江蘇省研制現(xiàn)場(chǎng)檢查細(xì)則培訓(xùn)

揚(yáng)子江業(yè)集團(tuán)江蘇紫龍藥業(yè)YANGTZERIVERPHARMACEUTICALGROUPJIANGSUZILONGPHARMACEUTICAL

省藥監(jiān)局注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)變化比照新品部曹偉江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》通告〔后簡(jiǎn)稱2023版〕。如果說(shuō)2023版是“點(diǎn)式“抽查模式，2023版那么是“網(wǎng)格式〞的拉網(wǎng)核查。該核查要求從軟硬件方面深化了研究人員安排合理性，設(shè)備儀器校驗(yàn)，數(shù)據(jù)完整性，標(biāo)準(zhǔn)性管理等核查細(xì)節(jié)；研發(fā)技術(shù)方面更糅合了《藥品立卷審查要點(diǎn)》、《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求〔試行〕》等最新實(shí)施要求，基于科學(xué)研發(fā)理念貫穿了原研信息調(diào)研→關(guān)鍵起始原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及供給商審計(jì)→工藝探索過(guò)程→工藝優(yōu)化→關(guān)鍵質(zhì)量屬性→關(guān)鍵工藝參數(shù)→工藝驗(yàn)證→特性鑒定→質(zhì)量研究→穩(wěn)定性研究等各重點(diǎn)環(huán)節(jié)。檢查要點(diǎn)附件：1.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)〔化學(xué)藥制劑藥學(xué)〕2.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)〔化學(xué)原料藥藥學(xué)〕3.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)〔中藥藥學(xué)〕4.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)〔治療類生物制品〕5.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)〔藥理毒理〕6.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)〔動(dòng)物藥代〕7.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)〔臨床試驗(yàn)〕8.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)〔人體藥代/等效性試驗(yàn)〕江蘇省藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作細(xì)則（試行）的通知蘇食藥監(jiān)注〔2009〕187號(hào)2009年8月27日關(guān)于發(fā)布新修訂《江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局

藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》的通告蘇食藥監(jiān)藥注〔2016〕222號(hào)2016年10月14日藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查記錄表1江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)（化學(xué)原料藥藥學(xué)）江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)（化學(xué)藥制劑藥學(xué)）/1.人員情況1.1研制人員是否從事過(guò)該項(xiàng)研制工作，并與申報(bào)資料的記載一致。3.1研制人員是否從事過(guò)該項(xiàng)目研制工作，并與申報(bào)資料的記載一致。1.1研制人員是否從事過(guò)該項(xiàng)目研制工作，并與申報(bào)資料的記載一致。1.2通過(guò)研制工作的人員組成，工作分工，確定是否具有數(shù)量充足、具備藥學(xué)相關(guān)專業(yè)知識(shí)及能力、有研發(fā)工作經(jīng)驗(yàn)的人員完成該項(xiàng)研制工作。1.3按照申報(bào)資料記載的人員，了解研究人員是否在場(chǎng)，未能到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)的需要說(shuō)明原因。1.工藝及處方研究2.基本信息及工藝研究2.工藝及處方研究2.1是否提供申報(bào)品種基本理化性質(zhì)。2.2是否研究立體異構(gòu)、晶型背景、明確擬開(kāi)發(fā)的晶型，說(shuō)明晶型研究?jī)?nèi)容。1.2工藝及處方研究是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。2.3工藝研究是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。2.1工藝研究是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。2.4儀器設(shè)備的實(shí)物、型號(hào)等是否與申報(bào)資料記載的一致。2.2儀器設(shè)備的實(shí)物、型號(hào)等是否與申報(bào)資料記載的一致。2.5研究期間的儀器設(shè)備是否檢驗(yàn)合格，是否具有使用記錄、維護(hù)記錄和校驗(yàn)記錄，記錄實(shí)驗(yàn)與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。2.3研究期間的儀器設(shè)備是否檢驗(yàn)合格，是否具有使用記錄、維護(hù)記錄和校驗(yàn)記錄，記錄實(shí)驗(yàn)與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。2.4是否提供原研藥物基本情況，提供相應(yīng)原研藥實(shí)物。1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗(yàn)過(guò)程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致。2.6是否提供工藝路線的摸索過(guò)程（是否對(duì)反應(yīng)進(jìn)程控制的方法、確定反應(yīng)完成的時(shí)間進(jìn)行了摸索），工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致；以上研究工作應(yīng)有篩選、優(yōu)化驗(yàn)證過(guò)程及確定依據(jù)。2.5工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗(yàn)過(guò)程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致；以上研究工作應(yīng)有篩選、優(yōu)化驗(yàn)證過(guò)程及確定依據(jù)。2.7各步反應(yīng)是否有工藝參數(shù)的研究完善過(guò)程，是否與申報(bào)資料一致。2.6如有專用溶劑，是否提供相關(guān)研究信息。2.7是否進(jìn)行了與制劑性能相關(guān)的原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)的研究，如溶解性與pKa、晶型、粒度、穩(wěn)定性等。2.8是否有關(guān)鍵起始物料和中間體的研究?jī)?nèi)容，質(zhì)量控制和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料，檢測(cè)是否有圖譜（HPLC、TLC、結(jié)構(gòu)確證的圖譜等）；圖譜信息和原始記錄是否與申報(bào)資料一致。2.8研究過(guò)程和質(zhì)量控制原始記錄與申報(bào)資料是否一致，檢測(cè)是否有圖譜（HPLC、TLC、結(jié)構(gòu)確證的圖譜等），圖譜信息是否與申報(bào)資料一致。2.9關(guān)鍵起始物料、試劑盒溶劑是否有相應(yīng)的購(gòu)買記錄，購(gòu)買時(shí)間和研究時(shí)間是否有合理的邏輯關(guān)系，購(gòu)買量是否與研究用量相匹配；是否與申報(bào)資料一致。2.樣品試制3.樣品試制3.樣品試制2.1樣品試劑現(xiàn)場(chǎng)是否具有與試劑該樣品相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗(yàn)用樣品和申報(bào)生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合GMP的要求。申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行。3.1樣品試制現(xiàn)場(chǎng)是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備，并滿足樣品生產(chǎn)的要求；臨床試驗(yàn)用樣品和申報(bào)生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合GMP的要求（申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行）。3.2是否提供了中試以上規(guī)模的生產(chǎn)工藝，包括工藝流程圖、工藝描述、工藝參數(shù)和范圍。3.3明確是否粗品精制制備原料藥或采用游離酸/游離堿經(jīng)一步成鹽精制制備原料藥。3.4是否提供了主要的生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)、技術(shù)參數(shù)等。3.3是否提供了主要的生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)、技術(shù)參數(shù)等，試驗(yàn)原始記錄是否與申報(bào)資料一致。3.5是否明確了關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)及相應(yīng)確定依據(jù)。3.4是否明確了關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)及相應(yīng)確定依據(jù)，試驗(yàn)原始記錄是否與申報(bào)資料一致。3.5是否制訂了所有中間體/半成品的控制標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)原始記錄是否與申報(bào)資料一致。3.6是否提供工藝驗(yàn)證方案和工藝驗(yàn)證報(bào)告。3.6是否提供工藝驗(yàn)證方案和工藝驗(yàn)證報(bào)告，試驗(yàn)原始記錄是否與申報(bào)資料一致。3.7是否提供關(guān)鍵起始原料供應(yīng)商的審計(jì)報(bào)告。3.7注射劑是否提供滅菌工藝驗(yàn)證資料或無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證資料，包材相容性研究資料，容器密封性研究資料，試驗(yàn)原始記錄是否與申報(bào)資料一致。2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過(guò)程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗(yàn)記錄等。3.8樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過(guò)程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗(yàn)記錄等，是否與申報(bào)資料一致。3.8樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過(guò)程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗(yàn)記錄等，是否與申報(bào)資料一致。

2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。3.9樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。3.9樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。2.7尚在進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)資料一致。3.10申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與臨床試驗(yàn)用樣品生產(chǎn)工藝一致。3.10申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與臨床試驗(yàn)用樣品生產(chǎn)工藝一致。4.特性鑒定4.原輔料控制2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購(gòu)入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間是否對(duì)應(yīng)，購(gòu)入量是否滿足樣品試制的需求。4.1結(jié)構(gòu)確證樣品是否提供純度數(shù)據(jù)。4.1原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購(gòu)入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間是否對(duì)應(yīng)，購(gòu)入量是否滿足樣品試制的需求。

2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來(lái)源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。4.2結(jié)構(gòu)確證樣品是否有進(jìn)一步精制工藝。4.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來(lái)源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。

