仿制藥一致性評(píng)價(jià)操作指南

仿制藥一致性評(píng)價(jià)操作指南目錄一.一致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念二.最新藥品藥品注冊(cè)分類(lèi)三.一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)四.一致性評(píng)價(jià)政策法規(guī)要求五.一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求六.一致性評(píng)價(jià)工作流程八.一致性評(píng)價(jià)各方指責(zé)劃分七.一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料格式及內(nèi)容九.一致性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)十.一致性評(píng)價(jià)難點(diǎn)分析十一.參考資料一.致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（1）仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑量、規(guī)格劑型、質(zhì)量、安全性、給藥途徑和治療作用的藥品。范圍：國(guó)外上市（新3類(lèi)）、國(guó)內(nèi)上市（新4類(lèi)）參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，可為原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物。原研藥品是指已經(jīng)過(guò)全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)、擁有或曾經(jīng)擁有相關(guān)專(zhuān)利、或獲得了專(zhuān)利授權(quán)、在境外或境內(nèi)首先批準(zhǔn)上市的藥品。國(guó)際公認(rèn)藥品是指與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品一.致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（2）生物利用度（Bioavailability,F）：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。絕對(duì)生物利用度是以靜脈制劑（通常認(rèn)為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量；相對(duì)生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。生物等效性（Bioequivalency,BE）：是指一種藥物的不同制劑在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。在藥代動(dòng)力學(xué)方法確實(shí)不可行時(shí),也可以考慮以臨床綜合療效、藥效

學(xué)指標(biāo)或體外試驗(yàn)指標(biāo)等進(jìn)行比較性研究，但需充分證實(shí)所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。一.致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（3）藥學(xué)等效性(Pharmaceutical

equivalence)：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。治療等效性(Therapeutic

equivalence)：如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。如果兩制劑中所用輔料本身并不會(huì)導(dǎo)致有效性和安全性問(wèn)題，生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無(wú)關(guān),吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效。一.致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（4）基本相似藥物（Essentially

similar

product）：如果兩個(gè)制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過(guò)證明具有生物等效性,則兩個(gè)制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原研藥基本相似藥物是可以替換原研藥使用的。一.致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（5）介質(zhì)效應(yīng):由于樣品中存在干擾物質(zhì),對(duì)響應(yīng)造成的直接或間接的影響。標(biāo)準(zhǔn)樣品

(Standard

Sample)：在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。質(zhì)控樣品（Quality

Control

Sample）：質(zhì)控樣品系將已知量的待測(cè)藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于監(jiān)測(cè)生物分析方法的效能和評(píng)價(jià)每一分析批中未

知樣品分析結(jié)果的完整性和正確性。一般配制高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。分析批（Analyticalrun/batch）：包括待測(cè)樣品、適當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。由于儀器性能的改善和自動(dòng)進(jìn)樣器的使用，一天內(nèi)可以完成幾個(gè)分析批，一個(gè)分析批也可以持續(xù)幾天完成，但連續(xù)測(cè)量不宜超過(guò)3天。高溶解度（Highly

soluble）：若藥物的最大劑量能溶解在250ml或更少的

pH1-7.5的水溶液中，此藥物可被認(rèn)為是高溶解度的藥物。250

ml的量來(lái)源于標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。高滲透性（Highly

permeable）：滲透性的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)以藥物在人體內(nèi)的吸收程度（吸收劑量的分?jǐn)?shù)，而不是系統(tǒng)生物利用度）為間接依據(jù)，以測(cè)定通透人體腸

壁膜的量為直接依據(jù)。也可以選用能充分描述人體內(nèi)的吸收程度（如體外上皮

組織細(xì)胞培養(yǎng)法）的非人體系統(tǒng)。若沒(méi)有資料證明藥物在胃腸道內(nèi)是不穩(wěn)定的，以質(zhì)量平衡測(cè)定法為依據(jù)，同靜脈注射給藥相比較為依據(jù)，當(dāng)藥物的吸收程度

