性膽堿酯酶）乙酰膽堿酯酶（假性膽堿酯酶）丁酰膽堿酯酶主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，特別是運動神經(jīng)終板突觸后膜的皺摺中聚集較多；也存在于膽堿能神經(jīng)元內(nèi)和紅細(xì)胞中。此酶特異性較高，對Ach作用最強(qiáng)，一個酶分子在1min內(nèi)可水解6×105分子Ach。在肝臟中合成，存在于血漿、肝、腎、腸中。對Ach的特異性較低，假性膽堿酯酶可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿。酯解部位含有一個由絲氨酸的羥基構(gòu)成的酸性作用點和一個由組氨酸咪唑環(huán)構(gòu)成的堿性作用點，兩者通過氫鍵結(jié)合，增強(qiáng)了絲氨酸羥基的親核活性，使之易于與乙酰膽堿結(jié)合

AChE蛋白分子表面活性中心有兩個能與ACh結(jié)合的部位，即帶負(fù)電荷的陰離子部位和酯解部位。一、AChE的分子組成①ACh與AChE結(jié)合，形成復(fù)合物；②ACh的酯鍵斷裂，乙酰基轉(zhuǎn)移到AChE的絲氨酸羥基上，生成乙酰化AChE；③乙酰化AChE迅速水解，分離出乙酸，并使AChE游離，使酶的活性恢復(fù)。二、AChE水解ACh的過程：第二節(jié)抗膽堿酯酶藥Anticholinesterasedrugs一、易逆性抗膽堿酯酶藥(一)作用機(jī)制：

其結(jié)構(gòu)中的季銨陽離頭以靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位結(jié)合，同時其分子中的羰基碳與酶的酯解部位絲氨酸羥基形成共價鍵結(jié)，合，生成膽堿酯酶和易逆性抗膽堿酯酶藥的復(fù)合物。屬易逆性，然后復(fù)合物又裂解生成的膽堿酯酶，酶的活性得以恢復(fù)；但水解速度較乙?；憠A酯酶的水解速度為慢。（二）易逆性抗膽堿酯酶藥一般特性1、藥理作用：

主要表現(xiàn)在對眼、骨骼肌、腺體、胃腸道和泌尿道平滑肌以及心血管系統(tǒng)等的作用。縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降低眼內(nèi)壓1）眼：2）胃腸道：胃收縮，胃酸分泌

食管蠕動，張力增加

小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動

，腸內(nèi)容排出

3）骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭治療劑量:骨骼肌收縮力增強(qiáng)大劑量:肌纖維震顫、肌束震顫、肌張力下降。4）腺體和平滑肌作用增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率）收縮細(xì)支氣管收縮輸尿管平滑肌5）心血管系統(tǒng)對心血管的影響較膽堿激動劑弱

作用機(jī)制：興奮神經(jīng)節(jié)、效應(yīng)器ACh受體

效應(yīng)：負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用、心輸出量下降2、臨床應(yīng)用:重癥肌無力腹氣脹和尿潴留青光眼競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時解毒阿爾茨海默病（AD）(三)常用的易逆性抗膽堿酯酶藥1、新斯的明（neostigmine）

對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)對胃腸道和膀胱平滑肌的作用對腺體、眼、支氣管平滑肌以及心血管系統(tǒng)等的作用較弱。骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭（作用最強(qiáng)）抑制神經(jīng)肌肉接頭的AChE；直接激動骨骼肌運動終板上的NN受體；促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放ACh。1）藥理作用重癥肌無力腹氣脹和尿潴留陣發(fā)性室上性心動過速競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時解毒2)臨床應(yīng)用:

副作用較小，過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、肌肉顫動等，其M樣作可用阿托品對抗。禁用于機(jī)械性腸梗阻、泌尿道梗阻和支氣管哮喘患者。3)不良反應(yīng)和禁忌癥：2、毒扁豆堿(physostigmine，eserine依色林)

