中藥藥劑學(xué)課件：第二十二章 生物藥劑學(xué)與藥物動力

1第二十二章

生物藥劑學(xué)

與藥物動力學(xué)中藥學(xué)教研室23第一節(jié)概述生物藥劑學(xué)的含義與研究內(nèi)容藥物動力學(xué)的含義與研究內(nèi)容生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)的關(guān)系中藥制劑的生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)研究進展4

生物藥劑學(xué)(Biopharmaceutics)

研究藥物及其制劑在體內(nèi)ADME的過程及其影響因素，闡明藥物的劑型因素、機體生物因素與藥效之間的關(guān)系。A：吸收(absorption)

D：分布(distribution)M：代謝(metabolism)

E：排泄(excretion)5劑型因素藥物理化性質(zhì)制劑處方組成制備工藝過程等劑型和給藥方法等生物因素種屬差異種族差異性別差異年齡差異生理和病理條件的差異遺傳差異藥效包括療效、副作用和毒性6藥動學(xué)參數(shù)CYP450血漿膽汁體外體內(nèi)（大鼠）（大鼠）ST對酶的影響ST的代謝研究孵育體系優(yōu)化mRNA水平藥代參數(shù)研究（大鼠）不同腸段吸收p-gp蛋白影響腸內(nèi)菌群影響不同濃度ST結(jié)扎膽管與否在體胃吸收腸吸收吸收分布排泄代謝ST的代謝途徑及機理體內(nèi)外的相關(guān)性尿液原型及代謝產(chǎn)物的分析代謝產(chǎn)物的富集結(jié)構(gòu)鑒定組織分布蛋白結(jié)合率體內(nèi)口服吸收動力學(xué)靜脈注射動力學(xué)生物利用度研究糞便胃腸吸收特性研究ST藥代動力學(xué)研究全面闡釋ST在動物體內(nèi)的ADME過程研究思路7

藥物動力學(xué)（藥動學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、藥代動力學(xué)）是研究藥物體內(nèi)藥量隨時間變化規(guī)律的科學(xué)應(yīng)用動力學(xué)原理和數(shù)學(xué)的處理方法結(jié)合機體的具體情況推測體內(nèi)藥量（或濃度）與時間的關(guān)系求算相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)定量描述藥物在體內(nèi)的變化規(guī)律藥物動力學(xué)(pharmacokinetics)8生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)關(guān)系藥物動力學(xué)是生物藥劑學(xué)的理論基礎(chǔ)和重要手段生物藥劑學(xué)是藥物動力學(xué)與藥劑學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物兩者互相滲透，共同發(fā)展9中藥制劑生物藥劑學(xué)與

藥物動力學(xué)研究進展闡明了一些單體中藥成分的體內(nèi)過程確定中藥制劑的用藥方案，保證臨床用藥有效與安全優(yōu)選制劑工藝和藥物劑型，為劑改提供依據(jù)闡釋中醫(yī)藥理論和組方原理評價中藥制劑內(nèi)在質(zhì)量，促進中藥質(zhì)量控制科學(xué)化10第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程系指藥物在體內(nèi)ADME的過程吸收(absorption)---------分布(distribution)--------轉(zhuǎn)運代謝(metabolism)轉(zhuǎn)化排泄(excretion)-----------消除配置11建立藥動學(xué)模型研究制劑的生物利用度應(yīng)用藥動學(xué)參數(shù)設(shè)計給藥方案研究藥物體外與體內(nèi)動力學(xué)特征的關(guān)系指導(dǎo)與評估藥物制劑的設(shè)計與生產(chǎn)探討藥物結(jié)構(gòu)與藥動學(xué)之間的關(guān)系研究內(nèi)容12生物膜的結(jié)構(gòu)13被動轉(zhuǎn)運（被動擴散）脂溶擴散（簡單擴散）膜孔轉(zhuǎn)運（限制擴散）主動轉(zhuǎn)運易化擴散（促進擴散）胞飲作用離子對轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運方式14被動轉(zhuǎn)運（被動擴散）