達(dá)到90%時(shí)，此藥物可被認(rèn)為是高滲透性的。一.致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念（6）快速溶出（Rapidly

dissolving）:利用規(guī)定的第一法裝置100rpm(或二法裝置50rpm)，使用900

ml或少于900ml的下列每種介質(zhì)測(cè)定溶出度：（1）0.1mol/L

HCl或符合藥典規(guī)定的無(wú)酶人工胃液；pH

4.5的緩沖液；pH

6.8的緩沖液或符合藥典規(guī)定的無(wú)酶人工腸液。在上述條件下，若一個(gè)口服制劑在30分鐘內(nèi)其標(biāo)示量的

85%以上完全溶出，則此藥物被認(rèn)為是快速溶出的。高變異性藥物（Highlyvariabledrug）：當(dāng)某一藥物的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)（以AUC或Cmax計(jì)算的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)）大于或等于30%時(shí)，稱(chēng)之為高變異藥物。這種變異的增加使得對(duì)樣本例數(shù)可能要求增加。二.最新藥品藥品注冊(cè)分類(lèi)CFDA2015年第220號(hào) 2015年11月06日注冊(cè)分類(lèi)分類(lèi)說(shuō)明包含的情形監(jiān)測(cè)器期1境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價(jià)值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，但不包括對(duì)已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。5年2境內(nèi)外均未上市的改良型新藥2.1含有對(duì)已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。3年2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和/或給藥途徑的制劑。4年2.3含有已知活性成份的新復(fù)方制劑。4年2.4含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。3年2.5含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3年3仿制境外上市、境內(nèi)未上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料。（隨機(jī)臨床，病例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求）無(wú)監(jiān)測(cè)期，無(wú)新藥證

