生物制藥技術

第三章生物制藥的根本技術Chapter3BasicTechniqueForBiopharmacon1整理ppt第三章生物制藥根本技術生物制藥是把生物體內(nèi)的具有生物活性的根本物質(zhì)，保持原來的結構和功能，又能在含有多種物質(zhì)的液相或固相中較高純度的別離出來。它是一項嚴格、細致、復雜的工藝過程，涉及物理、化學、生物學、工程等方面的知識和操作技術。問題：1、標準化方法？2、如何發(fā)現(xiàn)或研制新藥？對于一個新研制的生物藥物，從查閱文獻開始，到探索實驗、條件考察〔記錄客觀〕、總結制定工藝規(guī)程、制定分析鑒定方法，再進行中試放大，全面考察工藝是否成熟，是否穩(wěn)定等。2整理ppt1、提取法(Extraction)2、發(fā)酵法〔Zymotechnics〕3、化學合成〔Chemicalsynthesize〕4、組織培養(yǎng)法〔Tissueculture〕5、現(xiàn)代生物技術(ModernBiotechnics):Geneengineering,Enzymeengineering,Cellengineering,proteinEngineering,Fermentationengineering根本制造方法第三章生物制藥根本技術3整理ppt生化制藥的六個階段1.原料的選擇和預處理2.原料的粉碎3.提取：從原料中經(jīng)溶劑別離有效成分，制成粗品的工藝過程。4.純化：粗制品經(jīng)鹽析、有機溶劑沉淀、吸附、層析、透析、超離心、膜別離、結晶等步驟進行精制的工藝過程。5.濃縮、枯燥及保存6.制劑：原料藥〔精制品〕經(jīng)精細加工制成片劑、針劑、凍干劑、粉劑等供臨床應用的各種劑型。第三章生物制藥根本技術4整理ppt

一.RawMaterialSelectingandPretreatment

原料選擇和預處理原料選擇的根本準那么：1、在大量的信息資料和實踐經(jīng)驗的根底上，選擇目標原料。2、選擇有效成分含量高的新鮮材料；3、來源豐富易得；4、制造工藝簡單易行；5、本錢比較低；6、原料的采集不破壞生態(tài)環(huán)境,選擇對環(huán)境友好的原材料資源，防止生物入侵。5整理ppt預處理方法：1、動物組織先要剔除結締組織、脂肪組織等非活性局部；植物種子去殼除脂；微生物要進行菌體與發(fā)酵液別離等根本操作。便于貯存和運輸。2、冷凍法預處理：有些材料要冷凍保存或低溫保存，以便抑制微生物和酶的作用。3、有機溶劑除去局部水分：用丙酮或乙醇進行脫水和脫脂，有利于貯存。6整理ppt二、原料的粉碎ComminutionofRawMaterial原料的粉碎：在提取前先將大塊的原料粉碎或絞碎成適度的粒度，或?qū)⒓毎扑?，使胞?nèi)活性物質(zhì)充分釋放到溶液中，有利于提取或吸附。動物臟器組織：常用絞肉機機械法粉碎；植物肉質(zhì)組織：常用磨碎法；微生物：常用自溶、冷熱交替、加砂研磨、超聲、加壓等處理方法。