指存在于膜兩側(cè)的物質(zhì)順濃度梯度轉(zhuǎn)運途徑脂溶擴散：適用于非解離型的脂溶性藥物膜孔轉(zhuǎn)運：適用于直徑小于膜孔的水溶性分子特點順濃度梯度轉(zhuǎn)運不需載體，不耗能不受共存類似物影響，無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象轉(zhuǎn)運速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比，符合一級速度過程15主動轉(zhuǎn)運指物質(zhì)借助于載體或酶促系統(tǒng)，逆濃度梯度的轉(zhuǎn)運特點逆濃度梯度轉(zhuǎn)運需耗能轉(zhuǎn)運速度與載體量有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象具有結(jié)構(gòu)特異性，可與結(jié)構(gòu)類似物發(fā)生競爭抑制現(xiàn)象具有部位特異性受代謝抑制劑的影響16易化擴散（促進擴散）

指物質(zhì)借助于載體，順濃度梯度轉(zhuǎn)運特點不耗能順濃度梯度轉(zhuǎn)運具有載體轉(zhuǎn)運的特征（飽和現(xiàn)象、競爭抑制現(xiàn)象和部位特異性）17胞飲作用

指細胞通過變形將物質(zhì)攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外適用于某些高分子物質(zhì)：如蛋白質(zhì)、多肽特點：具有部位特異性18離子對轉(zhuǎn)運

高解離度的藥物在體內(nèi)形成離子對復(fù)合物（具脂溶性），以被動方式轉(zhuǎn)動19胃腸道吸收：胃、小腸、大腸口服給藥直腸給藥非胃腸道吸收黏膜（口腔、鼻、陰道）注射部位（肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、腹腔）皮膚肺部藥物的吸收系指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程20

指藥物自血液向其它體液、組織、器官轉(zhuǎn)運的過程影響分布的因素器官血流量和血管透過性血漿蛋白結(jié)合組織結(jié)合與蓄積血腦屏障、血胎屏障轉(zhuǎn)運藥物的分布21器官血流量：血管透過性：游離型藥物及分子量在200－800的小分子藥物易透過臟器不同，血管透過性不同器官血流量(ml/100g組織

分)腦肝臟腎臟55165450肌肉皮膚35脂肪組織結(jié)締組織1122血漿蛋白結(jié)合血液中藥物存在方式：游離型、結(jié)合型結(jié)合型：不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運、不能經(jīng)肝臟代謝、不能由腎小球濾過游離型：能向組織轉(zhuǎn)運，發(fā)揮藥效，進行代謝和排泄結(jié)合是可逆過程，有飽和現(xiàn)象23

指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化代謝的意義：改變藥物的藥理活性（滅活、活化、毒性）代謝的目的：促使藥物排出體外代謝部位：肝臟、其它部位代謝酶：微粒體酶系、非微粒體酶系藥物的代謝24代謝的反應(yīng)過程第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)代謝的種類只發(fā)生第一相反應(yīng)只發(fā)生第二相反應(yīng)經(jīng)過第一、二相反應(yīng)影響因素藥劑學(xué)因素：給藥途徑、劑量、劑型、聯(lián)合用藥生理因素：性別、年齡、種族、個體、飲食、疾病25

指原型藥物或代謝產(chǎn)物排除到體外的過程腎臟排泄腎小球濾過腎小管重吸收與分泌影響因素：藥物脂溶性、尿pH、尿量腎外排泄：膽汁（腸道、呼吸、皮膚分泌、乳汁）排泄藥物的排泄26藥物因素劑型因素生物因素

第三節(jié)影響藥物制劑療效的因素27藥物因素解離度與脂溶性溶出速度與溶解度粒徑晶型影響因素-128解離度與脂溶性藥物的非解離型脂溶性較高，易透過生物膜消化道中不同的pH值或其變化會影響藥物的解離狀態(tài)，解離的程度取決于該藥的解離常數(shù)(pKa)和環(huán)境的pH29根據(jù)Henderson-Hasselbalch方程粗略估計口服藥物的吸收：弱酸：

弱酸性藥物在胃中主要以非解離型存在，吸收良好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利于吸收小腸表面積極大，即使是弱酸藥物，吸收仍然較好藥物的脂溶性油/水分配系數(shù)，吸收速度與分配系數(shù)成正比。