書(shū)4仿制境內(nèi)上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料。（針劑直接報(bào)產(chǎn)—1年左右獲批）（口服BE—1.5年獲批）無(wú)監(jiān)測(cè)期5境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市境外上市的原料或制劑申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市。三.一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)（1）三.一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)（2）三.一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)（3）體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）體內(nèi)生物利用度一致（即BE試驗(yàn)成功）臨床療效一致(獲得廣大醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可）臨床療效一致(治療等效TE)=體外藥學(xué)等效(PE)+體內(nèi)生物等效（BA四.一致性評(píng)價(jià)政策法規(guī)要求1.2013年07月11日CFDA辦公廳關(guān)于2013年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法研究任務(wù)的通知(食藥監(jiān)辦藥化管[2013]38號(hào))2.2015年11月11日CFDA關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告(2015年第230號(hào))3.2015年11月18日CFDA關(guān)于征求《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的公告(CFDA2015年第231號(hào))評(píng)價(jià)對(duì)象及要求序號(hào)評(píng)價(jià)對(duì)象法規(guī)要求1已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥凡沒(méi)有按照與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則審批的，均需按照上述原則開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)?；幤贩N對(duì)2007年10月1日前批準(zhǔn)/基本藥物目錄（2012年版/化學(xué)藥品口服固體制劑，應(yīng)在2018年底之前完成一致性評(píng)價(jià)，屆時(shí)沒(méi)有通過(guò)評(píng)價(jià)的，注銷(xiāo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。非基藥品種-----對(duì)2007年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和2007年10月1日之后批準(zhǔn)的質(zhì)量療效不一致的仿制藥品，十年至十五年分期分批完成.---自首家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3年內(nèi)仍未通過(guò)評(píng)價(jià)的，注銷(xiāo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。----藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期屆滿時(shí)，仍未通過(guò)評(píng)價(jià)的，予以注銷(xiāo)2正在注冊(cè)的仿制藥中國(guó)境內(nèi)已有批準(zhǔn)上市原研藥申請(qǐng)注冊(cè)的仿制藥沒(méi)有達(dá)到與原研藥質(zhì)量和療效一致的，不予批準(zhǔn)。中國(guó)境外已上市但境內(nèi)沒(méi)有批準(zhǔn)上市原研藥----按原規(guī)定進(jìn)行審評(píng)審批，但在藥品批準(zhǔn)上市3年內(nèi)需按照國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)文件規(guī)定進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的注銷(xiāo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)；----企業(yè)也按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)的注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批，批準(zhǔn)上市后免于進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。3擬注冊(cè)的仿制藥-----仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評(píng)審批。-----國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國(guó)獲準(zhǔn)上市的仿制藥，可以國(guó)外注冊(cè)申報(bào)的相關(guān)資料為基礎(chǔ)，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）申報(bào)藥品上市，批準(zhǔn)上市后視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。激勵(lì)政策通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會(huì)公布。企業(yè)可在藥品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽中予以標(biāo)示體內(nèi)評(píng)價(jià)和體外評(píng)價(jià)的標(biāo)識(shí)；企業(yè)可以申報(bào)作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān) 上市后的相關(guān)法律責(zé)任。通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種，社保部門(mén)在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持。醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購(gòu)并在臨床中優(yōu)先選用。發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)藥品企業(yè)的技術(shù)改造給予支持。同一品種達(dá)到3家以上通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的，在集中采購(gòu)等方面不再選用未通過(guò)評(píng)價(jià)的品種。國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國(guó)獲準(zhǔn)上市的仿制藥，可以國(guó)外注冊(cè)申報(bào)的相關(guān)資料為 基礎(chǔ)，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）申報(bào)藥品上市，批準(zhǔn)上市后視同通 過(guò)一致性評(píng)價(jià)。對(duì)在國(guó)外生產(chǎn)而未在國(guó)內(nèi)上市的原研參比制劑，可以一次性批準(zhǔn)進(jìn)口，用于評(píng)價(jià)申請(qǐng)人按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)的變更處方、工藝仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)。在仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中，需改變已批準(zhǔn)工藝重新申報(bào)的補(bǔ)充申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)五.一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求5年2月5日關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則和化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告 2015年第3號(hào)附件：1.普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則2.化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則5年7月15日CFDA關(guān)于實(shí)施《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版有關(guān)事宜的公告（2015年第105號(hào)）5年11月12日CFDA辦公廳關(guān)于征求普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則等意見(jiàn)的通知食藥監(jiān)辦藥化管函〔2015〕663號(hào)附件：1.普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2.普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）3.仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2015年11月10日CFDA關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)的公告（2015年第228號(hào)）5年12月01日CFDA關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告（2015年第257號(hào)）（一）.參比制劑選擇1.選擇原則1-1.首選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品作為參比制劑。如原研企業(yè)同時(shí)有進(jìn)口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進(jìn)口原研藥品作為參比制劑。若原研藥品未在國(guó)內(nèi)上市，可選擇在國(guó)外上市的原研藥品。優(yōu)先選擇在歐盟、美國(guó)上市并被列為參比制劑的原研藥品。1-2.國(guó)際公認(rèn)的同種藥物首選國(guó)內(nèi)上市藥品。如企業(yè)同時(shí)有進(jìn)口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進(jìn)口藥品作為參比制劑。若國(guó)際公認(rèn)的同種藥物未在國(guó)內(nèi)上市，則選擇在歐盟、美國(guó)上市并被列為參比制劑的同種藥物。1-3.參比制劑的質(zhì)量及均一性應(yīng)滿足藥品評(píng)價(jià)要求。（一）.參比制劑選擇2.產(chǎn)生方式（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照上述要求，明確所產(chǎn)仿制藥的參比制劑，報(bào)食品藥品監(jiān)管總局備案。（二）行業(yè)協(xié)會(huì)可以組織同品種企業(yè)提出參比制劑的意見(jiàn)，報(bào)食品藥品監(jiān)管總局審核確定。（三）食品藥品監(jiān)管總局可以推薦參比制劑，供藥品生產(chǎn)企業(yè)參考。

3.備案和審核（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)國(guó)家仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的任務(wù)要求和擬評(píng)價(jià)品種的情況，開(kāi)展先期研究，擬定參比制劑，填寫(xiě)參比制劑備案申請(qǐng)表，報(bào)食品藥品監(jiān)督管理總局備案。食品藥品監(jiān)督管理總局如有異議，應(yīng)當(dāng)在接到備案文件20個(gè)工作日內(nèi)作出。（二）當(dāng)參比制劑難以確定時(shí)，企業(yè)應(yīng)將相關(guān)情況和建議報(bào)食品藥品監(jiān)督管理總局，經(jīng)征詢(xún)專(zhuān)家意見(jiàn)后審核確定。（三）由行業(yè)協(xié)會(huì)提出和總局推薦的參比制劑，經(jīng)征詢(xún)專(zhuān)家意見(jiàn)后審核確定。