7整理ppt1.機械法：組織搗碎機、勻漿器、研缽、球磨機、萬能粉碎機、絞肉機、擊碎機、刨片機。動物組織多在冰凍狀態(tài)絞碎、溶漿。2.物理法A、反復凍融法：把待破碎的樣品冷至-20℃-15℃，使之凝固，然后緩慢的溶解，如此反復操作，大局部動物性細胞及細胞內(nèi)的顆?？梢云扑椤、冷熱交替法：將材料投入沸水中，在90℃左右維持數(shù)分鐘，立即置于冰浴中，使之迅速冷卻，絕大局部細胞被破壞。此法多用于細菌或病毒中提取蛋白和核酸。8整理pptC、超聲波處理法：多用于微生物材料，處理的效果與樣品濃度、使用頻率有關。用大腸桿菌制備各種酶時，常用50~100mg/L菌體濃度，在1~10KC頻率下處理10~15min。操作時注意防止溶液中氣泡的存在。D、加壓破碎法：加氣壓或水壓，達0.59~34.32MPa(210~350kgf/cm2)的壓力時，可使90%以上細胞被壓碎。多用于微生物酶制劑的工業(yè)制備。9整理ppt3.生化及化學法：A.自溶法：將新鮮的生物材料存放在一定的pH和適當溫度下，利用組織細胞中自身的酶系將細胞破壞，使細胞內(nèi)含物釋放出來的方法。自溶的溫度，動物材料在0-4℃，微生物在室溫下。自溶時，需加少量的防腐劑，甲苯、氯仿，以防止外界細菌的污染。*由于自溶時間較長，不易控制，故制造具有活性的核酸和蛋白質(zhì)時比較少用。10整理pptB.溶菌酶處理法：溶菌酶是專一地破壞細菌細胞壁的酶。多用于微生物，對蝸牛酶、纖維酶及植物細胞也適用。如用噬菌體感染大腸桿菌細胞制造DNA時，采用pH8.0的0.1mol/LTris-0.01mol/LEDTA制成2億/ml的細胞懸液，然后加入100μg~1mg的溶菌酶，在37°C保溫10min，細菌胞壁即被破壞。C.外表活性劑處理法：外表活性劑的分子中，兼有親脂性和親水性基團，能降低水的界面張力，具有乳化、分散、增溶作用。常用有：SDS、氯化十二烷基吡啶、去氧膽酸鈉。11整理ppt

三、提取Extraction提?。阂卜Q抽提、萃取，就是利用一種溶劑對物質(zhì)的不同溶解度，從化合物中別離出一種或幾種組分的過程。分為固體處理〔液—固萃取〕和液體處理〔液—液萃取〕。提取條件的選擇：1、溶劑:常用水、稀鹽、稀酸、稀堿，有機溶劑如乙醇、丙酮、氯仿、四氯化碳、丁醇等。丁醇提取的pH、溫度范圍較廣〔pH3-6,-2-40℃〕。適用于動植物和微生物原料。2、pH:與溶解度和穩(wěn)定性有很大關系，一般選擇在pI的兩側。

12整理ppt3、溫度：一般在5℃以下，但對溫度耐受力較大的藥物，可適當?shù)奶岣邷囟?，使雜蛋白變性別離，有利于提取和純化。如胃蛋白酶、酵母醇脫氫酶及多肽激素類，選擇37-50℃提取，效果較好。影響提取的因素：1、被提取物質(zhì)溶解度的大?。阂话銟O性對極性；非極性對非極性；酸對堿；堿對酸；高溫；遠離等電點。2、擴散作用的影響：擴散方程式G=DF*ΔC/ΔX*t3、分配作用的影響：分配定律(C1/C2)恒溫、恒壓=K13整理ppt四、別離純化SeparationandPurification1、鹽析法利用不同的蛋白質(zhì)在高濃度鹽溶液中，溶解度不同程度的降低來進行別離純化。在低鹽濃度下，溶解度隨著鹽濃度升高而增加，稱鹽溶作用；當鹽濃度不斷升高時，不同蛋白質(zhì)的溶解度又以不同程度下降并先后析出沉淀，稱鹽析作用。優(yōu)點：設備和條件要求低，平安應用范圍廣泛。在高鹽情況下，蛋白質(zhì)不易發(fā)生變化，一般在室溫下操作。缺點：分級別離能力不高。常用的中性鹽：硫酸銨、硫酸鎂、硫酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉。