弱堿：30溶出速度與溶解度--難溶性藥物溶解度小，溶解緩慢。當(dāng)藥物溶解至胃腸液中的速度小于胃腸吸收速度時，藥物的溶出過程即成為吸收過程的限制因素--溶出速度影響吸收速度，藥物起效時間、藥效強度和持續(xù)時間31受擴散控制的溶出過程，依據(jù)Noyes－Whitney理論：

其中：dc/dt（藥物的溶解速度）、S（藥物的表面積）、K（溶解速度常數(shù)）、D(擴散系數(shù))、h(擴散層厚度)、Cs（藥物的溶解度）影響因素：升高溫度、振搖或攪拌、改變pH、成鹽32粒徑其中，Sw為比表面積（1g樣品具有的總表面積）；為密度；d

為平均直徑粒子愈小，Sw就愈大，其溶解速度也愈大，故藥物療效也愈高Sw=6/d33晶型

晶型不同，其理化性質(zhì)可能不同，呈現(xiàn)不同的生物利用度穩(wěn)定型藥物熔點高、溶解度小，生物利用度低；亞穩(wěn)定型的藥物生物利用度高引起晶型轉(zhuǎn)變的因素：干熱、熔融、粉碎、結(jié)晶、混懸等制劑生產(chǎn)時注意防止亞穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化藥物以無定形存在，溶解時不需要客服晶格能，較結(jié)晶型容易溶解，呈現(xiàn)較強的療效34劑型因素劑型與給藥途徑藥用輔料制劑工藝影響因素-235劑型與給藥途徑

劑型的差異可以影響藥物的釋放、溶出、吸收和療效不同給藥途徑中藥物吸收的一般順序是：靜脈>吸入>肌內(nèi)>皮下>直腸或舌下>口服>皮膚常用口服劑型吸收的一般順序是：溶液劑>混懸劑、乳劑>散劑>膠囊劑>片劑>丸劑>包衣片劑36不同劑型中藥物的吸收注射液體劑型：溶液型、混懸劑型、乳劑型口服液體劑型：溶液劑、混懸劑、乳劑口服固體劑型：散劑、膠囊劑、片劑、丸劑37藥用輔料親水性輔料：增大疏水性藥物的溶出度疏水性輔料：影響制劑的崩解和溶出表面活性劑：雙向作用38制劑工藝提取精制：有效成分的質(zhì)量、數(shù)量制備工藝：有效成分的分散狀態(tài)成型工藝：有效成分的釋放、溶出39肝臟首過效應(yīng)用藥部位的生理狀態(tài)生理條件：性別、年齡、人種、疾病胃腸道pH值胃排空速度胃內(nèi)容物從幽門向小腸排出的速度血液循環(huán)血流影響口服藥物及注射部位的吸收飲食影響因素-3:機體生物因素40藥物相互作用41基本概念：速度過程、隔室模型、常用參數(shù)單室模型單劑量給藥靜脈注射給藥的血藥數(shù)據(jù)靜脈注射給藥的尿藥數(shù)據(jù)靜脈滴注的血藥數(shù)據(jù)血管外給藥的血藥數(shù)據(jù)多劑量給藥第四節(jié)藥物動力學(xué)42藥物轉(zhuǎn)運的速度過程一級速度過程（線性速度過程）零級速度過程受酶活力限制的速度過程：屬非線性速度過程

基本概念－143一級速度過程（線性速度過程）藥物的移除速率與藥量或濃度的一次方成正比dX/dt=-kX特點半衰期與劑量無關(guān)單劑量給藥的AUC與劑量成正比單劑量給藥的尿藥排泄量與劑量成正比44零級速度過程藥物的移除速率與藥量或濃度的零次方成正比，即與濃度無關(guān)dX/dt=-kX0特點：生物半衰期隨劑量增加而增加適用恒速靜脈滴注的給藥速度控釋制劑中藥物的釋放速度45藥物動力學(xué)模型系用數(shù)學(xué)方法模擬藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程而建立起來的模型類型：隔室模型生理藥動學(xué)模型藥理藥動學(xué)模型基本概念－246隔室模型藥物動力學(xué)中用隔室模型來模擬機體系統(tǒng)，根據(jù)藥物的體內(nèi)過程和分布速度的差異，將機體劃分為若干“隔室”或稱“房室”同一隔室內(nèi)，各部分的藥物處于動態(tài)平衡，但并不意味著濃度相等類型：單室模型（一房室模型）、雙室模型、多室模型隔室劃分的抽象性、相對性、客觀性47速度常數(shù)