4.參比制劑的研究（一）通過(guò)備案或?qū)徍舜_定的參比制劑，由企業(yè)自行購(gòu)買(mǎi)，并對(duì)參比制劑開(kāi)展研究。（二）參比制劑應(yīng)有合法或明確來(lái)源，其批次和數(shù)量應(yīng)滿足企業(yè)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)研究及藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)復(fù)核的需求。（三）企業(yè)應(yīng)對(duì)參比制劑和仿制藥開(kāi)展全面對(duì)比研究。（一）.參比制劑選擇參比制劑：原研或國(guó)際公認(rèn)，報(bào)總局備案（20個(gè)工作日）國(guó)際公認(rèn)：歐盟、美國(guó)獲準(zhǔn)上市（獲得參比制劑地位）首選：國(guó)內(nèi)上市的原研藥品作為參比制劑，優(yōu)先進(jìn)口，其他地產(chǎn)化再選：國(guó)外上市的原研藥品（優(yōu)先歐盟、美國(guó)）（辦理一次性進(jìn)口，盡早辦理）最后：國(guó)際公認(rèn)（先進(jìn)口，再地產(chǎn)，再歐盟、美國(guó)）難以確定，報(bào)總局，經(jīng)征詢(xún)專(zhuān)家意見(jiàn)后審核確定）批次和數(shù)量：研究+檢驗(yàn)復(fù)核(二）《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（1）適用范圍：普通口服固體制劑（片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片與口崩片等）對(duì)比原則：同劑型、同規(guī)格普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體 外多條溶出曲線相似性的方法，評(píng)價(jià)仿制制劑的質(zhì)量。溶出儀：溶出試驗(yàn)推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇50～75轉(zhuǎn)/分鐘，籃法選擇50～100轉(zhuǎn)/分鐘。在溶出試驗(yàn)方法建立的過(guò)程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述規(guī)定應(yīng)提供充分說(shuō)明。溶出介質(zhì)：溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇 多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時(shí)可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物。4-1.介質(zhì)的選擇：應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的

pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測(cè)定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察，如選擇pH值1.2、4.5和6.8的溶出介質(zhì)。對(duì)于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法見(jiàn)附件1。當(dāng)采用pH7.5以上溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對(duì)藥物及輔料的影響。4-2.介質(zhì)體積：推薦選擇500ml、900ml或1000ml。(二）《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（2）5.溶出曲線的測(cè)定5-1.溶出曲線測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的選擇取樣時(shí)間點(diǎn)可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)進(jìn)行測(cè)定。5-2.溶出曲線考察截止時(shí)間點(diǎn)的選擇連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá)85%以上，且差值在5%以

內(nèi)。一般在酸性溶出介質(zhì)(pH1.0～3.0)中考察時(shí)間不超過(guò)2小時(shí)。在其他各pH值溶出介質(zhì)中考察時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)。(二）《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（3）溶出條件的優(yōu)化在截止時(shí)間內(nèi)，藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達(dá)不到85%時(shí)，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)達(dá)到85%以上。優(yōu)化順序?yàn)樘岣咿D(zhuǎn)速，加入適量的表面活性劑、酶等添加物。表面活性劑濃度推薦在0.01％～1.0%(W/V)范圍內(nèi)依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質(zhì)可使用人工胃液和人工腸液。溶出方法的驗(yàn)證方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專(zhuān)屬性、線性、范圍和耐用性等。(二）《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（4）8.溶出曲線相似性的比較：采用非模型依賴(lài)法中的相似因子（f2）法。平均溶出量應(yīng)為12片（粒）的均值。8-1.采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性的要求相似因子（f2）法最適合采用3～4個(gè)或更多取樣點(diǎn)且應(yīng)滿足下列條件：