14整理ppt鹽析時應注意的幾個問題：〔1〕鹽飽和度：由于蛋白質(zhì)的結構和性質(zhì)不同，鹽析要求的飽和度也不同。要按工藝要求，正確計算飽和度?！?〕pH值的選擇：蛋白質(zhì)在pI時的溶解度最小。因此，進行鹽析時的pH，要選擇在被別離蛋白質(zhì)的pI附近?！?〕蛋白質(zhì)濃度：在相同條件下，蛋白質(zhì)濃度越大越易沉淀，使用鹽的飽和度極限也愈低。蛋白質(zhì)濃度愈高，其他蛋白質(zhì)共沉作用也愈強，這是不希望的。選擇適當?shù)牡鞍踪|(zhì)濃度，可防止共沉的干擾。15整理ppt〔4〕溫度：一般在室溫下進行，濃鹽對蛋白質(zhì)有保護作用。但對溫度敏感的，要在低溫下進行。常在0-4℃范圍內(nèi)迅速操作。如尿激酶?！?〕鹽析沉淀物的脫鹽：鹽析的沉淀別離后，經(jīng)脫鹽才能獲得純品。最常用的脫鹽方法是透析，時間一般較長，應常換透析液，注意防止污辱。2、有機溶劑沉淀法利用不同蛋白質(zhì)在不同濃度的有機溶劑中的溶解度差異而別離目的蛋白質(zhì)的方法。蛋白質(zhì)的沉淀與溶解，與溶劑的介電常數(shù)有關。降低溶液的介電常數(shù)，使其溶解度變小，同時，還破壞蛋白質(zhì)的水化膜而使蛋白質(zhì)沉淀析出。16整理ppt幾種溶劑的介電常數(shù)溶劑名稱20℃時的介電常數(shù)溶劑名稱20℃時的介電常數(shù)乙醚4.33甲醇33丙酮21.4水80乙醇242.5mol/L甘氨酸水溶液137介電常數(shù)與靜電力的關系：F=Q1Q2/Kr2式中：K—介電常數(shù)。指帶相反電荷的微粒之間的靜電引力。F—相距為r的2個帶電量分別為Q1、Q2點電荷相互作用的靜電引力。經(jīng)驗：如30-40%乙醇沉淀的物質(zhì)，改用丙酮時，其體積分數(shù)可減少10%左右。即可用20—30%的丙酮；而70-80%乙醇沉淀的物質(zhì)，可用50—60%的丙酮即可。注：水有較高的介電常數(shù)，具有很好的溶劑性能，是一種廣譜溶劑。有機溶劑法比鹽析法分辨力強，沉淀也好過濾，易枯燥，但對有些生物活性物質(zhì)能引起失活和變性。應用時還要注意揮發(fā)和火災等。17整理ppt有機沉淀法應注意的問題：〔1〕控制工藝過程的溫度：整個操作過程應在低溫下進行，而且最好是同一溫度?！?〕防止溶劑局部濃度過高：參加有機溶劑時攪拌要均勻，速度要適當，防止局部濃度過高，引起沉淀物的破壞、變性或失活?！?〕及時處理沉淀物：沉淀物經(jīng)過濾或離心后，要立即用水或緩沖液溶解，降低有機溶劑的濃度?！?〕pH的選擇：在待沉淀蛋白質(zhì)的pI附近?！?〕有機溶劑是酶和蛋白質(zhì)的變性因素，尤其是對敏感酶類。18整理ppt3、等電點沉淀法利用蛋白質(zhì)在等電點時的溶解度最低，而各種蛋白質(zhì)又具有不同的等電點的特性進行別離的工藝過程。由于各種蛋白質(zhì)在等電點時，仍有一定的溶解度而沉淀不完全，多數(shù)蛋白質(zhì)的等電點又都十分接近，所以單獨使用效果不理想，分辨力差，多用于提取后除雜蛋白。實際生產(chǎn)中常與有機溶劑沉淀法、鹽析法聯(lián)合使用。19整理ppt4、膜別離法膜別離技術包括超濾、反滲透析、電滲析、微孔過濾、氣體滲析和超精密過濾?！?〕超濾：根據(jù)溶質(zhì)分子和懸浮粒子是否通過多孔膜來進行篩分。在液壓的驅(qū)動下，能通過超濾膜的別離粒子的范圍，一般在0.001—0.01μm。即利用一種特制的膜對溶液中的各種溶質(zhì)分子進行選擇性過濾。優(yōu)點：本錢低、操作方便、條件溫和、能較好地保持藥物活性、回收率高。適用于酶和蛋白質(zhì)藥物的別離、濃縮、脫鹽、提純、除菌、除病毒和熱原。