2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。4.3是否提供元素組成研究信息。4.3樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。4.4是否提供平面結(jié)構(gòu)研究信息，如紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜等。4.4是否結(jié)合制劑特點(diǎn)制訂了輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，相應(yīng)研究過(guò)程與申報(bào)資料是否一致。4.5是否對(duì)立體構(gòu)型、晶型、溶解度、粒度等進(jìn)行了研究。4.6是否提供結(jié)構(gòu)確證樣品標(biāo)化方法和標(biāo)化數(shù)據(jù)。4.7是否提供雜質(zhì)分析，包括雜質(zhì)是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究，已知雜質(zhì)對(duì)照品合法來(lái)源及結(jié)構(gòu)確證研究資料，自制雜質(zhì)對(duì)照品的制備路線等。3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)5.質(zhì)量研究及樣品檢驗(yàn)5.質(zhì)量研究及樣品檢驗(yàn)3.2質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。5.1質(zhì)量研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。3.3研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。5.2研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄、維護(hù)記錄和校驗(yàn)記錄，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。3.4用于質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號(hào)、研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間的關(guān)系是否相對(duì)應(yīng)。5.3用于質(zhì)量研究的樣品批號(hào)、研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間的關(guān)系是否相對(duì)應(yīng)。5.4是否提供研究品種國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)收錄情況3.7質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定等）是否有實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。5.5是否有有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分析研究?jī)?nèi)容，如雜質(zhì)來(lái)源分析資料、降解雜質(zhì)研究情況、與原研產(chǎn)品的雜質(zhì)譜對(duì)比研究資料、超鑒定限雜質(zhì)的定性研究及限度控制，上述研究分析方法研究與驗(yàn)證資料。5.6固體口服制劑溶出度/釋放度是否與原研產(chǎn)品進(jìn)行了溶出曲線對(duì)比，是否有溶出方法的來(lái)源與篩選優(yōu)化和測(cè)定方法的驗(yàn)證。5.6β－內(nèi)酰胺類抗生素聚合物是否進(jìn)行聚合物研究和相應(yīng)驗(yàn)證資料，是否與原研產(chǎn)品進(jìn)行了聚合物含量水平對(duì)比考察。5.7β－內(nèi)酰胺類抗生素聚合物是否進(jìn)行聚合物研究和相應(yīng)驗(yàn)證資料，是否與原研產(chǎn)品進(jìn)行了聚合物含量水平對(duì)比考察。5.7生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑是否進(jìn)行研究，是否提供分析方法學(xué)驗(yàn)證資料。5.8制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑是否進(jìn)行研究，是否提供分析方法學(xué)驗(yàn)證資料。5.8是否提供金屬雜質(zhì)研究資料，1類金屬是否列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，2類金屬和3類金屬是否進(jìn)行研究。5.9含量測(cè)定是否具有分析方法的來(lái)源與篩選優(yōu)化過(guò)程，與ICH成員國(guó)藥典/中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)方法的對(duì)比情況，是否提供分析方法學(xué)驗(yàn)證資料。5.9含量測(cè)定是否具有分析方法的來(lái)源與篩選優(yōu)化過(guò)程，與ICH成員國(guó)藥典/中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)方法的對(duì)比情況，是否提供分析方法學(xué)驗(yàn)證資料。5.10無(wú)菌原料是否提供細(xì)菌內(nèi)毒素或微生物限度研究資料，是否符合現(xiàn)行藥典要求。5.10無(wú)菌制劑是否具有關(guān)鍵輔料控制，如抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等。5.11是否具有細(xì)菌內(nèi)毒素或微生物限度研究資料，是否符合現(xiàn)行藥典要求。6.對(duì)照品6.對(duì)照品6.1是否提供全部對(duì)照品名稱、分子式、分子量、結(jié)構(gòu)式、CAS登記號(hào)、貯藏、批號(hào)、來(lái)源、含量、用途等3.5對(duì)照研究所用對(duì)照藥品是否具有來(lái)源證明。6.2是否說(shuō)明對(duì)照品來(lái)源,自制或外購(gòu)，數(shù)量3.6所用的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來(lái)源，如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。6.3制備標(biāo)定對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），是否完全提供相應(yīng)研究資料、對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提供相應(yīng)的圖譜7.穩(wěn)定性研究3.2質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。2.7尚在進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)資料一致。7.1尚在進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所有直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)資料一致。7.2是否進(jìn)行影響因素試驗(yàn)研究，試驗(yàn)條件是否符合要求，如光照試驗(yàn)是否裸樣。7.2是否進(jìn)行影響因素試驗(yàn)研究，試驗(yàn)條件是否符合要求，如光照試驗(yàn)是否裸樣。7.3重要質(zhì)量考察指標(biāo)是否齊全，是否提供長(zhǎng)期試驗(yàn)出現(xiàn)的超鑒定限雜質(zhì)。7.3注射劑是否進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究，多劑量制劑是否進(jìn)行使用中的穩(wěn)定性研究。7.4重要質(zhì)量考察指標(biāo)是否齊全。7.4加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件是否與申報(bào)品種劑型相適應(yīng)，如：溫度、濕度、避光情況等。7.5加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件是否與申報(bào)品種劑型相適應(yīng)，如：溫度、濕度、避光情況等。7.5是否提交全部有關(guān)物質(zhì)相關(guān)圖譜和特征含量測(cè)定圖譜。7.6是否提交全部有關(guān)物質(zhì)相關(guān)圖譜和特征含量測(cè)定圖譜。3.10穩(wěn)定性研究過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致。7.6穩(wěn)定性研究過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致。7.7穩(wěn)定性研究過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致。8.數(shù)據(jù)溯源3.8質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。8.1質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具有數(shù)字信