1）應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)受試樣品和參比樣品的溶出曲線進(jìn)行測(cè)定。兩條溶出曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。時(shí)間點(diǎn)的選取應(yīng)盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧 整數(shù)時(shí)間點(diǎn)，且溶出量超過(guò)85%的時(shí)間點(diǎn)不超過(guò)1個(gè)。第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過(guò)20%，自第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出 結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過(guò)10%。8-2.溶出曲線相似性判定標(biāo)準(zhǔn)采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時(shí)，一般情況下，當(dāng)兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù)值不小于50時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。當(dāng)受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不低于85%時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。9.其他溶出曲線相似性的比較應(yīng)采用同劑型、同規(guī)格的制劑。當(dāng)溶出曲線不能采用相似因子（f2）法比較時(shí)，可采用其他適宜的比較法，但在使用時(shí) 應(yīng)給予充分論證。（三）仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（1）沒(méi)有規(guī)定必須同劑型同規(guī)格（溶出曲線要求同劑型同規(guī)格）治療等效性：BE是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法治療等效性：如果藥物吸收速度與臨床療效無(wú)關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不 同的藥物也可能達(dá)到治療等效治療等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合 物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效基本相似藥物（三）仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2）高溶解度，高滲透性，快速溶出——體外溶出難溶性，高滲透性，已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系—體外溶出BE：方法學(xué)要進(jìn)行驗(yàn)證受試者數(shù)量：18-24例（變異性大的藥物需要適當(dāng)增加例數(shù)）復(fù)方制劑：每個(gè)成分都要BE（三）仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（3）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（4）體內(nèi)/體外評(píng)價(jià)基本原則體內(nèi)/體外評(píng)價(jià)基本原則溶出溶出BE臨床BCSⅠ類(lèi)只做體外溶出豁免BE原研明確重要重要根據(jù)BCS分類(lèi)及該藥特點(diǎn)判斷是否進(jìn)行BE/鹽基不同參考參考重要/BCSⅡ類(lèi)不僅做體外溶出還要做體內(nèi)BE劑型不同參考參考重要/規(guī)格不同參考參考重要/BCS

Ⅱ和Ⅲ類(lèi)可以做體外溶出也可以做體內(nèi)BE視藥物具體情況決定部分可豁免適應(yīng)癥不同///必須國(guó)外退市///必須(四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告(1)一、注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照藥品注冊(cè)的相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)要求開(kāi)展BE試驗(yàn)研究，確保研究的科學(xué)性、倫理合理性及研究資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性，研究過(guò)程可追溯性。二、注冊(cè)申請(qǐng)人如需進(jìn)行化學(xué)藥BE試驗(yàn)，可登陸CFDA“化學(xué)藥BE試驗(yàn)備案信息平臺(tái)”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)備案平臺(tái)，網(wǎng)址：），按要求填寫(xiě)備案信息，提交備案資料，獲取備案號(hào)。三、在填寫(xiě)備案信息前，注冊(cè)申請(qǐng)人需將試驗(yàn)方案提請(qǐng)承擔(dān)BE試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)倫理審查，并與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽署B(yǎng)E試驗(yàn)合同。四、注冊(cè)申請(qǐng)人需監(jiān)督承擔(dān)BE試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及相關(guān)責(zé)任人按試驗(yàn)方案組織BE試驗(yàn)。BE試驗(yàn)完成后，由注冊(cè)申請(qǐng)人向CFDA提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)并提交相關(guān)資料五、各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）FDA負(fù)責(zé)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)的注冊(cè)申請(qǐng)人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所開(kāi)展的BE試驗(yàn)進(jìn)行日常監(jiān)督管理，并對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人完成的BE試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性進(jìn)行核查。核查通過(guò)后，由核查人員起草核查意見(jiàn)，由省級(jí)FDA負(fù)責(zé)同志簽發(fā)CFDA。六、CFDA對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人的備案資料進(jìn)行分析和技術(shù)評(píng)估，對(duì)備案資料存在明顯缺陷和安全性存在較高風(fēng)險(xiǎn)的，及時(shí)告知注冊(cè)申請(qǐng)人，終止BE試驗(yàn)。CDE審評(píng)中心在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中，可對(duì)備案資料和BE試驗(yàn)完成后的注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)資料提出有因核查和抽樣檢驗(yàn)；發(fā)現(xiàn)真實(shí)性存在問(wèn)題的，將不予批準(zhǔn)其申請(qǐng)，并向社會(huì)公開(kāi)真實(shí)性方面存在的問(wèn)題；必要時(shí)予以立案調(diào)查，追究注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)責(zé)任人的責(zé)任，以及當(dāng)?shù)厥〖?jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)有關(guān)人員的監(jiān)管責(zé)任。(四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告(1)七、對(duì)2015年12月1日前已受理的相關(guān)化學(xué)藥注冊(cè)申請(qǐng)，注冊(cè)申請(qǐng)人可以繼續(xù)通過(guò)原有程序?qū)徳u(píng)審批后開(kāi)展BE試驗(yàn)，也可以主動(dòng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)按本公告要求備案后開(kāi)展BE試驗(yàn)。八、2015年12月1日起，CFDA不再受理符合本公告規(guī)定情形的化學(xué)藥開(kāi)展BE試驗(yàn)的注冊(cè)申請(qǐng)。一、備案范圍（一）屬于下列情形的化學(xué)藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行BE試驗(yàn)備案：仿制已上市的參比制劑，其活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格 應(yīng)與參比制劑相一致。參比制劑應(yīng)為原研藥品。已批準(zhǔn)在境內(nèi)上市，需通過(guò)BE試驗(yàn)開(kāi)展相應(yīng)變更研究的藥品。已在境內(nèi)上市，需通過(guò)BE試驗(yàn)與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量和療效一