20整理ppt〔2〕反滲透：以高分子透過性薄膜為別離介質(zhì)，在超過溶液滲透壓力的情況下，使溶液中的溶劑透過薄膜，同時使溶質(zhì)和不溶物阻截在膜前。這一過程類似于滲透,但方向相反，即溶劑從高濃度一側傳遞到濃度低的一側，故稱反滲透。特點：能耗少，體積小，適應大規(guī)模生產(chǎn)?！?〕微孔濾膜：由高分子材料制成的薄膜過濾介質(zhì)，可以過濾一般介質(zhì)不能截留的細菌和微粒。膜的孔徑在0.2-10μm?！?〕超精密過濾：以聚乙烯醇為主體的中空多孔濾膜，分級性能在超濾膜與微孔濾膜之間。為0.01~0.2μm。用于水的精制、循環(huán)水的凈化、除懸浮固體粒子以及糖液、酶液的精制。21整理ppt

5、離子交換層析采用不溶性高分子化合物作為離子交換劑，別離純化各種生化物質(zhì)。根本原理：離子交換樹脂在水中能溶脹，溶脹后，其分子中的極性基團〔活性基團〕，具有可擴散的離子，能與溶液中的離子起交換作用；非極性基團作為樹脂的骨架，使樹脂不溶于水并具有網(wǎng)狀結構，為離子交換的進行及溶液和樹脂的別離創(chuàng)造了條件。離子交換層析包括吸附、吸收、穿透、擴散、離子交換、離子親和力等物理化學過程。

22整理ppt樹脂種類和理化性能：〔1〕強酸性陽離子交換樹脂：功能團為磺酸基，pH一般沒有限制。〔2〕弱酸性陽離子交換樹脂：功能團為羧基、酚基。在酸性溶液中不發(fā)生交換，pH愈大交換能力愈強?！?〕強堿性陰離子交換樹脂：功能團為三甲基季胺基團。pH沒有限制。〔4〕弱酸性陰離子交換樹脂：功能團為伯胺基、仲胺基、叔胺基。pH愈低交換能力愈大。23整理ppt影響交換速度的因素：〔1〕樹脂顆粒的大小：顆粒小，外表積大，能促進內(nèi)部和外部擴散?！?〕攪拌和流速：加快攪拌速度或加大液體流速，都能減少樹脂外液膜的厚度，從而使液相擴散速度增加?！?〕離子濃度：交換速度隨離子濃度的上升而增加，到達一定濃度后交換速度不在升高。〔4〕離子的水化半徑：水化半徑小的易被吸附?！?〕樹脂酸堿性的強弱和溶液的pH：