描述藥物轉(zhuǎn)運（消除）快慢的動力學(xué)參數(shù)（單位：時間的倒數(shù)，如h-1）具體參數(shù)有：Ka、K、Ke、K0、Km、Kbi、Klu等速度常數(shù)具有加和性：K＝ke+km+Kbi+Klu+…基本概念－348表觀分布容積（V或Vd）指給藥劑量（D）或體內(nèi)藥量（X）與血藥濃度關(guān)系的比值（單位：L或L/kg）

V=D/C（或X/C）V不具直接的生理意義，不代表體液真正容積V可反映藥物的特性V可提示藥物的分布特點基本概念－449清除率(Cl)

單位時間內(nèi)機體清除藥物的表觀分布容積數(shù)（單位：體積

時間－1），表示從血液或血漿中清除藥物的速度或效率Cltot=(－dX/dt)/C=KX/C=KV

式中：－dX/dt表示機體單位時間消除的藥物量基本概念－550基本概念－6半衰期（t1/2）生物體內(nèi)藥物量或血藥濃度減少一半所需的時間

t1/2=0.693/k

(一級速度過程）是藥物從機體清除快慢的標志是藥物調(diào)節(jié)劑量、調(diào)節(jié)給藥間隔的依據(jù)與藥物結(jié)構(gòu)性質(zhì)及機體消除器官功能有關(guān)51藥-時曲線(C－t)與半對數(shù)藥-時曲線(logC－t)C—t曲線反映藥物在體內(nèi)的吸收過程，考察血液中藥物濃度隨時間變化的規(guī)律logC－t曲線可用于藥物隔室模型的分析及藥物動力學(xué)參數(shù)的估算基本概念－752基本概念－8曲線下面積（AUC）反映藥物在體內(nèi)吸收的總量，是計算生物利用度的基本參數(shù)（單位：

g·h/ml）計算方法：

1.梯形規(guī)則（近似數(shù)值積分法）①不必考慮室模型②不必求動力學(xué)參數(shù)532.由藥動學(xué)關(guān)系式計算：①已知藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運的房室模型②已知有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)

AUC0→∞=

0∞Cdt=X0/KV……(靜注)=FX0/KV…..(口服)式中：X0為給藥劑量

F為口服或肌注藥物的吸收系數(shù)54穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css以恒定的時間間隔（τ）多次重復(fù)給予相同劑量藥物，體內(nèi)血藥濃度逐漸趨向并達到穩(wěn)定狀態(tài)的血藥濃度(Css)血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，在一個劑量間隔時間內(nèi)，C－t曲線下面積除以給藥間隔所得商值，為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css基本概念－955第五節(jié)生物利用度生物利用度的含義生物利用度的研究方法生物利用度的測定體外溶出度與生物利用度56

系指制劑中主藥被吸收進入血循環(huán)的程度與速度生物利用的程度(extentofbioavailability,EBA)

即藥物進入血循環(huán)的多少?？捎肁UC表示，亦與Cp（Cmax)有關(guān)。生物利用的速度(rateofbioavailability,RBA)

即藥物進入血循環(huán)的快慢。可用tp(tmax)及Ka反映。生物利用度(bioavailability,BA)57相對生物利用度F=(AUCT/AUCR)

100%

絕對生物利用度F=(AUCT/AUCiv)

