醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

DesignofClinicTrial臨床科研設(shè)計(jì)分類分類設(shè)計(jì)方案病因研究臨床試驗(yàn)、前瞻性隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究臨床療效評(píng)估臨床試驗(yàn)診斷試驗(yàn)評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)診斷（金指標(biāo)）相對(duì)照預(yù)后和自然病程評(píng)估隊(duì)列研究疾病在人群中的定量分布橫斷面研究特殊病例描述和介紹病例報(bào)告、病例分析1.1實(shí)驗(yàn)(介入)的概念實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是指將來(lái)自同一總體的研究人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)組施加某種干預(yù)措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)病（或死亡）情況或健康狀況有無(wú)差別及差別大小，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實(shí)驗(yàn)性研究方法。來(lái)自總體的隨機(jī)抽樣人群隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，研究對(duì)象進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M的機(jī)會(huì)均等，從而提高兩組的可比性或均衡性設(shè)立對(duì)照，同分析性調(diào)查1.臨床試驗(yàn)clinicaltrial在醫(yī)院或其他醫(yī)療環(huán)境下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。接受處理或某種預(yù)防措施的基本單位與個(gè)體分組試驗(yàn)一樣是個(gè)人，但不同的是個(gè)體分組試驗(yàn)研究對(duì)象是尚未患所研究疾病的個(gè)體，而臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象是病人，包括住院和未住院的病人。常用于對(duì)某種藥物或治療方法的效果進(jìn)行檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)。2.1臨床實(shí)驗(yàn)（ClinicTrial）按實(shí)驗(yàn)方法，運(yùn)用隨機(jī)分配的原則將試驗(yàn)對(duì)象（患者）分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，給前者某種治療措施，不給后者這些措施或給以安慰劑或常規(guī)治療，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后觀察兩組的臨床過(guò)程及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的治愈率、好轉(zhuǎn)率、病死率等指標(biāo)，從而評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果。目的是評(píng)價(jià)臨床治療、預(yù)防措施的效果和病因研究。臨床試驗(yàn)研究對(duì)象（病人）實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）無(wú)效無(wú)效有效對(duì)照組

有效臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)randomizedcontroltestRCT應(yīng)用最廣泛2.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對(duì)象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評(píng)價(jià)指標(biāo)暴露疾病干預(yù)結(jié)局通常一次實(shí)驗(yàn)只解決一個(gè)問(wèn)題。不同的研究目的新藥（設(shè)備）不同的劑量已有藥物針對(duì)新的疾病類型與“金標(biāo)準(zhǔn)”“標(biāo)準(zhǔn)療法”比較兩種藥物或者設(shè)備的相互比較2.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對(duì)象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評(píng)價(jià)指標(biāo)干預(yù)措施：藥物、療法、手段性質(zhì)、強(qiáng)度和實(shí)施方法2.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對(duì)象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評(píng)價(jià)指標(biāo)統(tǒng)一、明確的入選條件和排除標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)試驗(yàn)必須證實(shí)確屬對(duì)人體無(wú)害研究對(duì)象需癥狀、體征明顯，配合，依從性好特殊人群（老弱幼孕）應(yīng)排除2.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對(duì)象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇研究對(duì)象的主要原則代表性診斷標(biāo)準(zhǔn)其他要點(diǎn)設(shè)立對(duì)照組142.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對(duì)象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評(píng)價(jià)指標(biāo)研究因素的有效率和研究疾病的發(fā)生率以往研究結(jié)果預(yù)試驗(yàn)I型錯(cuò)誤(a)的概率II型錯(cuò)誤(b)的概率單雙側(cè)檢驗(yàn)分組數(shù)量=0.01所需樣本量大于=0.05=0.10所需樣本量大于=0.20單側(cè)檢驗(yàn)所需樣本量比雙側(cè)檢驗(yàn)少分組數(shù)量越多所需樣本量越大臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

非連續(xù)變量樣本大小的計(jì)算：所謂非連續(xù)變量是指計(jì)數(shù)資料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

連續(xù)變量樣本大小的計(jì)算：HIV病毒負(fù)荷、血糖、血壓、血脂和膽固醇等計(jì)量資料

σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差；d：為兩組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)均值之差

2.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對(duì)象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評(píng)價(jià)指標(biāo)觀察期限：藥物預(yù)防試驗(yàn)慢性病試驗(yàn)結(jié)局變量：發(fā)病率、死亡率、傷殘率等相關(guān)性特異性客觀性真實(shí)性和可靠性2.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對(duì)象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)數(shù)指標(biāo)評(píng)價(jià)治療措施有效率治愈率病死率生存率復(fù)發(fā)率…評(píng)價(jià)預(yù)防措施抗體陽(yáng)性率保護(hù)率效果指數(shù)發(fā)病率感染率…計(jì)量指標(biāo)治療措施血壓膽固醇…預(yù)防措施抗體幾何平均滴度…效應(yīng)指標(biāo)有效率（effectiverate）