致性評(píng)價(jià)的藥品。參比制劑應(yīng)為原研藥或國(guó)際公認(rèn)的仿制藥。（二）屬于其他情形的化學(xué)藥，如需開(kāi)展BE試驗(yàn)，可按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定申報(bào)受理和審評(píng)審批。(四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告(1)二、備案程序（一）注冊(cè)申請(qǐng)人向具有資質(zhì)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提出申請(qǐng)，獲得該機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并簽署B(yǎng)E試驗(yàn)合同。（二）注冊(cè)申請(qǐng)人開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)前30天，應(yīng)當(dāng)在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局指定的化學(xué)藥BE試驗(yàn)備案信

息平臺(tái)進(jìn)行化學(xué)藥BE試驗(yàn)備案，按要求提交備案資料。（三）備案資料主要包括注冊(cè)申請(qǐng)人信息、產(chǎn)品基本信息、處方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑基本信息、穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)證明文件等。（四）注冊(cè)申請(qǐng)人BE試驗(yàn)的參比制劑及各參與方的基本信息等向社會(huì)公開(kāi)。(四）化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告(1)（五）注冊(cè)申請(qǐng)人在獲得備案號(hào)后，應(yīng)在第1例受試者入組前在CFDA藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)完成開(kāi)展試驗(yàn)前的所有信息登記，并由CFDA向社會(huì)公示；1年內(nèi)未提交受試者入組試驗(yàn)信息的，注冊(cè)申請(qǐng)人須說(shuō)明情況；2年內(nèi)未提交受試者入組試驗(yàn)信息的，所獲得備案號(hào)自行失效。（六）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP），按照試驗(yàn)方案開(kāi)展BE試驗(yàn)。BE試驗(yàn)過(guò)程中，參比制劑、原料藥、制劑處方、工藝

等發(fā)生變更，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)停止試驗(yàn)，通過(guò)備案平臺(tái)提交試驗(yàn)中止的申請(qǐng)，CFDA將公示其中止試驗(yàn)。注冊(cè)申請(qǐng)人根據(jù)變更情況，向CFDA提交備案變更資料，生成新的備案號(hào)后重新開(kāi)展BE試驗(yàn)。（七）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在BE試驗(yàn)完成或因故終止一年內(nèi)，在備案平臺(tái)提交BE試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告或情況說(shuō)明。（八）注冊(cè)申請(qǐng)人完成BE試驗(yàn)后，應(yīng)將試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)資料、備案信息及變更情況提交CFDA，在此基礎(chǔ)上提出相應(yīng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)。注冊(cè)申請(qǐng)人要承諾其注冊(cè)申請(qǐng)資料及數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整、規(guī)范。六.一致性評(píng)價(jià)工作流程一致性評(píng)價(jià)理念一致性評(píng)價(jià)審評(píng)流程企業(yè)自評(píng)流程1.一致性評(píng)價(jià)理念2.一致性評(píng)價(jià)審評(píng)流程3.企業(yè)自評(píng)流程食藥監(jiān)辦藥化管函〔2015〕737號(hào)七.一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料格式及內(nèi)容資料格式(一）2015年11月6日關(guān)于征求藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案和化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革工作方案兩個(gè)征求意見(jiàn)稿意見(jiàn)的公告2015年