100%

式中：T、R分別代表供試制劑與參比制劑；iv代表靜脈注射劑主要參數(shù)(生物利用度的指標)AUC：反映藥物吸收程度

Cmax：反映藥效強弱

tmax：反映藥物起效速度58測定方法的選擇血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法同位素標記法藥物代謝物測定法生物利用度的研究方法59生物利用度的實驗設(shè)計與原則實驗對象試驗制劑與標準參比制劑實驗方案實驗設(shè)計服藥劑量的確定研究過程：給藥取樣樣液處理樣液測定實驗數(shù)據(jù)的分析生物樣品分析方法的基本要求藥物動力學(xué)分析生物利用度計算60給藥方案樣品處理方法學(xué)考察口服吸收動力學(xué)藥時曲線藥動學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)分析靜脈注射動力學(xué)藥時曲線藥動學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)分析荊芥內(nèi)酯生物利用度舉例——荊芥內(nèi)酯在大鼠體內(nèi)的口服生物利用度研究61Fig.1Plasmaconcentration-timecurveofschizonepetininratsAfteroral(A)andintravenous(B)adminstation(n=6)2.1荊芥內(nèi)酯在大鼠體內(nèi)的吸收動力學(xué)研究62Tab.6PharmacokineticparametersofSTinratsafteroralandintravenousadministrationatthreedifferentlevels(Mean±S.D.)PharmacokineticparametersOraladministrationIntravenousadministration12mg/kg24mg/kg48mg/kg6mg/kg12mg/kg24mg/kgCmax(μg/mL)3.50±0.805.88±0.918.70±0.713.34±0.466.53±1.079.76±1.60Tmax(h)0.63±0.210.80±0.110.75±0.18T1/2(h)3.05±0.993.35±0.844.06±1.322.74±0.802.82±1.223.29±1.09AUC0-t(μg·h/mL)12.10±2.4625.34±7.7638.61±4.778.04±1.8717.10±4.5826.39±10.36AUC0-∞(μg·h/mL)13.15±3.1226.85±8.6841.01±6.268.71±2.4918.20±5.3527.15±10.54MRT0-t(h)3.32±0.593.68±1.164.28±1.122.80±0.482.83±0.433.68±1.08MRT0-∞(h)4.33±1.764.44±1.235.35±1.893.67±1.133.59±1.014.25±1.24CL(L/h)0.19±0.040.20±0.050.23±0.020.19±0.080.14±0.040.20±0.08Vd(L)0.81±0.180.95±0.301.34±0.370.68±0.140.55±0.300.85±0.23ST在大鼠體內(nèi)吸收迅速，消除較快，無明顯蓄積作用，吸收和消除與給藥劑量無關(guān)。R值均大于0.9，說明ST在大鼠體內(nèi)屬于線性動力學(xué)過程63Tab.7TheFofschizonepetininratsatdifferentlevelsi.g.groupsF(%)i.v.6mg/kgi.v.12mg/kg12mg/kg75.4972.2524mg/kg77.0773.76結(jié)論：荊芥內(nèi)酯在大鼠體內(nèi)吸收較好，首過效應(yīng)不明顯。平均生物利用度75%64大鼠經(jīng)不同途徑給藥后，t1/2均在3～4h左右，灌胃組的Tmax均在0.7h左右，說明荊芥內(nèi)酯在大鼠體內(nèi)吸收迅速，消除較快，無明顯蓄積作用，吸收和消除與給藥劑量無關(guān)。大鼠經(jīng)不同途徑給藥后，以中劑量組作為對照組，采用t檢驗，結(jié)果表明與藥物劑量相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)Cmax、AUC等有顯著性差異反映藥代規(guī)律的藥動學(xué)參數(shù)t1/2、Tmax、MRT、CL、Vz等無顯著性差異，提示荊芥內(nèi)酯在口服有效劑量范圍內(nèi)，改變劑量主要影響血藥濃度水平，而不改變其藥動學(xué)規(guī)律。荊芥內(nèi)酯在大鼠體內(nèi)的口服絕對生物利用度約為75%，說明荊芥內(nèi)酯在大鼠體內(nèi)吸收程度較好，首過效應(yīng)不明顯。結(jié)論65體外溶出度與生物利用度體內(nèi)量化指標是生物利用度體外量化指標是溶出度66