24整理ppt〔6〕交聯(lián)度大小：交聯(lián)度愈小，樹脂愈易膨脹，交換速度愈快。但交聯(lián)度小的樹脂選擇性較差。〔7〕有機溶劑的影響：當有有機溶劑存在時，會降低樹脂對有機離子的選擇性，而容易吸附無機離子。6、凝膠層析指化合物隨流動相流經(jīng)裝有凝膠的固定相的層析柱時，因其各種物質(zhì)分子大小不同而被別離的技術。又稱凝膠過濾、凝膠滲透過濾、分子篩過濾、阻滯擴散層析、排阻層析。優(yōu)點：設備簡單，操作方便，別離效果好，回收率高，別離條件緩和，不使活性物質(zhì)失活變性，凝膠可重復使用，無需再生處理。25整理ppt缺點：別離速度慢。廣泛用于別離氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶及多糖等藥物。幾種常用的凝膠：〔1〕葡聚糖凝膠：根本骨架是1—6糖苷鍵。由葡聚糖和甘油以醚橋形式交聯(lián)而成的網(wǎng)狀結構。最著名的商品為Sephadex葡聚糖凝膠，珠狀顆粒物，化學性質(zhì)穩(wěn)定，不溶于水、弱酸、堿和鹽溶液。低溫時，在0.1mol/L鹽酸中保持1-2h不改變性質(zhì)；室溫時，在0.01mol/L鹽酸中放置半年也不改變；在0.25mol/L的氫氧化鈉中，60℃兩個月沒有發(fā)改變?？稍?20℃加熱30min滅菌而不破壞，但高于120℃即變黃。濕狀貯存易發(fā)霉，假設長期不用，需加防腐劑。

26整理ppt〔2〕聚丙烯酰胺凝膠：由碳—碳骨架構成。完全為惰性。穩(wěn)定性比葡聚糖凝膠好，洗脫時不會有凝膠物質(zhì)下來。缺點：不耐酸。遇酸時酰胺鍵會水解為羧基，使凝膠帶有一定的離子交換基團?！?〕瓊脂糖凝膠：天然凝膠，不是共價交聯(lián)，是以氫鍵交聯(lián)?？障抖纫云跫?zhí)堑臐舛葋砀淖?，化學穩(wěn)定性不如葡聚糖凝膠。沒有干凝膠，必須在溶脹狀態(tài)保存，遇脫水劑、冷凍和一些有機溶劑即破壞，丙酮和乙醇對它無影響。在pH4.5-9,溫度0-40℃穩(wěn)定。對硼酸有吸附，不能用硼酸緩沖液。他能別離及萬到幾千萬相對分子質(zhì)量的物質(zhì)，彌補了葡聚糖和聚丙烯酰胺凝膠的缺乏。瑞典商品名Sepharose，美國稱生物凝膠—A〔Bio-Gel-A〕,英國稱Sagavac.27整理ppt(4)疏水性凝膠：常用的為聚甲基丙烯酸酯〔Polymethacrylate〕凝膠、聚苯乙烯凝膠〔如Styrogel,Bio-Beads-S〕7、親和層析生物活性物質(zhì)都有親和作用，如酶與底物、激素與受體、核酸的互補鏈間，多糖與蛋白質(zhì)復合體。親和層析是利用生物大分子的特異親和力而設計的層析技術。可逆結合的特異性物質(zhì)稱為配基，與配基結合的層析介質(zhì)稱為載體。親和層析能從粗提液中，通過一次簡便處理，便可得到高純度的活性物質(zhì)，既可別離一些生物材料中含量極微的物質(zhì)，又能別離一些性質(zhì)十分相似的物質(zhì)。