第220號(hào)

附件2.doc（二）2015年11月27日食藥監(jiān)辦藥化管函〔2015〕737號(hào)cfda辦公廳關(guān)于征求化學(xué)仿制藥CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求意見(jiàn)的通知附件：化學(xué)仿制原料藥CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表化學(xué)仿制原料藥CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求化學(xué)仿制制劑CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表化學(xué)仿制制劑CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求化學(xué)仿制制劑CTD格式主要研究信息匯總表和申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（生物等效性試驗(yàn)）七.一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料格式及內(nèi)容資料內(nèi)容八.一致性評(píng)價(jià)各方指責(zé)劃分8-1.企業(yè)職責(zé)8-2.CFDA職責(zé)8-3.評(píng)價(jià)辦公室職責(zé)8-4.專(zhuān)家委員會(huì)和省級(jí)藥監(jiān)部門(mén)職責(zé)8-5.檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和第三方職責(zé)九.一致性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)（1）評(píng)價(jià)品種確定應(yīng)放在首位以最快速度落實(shí)參比制劑（注意盡量一次買(mǎi)足夠的參比制劑：滿足自評(píng)、變更工藝處方、 省所復(fù)核、BE）按品種對(duì)公司重要程度進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)排序（對(duì)照品未解決前藥學(xué)研究暫緩）原研明確，且與原研成分、劑型、規(guī)格相同的，先行啟動(dòng)！迅速啟動(dòng)自評(píng)，需要變更處方工藝的分秒必爭(zhēng)！變更處方和工藝的最好機(jī)會(huì)！仿制藥注冊(cè)資料一次性提供，沒(méi)有發(fā)補(bǔ)機(jī)會(huì).自2015年12月1日起，仿制藥生物等效性試驗(yàn)由審批制改為備案制。8-1.生物等效性試驗(yàn)用樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。8-2.申請(qǐng)人開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)前，應(yīng)按CFDA制定的管理規(guī)定與技術(shù)要求于試驗(yàn)前30天向CFDA提交備案資料。8-3.試驗(yàn)過(guò)程中，CFDA發(fā)現(xiàn)不符合相關(guān)規(guī)定的，可隨時(shí)要求申請(qǐng)人暫停試驗(yàn).8-4.申請(qǐng)人有資料弄虛作假行為的，CFDA終止其BE試驗(yàn)，撤銷(xiāo)備案號(hào)；自發(fā)現(xiàn)之日起，3年內(nèi)不接受其提交該品種的BE試驗(yàn)備案，1年內(nèi)不受理其所有的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，已經(jīng)受理的予以退回。CFDA向社會(huì)公布相關(guān)參與資料弄虛作假的申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或合同研究組織及其直接責(zé)任人，向社會(huì)公布相關(guān)組織機(jī)構(gòu)代碼、人員身份證號(hào)碼等信息。涉及違法行為的，依法予以處理。九.一致性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)（2）《中國(guó)藥典》2015年版自2015年12月1日起實(shí)施：自發(fā)布之日起（不含當(dāng)日）新提交的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)按照新版藥典相關(guān)要求開(kāi)展研究并提交申報(bào)資料，技術(shù)審評(píng)部門(mén)應(yīng)按照新版藥典相關(guān)要求開(kāi)展審評(píng)，不符合要求者不予批準(zhǔn)。自發(fā)布之日起（含當(dāng)日）前已受理、技術(shù)審評(píng)部門(mén)尚未完成相關(guān)技術(shù)審評(píng)的注冊(cè)申請(qǐng)，按照新版藥典的相關(guān)要求開(kāi)展審評(píng)；技術(shù)審評(píng)部門(mén)已完成相關(guān)技術(shù)審評(píng)的注冊(cè)申請(qǐng)，藥品批準(zhǔn)上市后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)符合新版藥典的相關(guān)要求。注冊(cè)申報(bào)：2015年6月1日起。生產(chǎn)及其他：2015年12月1日起YBB