效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

保護(hù)率

（protectiverate，PR）

治療有效例數(shù)應(yīng)包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù)資料的整理中間結(jié)局變量慢性非傳染性疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)常用人群知識(shí)、態(tài)度、行為的改變行為危險(xiǎn)因素的變化生存質(zhì)量的變化干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評(píng)價(jià)美國(guó)人群中血清膽固醇升高和吸煙（均為心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素）很普遍，確定高危人群就必須對(duì)人群進(jìn)行詳細(xì)的篩查。這樣做不但費(fèi)用高，而且需要人群的大力配合。在這種情況下，就應(yīng)該采取針對(duì)整個(gè)人群的干預(yù)措施以降低危險(xiǎn)因子的暴露（危險(xiǎn)因子可通過(guò)現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)）。通過(guò)降低人群對(duì)危險(xiǎn)因子的暴露，就可以降低人群中疾病的發(fā)病率。由于非傳染性疾病的潛伏期常以年計(jì)，因此社區(qū)試驗(yàn)經(jīng)常用中間結(jié)局的指標(biāo)來(lái)評(píng)估危險(xiǎn)因素暴露水平是否降低。2.3臨床試驗(yàn)分期Pre-clinicalstudiesInvitro(testtube)Invivo(animal)獲得初步的功效，毒性和藥物動(dòng)力學(xué)信息2.3臨床試驗(yàn)分期Phase0微劑量，10-15志愿者PhaseI20-50耐受與代謝PhaseIIRCT，20-300療效與安全性IIA評(píng)價(jià)需要的劑量IIB評(píng)價(jià)某種劑量的功效PhaseIIIRCT，多中心試驗(yàn)300-3000PhaseIV上市后監(jiān)測(cè)試驗(yàn)：藥物警戒3.臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則隨機(jī)化對(duì)照盲法隨機(jī)化的概念包括兩個(gè)方面的內(nèi)容：隨機(jī)抽樣，是指每個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)被抽取作為研究對(duì)象；隨機(jī)分組，即所有的研究對(duì)象都有同等的概率被分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。3.臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則隨機(jī)化對(duì)照盲法目的是為了比較。因果性實(shí)驗(yàn)中的對(duì)照法則不能預(yù)知的結(jié)局安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)潛在的未知因素的影響向均數(shù)回歸3.臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則隨機(jī)化對(duì)照盲法減少研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響(信息偏倚)單盲雙盲三盲研究設(shè)計(jì)者治療收集分析人員研究者研究對(duì)象開(kāi)放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……4、實(shí)驗(yàn)研究的基本要素降壓藥高血壓病人血壓值處理因素受試對(duì)象實(shí)驗(yàn)效應(yīng)三要素：1.處理因素；2.受試對(duì)象；3.實(shí)驗(yàn)效應(yīng)其他因素其他效應(yīng)5.倫理道德問(wèn)題研究必須具有科學(xué)依據(jù)——科學(xué)性原則公平選擇研究對(duì)象——公正與公益原則

獲得社區(qū)的知情同意——知情同意原則

對(duì)照組的選擇和“善后”處理較長(zhǎng)試驗(yàn)期限導(dǎo)致“延誤”問(wèn)題這種措施應(yīng)首先保證對(duì)人安全、無(wú)害。安全性的評(píng)價(jià)可基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)別的人體試驗(yàn)及小規(guī)模的人群試驗(yàn)等資料，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的情況來(lái)確定。有益無(wú)害的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究不應(yīng)給實(shí)驗(yàn)對(duì)象造成機(jī)體或心理上的傷害。公正的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)該公平和公正，不損害研究對(duì)象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴(yán)，不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。

研究對(duì)象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對(duì)健康的危害性及可獲得的結(jié)果臨床試驗(yàn)在中國(guó)——機(jī)遇大量的病例低廉的費(fèi)用市場(chǎng)化趨勢(shì)個(gè)體化用藥政府的監(jiān)管大量的病例13億人口中2.5億人口享有醫(yī)療保險(xiǎn)2.5億人口享有部分醫(yī)療保險(xiǎn)8億人口不享有醫(yī)療保險(xiǎn)大部分人是“treatmentna?ve”大量的病例腫瘤流行發(fā)病率

（/10萬(wàn)）數(shù)量肺癌67.5877500胃癌M:39.2F:19.1378000肝癌M:35F:9.7290550結(jié)腸癌M:22F:122210