28整理ppt優(yōu)點：設備要求不高，操作簡便，適用范圍廣，特異性強，別離速度快，效果好，條件溫和。缺點：通用性較差，洗脫條件要求苛刻。幾種常用的載體：〔1〕纖維素：自然界中數(shù)量最大的大分子生物材料，取材十分方便。但由于其結構緊密、均一性差，不利于大分子的滲入?；罨蟪в须姾?，非特異性吸附較強，加上空間位阻等原因，其應用不如凝膠載體廣泛。目前主要用于別離與核酸有關的物質(zhì)。如用寡聚脫氧胸腺核苷酸纖維素作固定相別離細胞提取液中的mRNA.市售商品有：無定型微纖維、微晶纖維素、珠狀纖維素。29整理ppt〔2〕瓊脂糖凝膠：用于親和層析的主要為交聯(lián)珠狀凝膠。其瓊脂糖的質(zhì)量濃度為20g/L(2%)、40g/L(4%)、60g/L(6%)幾種，相應的商品稱為Sepharose2B、4B、6B(Pharmacia)和UltrogelsA-2,A-4,A-6)。這類載體能使吸附物質(zhì)保持活性，能迅速活化并接上各種功能基團，結構疏松孔徑大，流速快?！?〕葡聚糖凝膠：與瓊脂糖凝膠相比孔徑太小，特別是經(jīng)配基偶聯(lián)后，凝膠膨脹度會進一步邊小，所以應用受到限制?！?〕聚丙烯酰胺凝膠：碳—碳骨架，有丙烯酰胺和甲叉雙丙烯酰胺聚合而成，具有網(wǎng)狀三維空間結構。商品名為BiogelP。注意防止接觸強氧化劑，配基偶聯(lián)后會使它的網(wǎng)格縮小，在一定程度上限制了它的應用。

30整理ppt〔5〕多孔玻璃珠：化學和物理穩(wěn)定性好，機械強度高，不但能抵御酶及微生物的作用，還能耐受高溫滅菌和較劇烈的反響條件。缺點：親水性不強，對蛋白質(zhì)尤其是堿性蛋白質(zhì)有非特異性吸附，而且可供連接的化學活性基團也少。改進方法：為了克服其缺點，市售Bio-Glass的商品都已事先連接了氨烷基〔烷基胺〕。用葡聚糖包被玻璃珠，那么可改善其親水性，并增加化學活性基團。用抗原涂布的玻璃珠已成功地別離了免疫淋巴細胞，在DNA連接的玻璃珠上純化了大腸桿菌的DNA和RNA聚合酶。31整理ppt〔6〕其他載體：由聚丙烯酰胺和瓊脂糖混合組成的載體，商品名為UltrogelsACA。它的特點是載體上既有羥基又有酰胺基，并且都能與配基單獨作用。但不能接觸強堿，以免酰胺水解，使用溫度不超過40°C。在丙烯酰胺和瓊脂糖的混合膠中參加7%的四氧化三鐵，那么可制得一種稱為磁性膠〔MagnogelsACA44〕的載體。當懸浮液中含有不均勻粒子時，依靠磁性能將載體與其他粒子別離。磁性膠載體常用于酶的免疫測定、熒光免疫測定、放射免疫測定、免疫吸收劑和細胞別離等的微量測定和制備。32整理ppt影響吸附親和力的幾個因素：〔1〕配基濃度；〔2〕空間障礙；〔3〕配基與載體的結合位點；〔4〕載體的孔徑；〔5〕微環(huán)境〔化學因素〕。33整理pptConcentration濃縮濃縮：低濃度溶液通過除去熔劑邊為高濃度溶液的過程。常在提取后和結晶前進行，有時也貫穿與整個制藥過程。蒸發(fā)裝置的設計原理：加熱、擴大液體外表積、低壓。薄膜蒸發(fā)濃縮Filmevaporationconcentration臥式噴淋降膜蒸發(fā)器、Rose蒸發(fā)器、板式蒸發(fā)器減壓蒸發(fā)濃縮Decompressionevaporationconcentration減壓抽真空〔真空濃縮〕，適用不耐熱的藥物和制品。

薄膜蒸發(fā)流程圖34整理ppt吸收濃縮Absorbingconcentration通過吸收劑直接吸收除去溶液中的溶劑分子使溶液濃縮的方法。吸收劑與溶液不起化學反響，對生化藥物不起吸附作用，易與溶液分開。吸附劑除去溶劑后可重復使用。常用的吸收劑：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、凝膠。凝膠可直接投入待濃縮的溶液中，溶劑和小分子被吸收到凝膠內(nèi)，大分子留在溶液中，然后離心過濾。使用聚乙二醇時，先將溶液裝入半透膜的袋內(nèi)，扎緊袋口，外加聚乙二醇覆蓋，袋內(nèi)溶劑滲出即被聚乙二醇吸去。35整理ppt