為叔胺類化合物。易通過粘膜吸收?？诜白⑸涠家孜眨子谕高^血腦屏障。可逆性抑制膽堿酯酶的作用，吸收后在外周出現(xiàn)擬膽堿作用。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時可引起呼吸麻痹。主要局部用于治療青光眼，能縮小瞳孔，降低眼內(nèi)壓，收縮睫狀肌而引起調(diào)節(jié)痙攣等。由于收縮睫狀肌的作用較強(qiáng)，可引起頭痛。滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避免藥液流入鼻腔后吸收，引起中毒。3、依酚氯胺(edrophonium)抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強(qiáng)顯效快，維持時間短特點

用途診斷重癥肌無力鑒別重癥肌無力治療過程中的用量作用與新斯的明相似，但較持久.用途重癥肌無力癥的治療，尤其是不能耐受斯的明或毒扁豆堿等的患者.4、安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)特點：作用時間較長用途：無晶狀體畸形開角型青光眼及對其他藥物治療無效的患者5、地美溴銨（demecariumbromide）特點:起效緩慢，作用時間較長用途重癥肌無力麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留6、吡斯的明（pyridostigmine）

二、難逆性抗膽堿酯酶藥——有機(jī)磷酸酯類（一）中毒機(jī)制(1)急性中毒

（二）中毒表現(xiàn)輕度中毒：以M樣作用為主中度中毒：可以同時出現(xiàn)M樣和N樣作用嚴(yán)重中毒：除M樣和N樣作用以外，還有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(1)急性中毒Ⅰ.膽堿能神經(jīng)突觸（M樣癥狀）：①眼：瞳孔縮小，睫狀肌痙攣所致眼眉疼痛。②腺體：汗腺和唾液腺分泌增加引起出汗和流涎，嚴(yán)重者表現(xiàn)為大汗淋漓和口吐白沫。③呼吸道癥狀：胸腔緊縮感及呼吸困難。④胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，嚴(yán)重者可致大便失禁。⑤泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮引起小便失禁。⑥心血管系統(tǒng)：表現(xiàn)為心率減慢和血壓下降。Ⅱ.膽堿能神經(jīng)肌肉接頭（N樣癥狀）：表現(xiàn)為肌無力，不自主肌束顫動，并可導(dǎo)致肌肉麻痹。Ⅲ.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：表現(xiàn)為先興奮后抑制。(2)慢性中毒：

表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降，臨床體征為神經(jīng)衰弱癥候群、腹脹、多汗等。(1)預(yù)防：(2)急性中毒的治療：⑴迅速清除毒物以免繼續(xù)吸收；⑵盡快使用解毒藥M受體阻斷藥阿托品和膽堿酯酶復(fù)活藥解磷定（三）中毒防治三、膽堿酯酶復(fù)活藥

是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均為肟類化合物。1、膽堿酯酶復(fù)活藥解毒作用機(jī)制恢復(fù)膽堿酯酶的活性：帶正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子結(jié)合，=N-O趨向磷?；疉ChE的磷原子，與磷酰基形成共價鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE和解磷定復(fù)合物，后者裂解為磷酰化解磷定，AChE游離出來，恢復(fù)膽堿酯酶的活性。直接解毒：與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，保護(hù)未被結(jié)合的膽堿酯酶。3、不良反應(yīng)：解磷定對N樣作用的癥狀減輕明顯，對中樞昏迷也有一定療效，但是，其對M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。治療劑量解磷定毒性較小；劑量較大時其本身也可以抑制膽堿酯酶，使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷。2、臨床應(yīng)用：迅速解除有機(jī)磷酸酯類中毒時的M樣癥狀，緩解呼吸道和胃腸道平滑肌的興奮性；也能解除一部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，使昏迷病人蘇醒。大劑量阿托品還具阻斷神經(jīng)節(jié)的Nn作用，從而對抗有機(jī)磷酸酯類的興奮神經(jīng)節(jié)的作用。但阿托品對Nm受體無效，因此不能制止骨骼肌震顫，對中毒晚期的呼吸肌麻痹也無效，也無復(fù)活膽堿酯酶作用，療效不易鞏固。因此須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用，對中度和重度中毒病例