系指制劑中主藥在規(guī)定介質(zhì)中溶出的速度與程度可從以下參數(shù)反映：

y

：累積溶出最大量

tp：出現(xiàn)累積溶出百分比最高的時間

t0.5：溶出百分之五十的時間

AUC：累積溶出百分比－時間曲線下面積溶出度(dissolubility)67模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗法凡檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查溶出度試驗68需進行溶出度測定的中藥制劑生物利用度可能存在問題的主藥成分不易從制劑中釋放；久貯后變?yōu)殡y溶物；在消化液中溶解緩慢；與其他成分共存易發(fā)生化學(xué)變化等可能會產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)的藥理作用強烈、治療指數(shù)窄、吸收迅速、溶出速度過快，口服后血中藥物濃度驟然升高等69溶出度測定的目的研究制劑的制備工藝過程及其技術(shù)對藥物溶出度的影響研究不同晶型與粒徑的藥物與溶出速度的關(guān)系研究制劑中的輔料和制劑配方對藥物溶出度的影響尋找制劑在臨床上使用無效或療效不理想的原因比較藥物在不同劑型中的溶出度，作為劑型選擇依據(jù)比較藥物中各種酯類、鹽類的溶出度探索制劑體外溶出度與體內(nèi)生物利用度的關(guān)系

70可用Noyes-Whitney方程表示

dC/dt=KS(Csat-Csol)

式中：dC/dt為溶出速度；K為溶出速度常數(shù)；S為固體藥物表面積；Csat為飽和溶液濃度；Csol為任一時間溶液濃度

溶出度測定的原理712000年版《中國藥典》二部附錄規(guī)定第一法：轉(zhuǎn)籃法第二法：槳法第三法：槳法（小杯法）其它方法循環(huán)法崩解儀法溶出度測定的方法72

量取規(guī)定量經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)，注入每個操作容器內(nèi)，加熱使介質(zhì)溫度保持在37±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速使其穩(wěn)定。取供試品6片(個)，分別投入6個轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開始計時。除另有規(guī)定外，至45min時，在規(guī)定取樣點吸取溶液適量，立即經(jīng)0.8μm濾膜濾過,自取樣至濾過應(yīng)在30s內(nèi)完成。取濾液，照各藥品項下規(guī)定的方法測定，算出每個供試品的溶出量。溶出度測定的操作步驟73y

：累積溶出最大量tp：出現(xiàn)累積溶出百分比最高的時間t0.5：溶出50%的時間td：溶出63.2%的時間tm：溶出某百分比的時間AUC：累積溶出百分比－時間曲線下面積溶出度參數(shù)74由溶出曲線直接讀取單指數(shù)模型對數(shù)正態(tài)分布模型威布爾(Weibull)分布模型參數(shù)的提取751.由溶出曲線直接讀取762.單指數(shù)模型log(y

-yt)=-(K/2.303)t+logy

步驟確定y和t值作log(y

-yt)–t圖從直線斜率求K值773.對數(shù)正態(tài)分布模型Y＝

[(lgt-)/]

式中：為對數(shù)均數(shù)；為對數(shù)標準差；、值越大，溶出速度越慢也可用均數(shù)m和標準差s表示＝lgt0.5=lgt0.5-lgt0.16m=lg-1(+1.1512)s=m[lg-1(2.3032)-1]1/2784.威布爾(Weibull)分布模型lnln[1/(1-F(t))]=mln(t-)-lnt0式中：F(t)為威布爾分布函數(shù)；t0為尺度參數(shù)，表示時間尺度；為位置參數(shù)；m為形狀參數(shù)從圖上可求出m和td(td＝t0.63=to1/m)由公式可計算和＝to1/m(1+1/m)=to1/m[(1+2/m)-2(1+1/m)]1/279體內(nèi)外相關(guān)性速釋藥物的生物利用度（血藥、尿藥濃度）與溶出度數(shù)據(jù)并不呈現(xiàn)相關(guān)性藥物自制劑中緩慢釋放，溶出速度成為限速因素時，體內(nèi)外可能相關(guān)相關(guān)數(shù)據(jù)處理法單點相關(guān)關(guān)系的確定：如t0.5與Cp、tp、AUC的相關(guān)性整個體外與體內(nèi)過程相關(guān)關(guān)系的確定：藥物溶出百分率(Fd)與藥物吸收百分率(Fa)的相關(guān)性溶出度與生物利用度的相關(guān)關(guān)系80目前用于生物樣品測定的部分儀器填充柱超臨界流體色譜儀微量毛細HPLC