Crystallization結晶結晶：利用某些藥物具有形成晶體的性質(zhì)是目標藥物〔溶質(zhì)〕呈晶態(tài)從溶液中析出的過程。結晶的條件：〔1〕純度purity：各種物質(zhì)在溶液中均需到達一定的純度才能析出結晶。蛋白質(zhì)和酶，純度不低于50%。總趨勢是越純越易結晶，但已結晶的制品不表示到達了絕對的純化，只能說到了相當純的程度。有時純度不高，但參加有機溶劑和制成鹽，也能到達結晶。36整理ppt〔2〕濃度consideration：結晶液的濃度要較高，以利于分子間的碰撞聚合。但濃度過高，相應雜質(zhì)和溶液黏度增大，反而不利于結晶，或生成純度較差的粉末結晶?！?〕pH：選擇pH在pI附近，有利于晶體析出?！?〕溫度temperature：通常在低溫條件進行，活性物質(zhì)不易變性，又可防止細菌繁殖?！?〕時間Time：結晶的生成和生長需要時間。但生物藥物要求在幾小時內(nèi)完成，時間不宜過長?！?〕晶種Crystalseed：不易結晶的藥物常加晶種。37整理ppt干燥Desiccation枯燥：是從濕的固體生物藥物中，除去水分或溶劑而獲得相對或絕對枯燥制品的工藝過程。它也是一種蒸發(fā)，但不同于濃縮。通常包括原料藥的枯燥和制成的臨床制劑的枯燥?！?〕常壓枯燥Normalpressdesiccation：通風與加熱結合。本錢低枯燥量大。但時間長，易污染?！?〕減壓枯燥Decompressiondesiccation：利用專用設備減壓加速，使溶劑迅速蒸發(fā)。時間短，溫度低。制藥常用方法。

38整理ppt〔3〕噴霧枯燥Spraydesiccation：將液體通過噴射裝置噴成霧滴后，在一定流速的熱氣流中，迅速蒸發(fā)枯燥的方法。從理論推算：每升液體，如果噴成10μm直徑的霧滴，約有1.91*1012多個，外表積有600m2。實驗說明：把含水量為80%的1L溶液，噴成直徑約10-60μm霧滴，當與熱空氣接觸時，僅3-5s可使霧滴水分氣化而得到枯燥產(chǎn)品。優(yōu)點：快速高效，可在無菌條件下操作，應用廣泛。缺點：熱利用率不高，設備費用投資大。39整理ppt〔4〕冷凍枯燥Freezingdesiccation：在低溫〔-60-10℃〕及高真空6.67-40Pa〔0.05-0.3mmHg〕下，將物料與溶液中的水分直接升華的枯燥方法。適用于高度熱敏的生物藥物。制劑應具有多孔性、疏松、易溶的特點，一般含水量在1%-3%。設備投資及維護費用高，生產(chǎn)能力不大。改進的枯燥設備環(huán)型噴射枯燥器振動流動枯燥器渦流枯燥器40整理pptSterilization滅菌滅菌：指殺滅或除去一切微生物的操作技術。干熱空氣滅菌：通常在烘箱里利用熱空氣殺滅微生物，在100℃，1h可殺死繁殖的細菌。但某些細菌在一定情況下可以變成芽孢，有較強的耐熱力，一般需160-170℃滅菌1h以上或140℃滅菌3h以上。滅菌的時間應自全部進行滅菌的物品到達滅菌溫度時算起。待滅菌物品的溫度常落后于烘箱室的溫度，特別是導熱性能差或裝量大的待滅菌物品。要確保滅菌完全，應測定溫度延后時間