00032005-2015《鈉鈣玻璃輸液瓶》等130項(xiàng)直接接觸藥品的包裝材料和容器國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，自2015年12月1日起實(shí)施。批準(zhǔn)文號(hào)有效期內(nèi)未上市，不予再注冊(cè).九.一致性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)（3）申報(bào)資料必須真實(shí)、完整（現(xiàn)場(chǎng)核查嚴(yán)格—史上最嚴(yán)格的監(jiān)管，未來(lái)上市抽驗(yàn)—國(guó)家抽驗(yàn)探索性研究）對(duì)已經(jīng)受理的完成臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，發(fā)現(xiàn)存在弄虛作假問(wèn)題的即立案調(diào)查，相應(yīng)注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。對(duì)參與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)弄虛作假的申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、合同研究組織及其直接責(zé)任人，將其列入黑名單，向社會(huì)公布相關(guān)組織機(jī)構(gòu)代碼、人員身份證號(hào)碼等信息。涉嫌犯罪的，移交公安機(jī)關(guān)調(diào)查處理。對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)弄虛作假的申請(qǐng)人，自發(fā)現(xiàn)之日起，3年內(nèi)不受理其申報(bào)該品種的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，1年內(nèi)不受理其所有藥品注冊(cè)申請(qǐng)，已經(jīng)受理的不予批準(zhǔn)。食品藥品監(jiān)管部門(mén)將組織對(duì)該申請(qǐng)人此前獲得的藥品批準(zhǔn)證明文件進(jìn)行追溯檢查，發(fā)現(xiàn)弄虛作假行為的，撤銷(xiāo)相關(guān)藥品批準(zhǔn)證明文件，5年內(nèi)不受理其所有藥品注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)參與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)弄虛作假的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，責(zé)令限期整改，整改完成前不接受其參與研究的申報(bào)資料，經(jīng)整改仍不符合要求的，取消其相關(guān)試驗(yàn)資格。對(duì)弄虛作假主要研究者參與研究并已受理的所有注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。對(duì)同一專(zhuān)業(yè)出現(xiàn)兩個(gè)及以上臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)弄虛作假行為的，其專(zhuān)業(yè)內(nèi)已受理的所有注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)；對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)出現(xiàn)三個(gè)及以上臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)弄虛作假行為的，涉及該機(jī)構(gòu)已受理的所有注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。對(duì)參與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)弄虛作假的主要研究者，追究臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)直接責(zé)任人的責(zé)任。十.一致性評(píng)價(jià)難點(diǎn)分析參比制劑合法來(lái)源渠道不暢：合法證明性 文件來(lái)源（原研單位不配合）。參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難于獲得：國(guó)外購(gòu)買(mǎi)的

怎么找標(biāo)準(zhǔn)（非藥典品種原研單位不配合）參比制劑找不到：做大臨床（全球退市， 只有中國(guó)有）。生產(chǎn)批件銳減、臨床批件井噴。藥檢所復(fù) 核或BE積壓，愈近2018，積壓愈嚴(yán)重！費(fèi)用提高醫(yī)院還不愿做（基地減少通過(guò)率 降低）---政策不明朗！品種數(shù)量：藥企變更處方工藝品種數(shù)量如 果較多，時(shí)間不夠！溶出度+有關(guān)物質(zhì)研究深度把握。申報(bào)途徑？國(guó)家局？省局？誰(shuí)來(lái)審評(píng)？

CDE?專(zhuān)家組？改劑型、改規(guī)格品種研究結(jié)果能符合要求 嗎？十一.參考資料1十一.參考資料2end三.一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)（2）五.一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求5年2月5日關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則和化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告 2015年第3號(hào)附件：1.普通口服固體制