生物技術(shù)藥物的給藥系統(tǒng)全套

生物技術(shù)藥物的給藥系統(tǒng)全套【主要內(nèi)容】1、熟練掌握生物技術(shù)藥物的定義和特點。2、掌握蛋白質(zhì)與多肽藥物的新型注射給藥系統(tǒng)。3、熟悉蛋白質(zhì)與多肽藥物的非注射給藥系統(tǒng)。4、了解基因治療的非病毒載體。5、了解蛋白質(zhì)與多肽藥物給藥系統(tǒng)的質(zhì)量評價1、生物技術(shù)藥物的定義生物技術(shù)藥物（biotechdrugs）是指采用現(xiàn)代生物技術(shù)，借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的藥品。運用DNA重組技術(shù)和單克隆抗體技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)、多肽、酶、激素、疫苗、單克隆抗體和細胞生長因子等類藥物，也稱為生物技術(shù)藥物，或者有時被稱為生物制品（biologicsorbiologicals）。2、生物技術(shù)藥物的特點生物技術(shù)藥物絕大多數(shù)是生物大分子內(nèi)源性物質(zhì)，即蛋白質(zhì)或多肽類藥物。臨床使用劑量小，藥理活性高，副作用少，很少有過敏反應。這類藥物穩(wěn)定性差，在酸堿環(huán)境或體內(nèi)酶存在下極易失活；分子量大，時常以多聚體形式存在，很難透過胃腸道黏膜的上皮細胞層，故吸收很少，不能口服給藥，一般只有注射給藥一種途徑，這對于長期給藥的病人而言，是很不方便的；此類藥物的體內(nèi)生物半衰期較短，從血中消除較快，因此在體內(nèi)的作用時間較短，沒有充分發(fā)揮其作蛋白多肽藥物的注射給藥【內(nèi)容】1、蛋白多肽藥物的普通注射劑處方設計在設計蛋白多肽藥物的溶液型注射劑時，一般要考慮加入緩沖劑和穩(wěn)定劑，有時還可加入防腐劑。多肽和蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化①緩沖劑：pH對蛋白多肽藥物的穩(wěn)定性和溶解度均有重要的影響。一般而言，大多數(shù)蛋白多肽藥物在pH4-10的范圍內(nèi)是比較穩(wěn)定的，在等電點對應的pH下是最穩(wěn)定的，但溶解也最少。②鹽類：無機鹽類對蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和溶解度有比較復雜的影響。有些無機離子能夠提高蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，但同時使蛋白質(zhì)的溶解度下降（鹽析），而另一些離子卻相反，可降低蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，同時使蛋白質(zhì)的溶解度增加（鹽溶）。另外一個要考慮的重要因素是鹽的濃度，在低濃度下可能以鹽溶為主，而高濃度下則可能發(fā)生鹽析。③表面活性劑含長鏈脂肪酸的表面活性劑或離子型的表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）均可引起蛋白質(zhì)的解離或變性。但少量的非離子型的表面活性劑（主要是聚山梨酯類）具有防止蛋白質(zhì)聚集的作用。④糖和多元醇糖類與多元醇等可增加蛋白質(zhì)藥物在水中的穩(wěn)定性，這可能與糖類促進蛋白質(zhì)的優(yōu)先水化有關(guān)。常用的糖類包括蔗糖、萄萄糖、海藻糖和麥芽糖；而常用的多元醇有甘油、甘露醇、山梨醇、PEG和肌醇等。⑤大分子化合物血清蛋白（HAS）可以穩(wěn)定蛋白多肽藥物，可用于人體。⑥氨基酸一些氨基酸可以增加蛋白質(zhì)藥物在給定pH下的溶解度，并可提高其穩(wěn)定性，甘氨酸比較常用。⑦其它在制備蛋白多肽藥物的注射用無菌粉末（冷凍干燥制劑更常用）時，一般要考慮加入填充劑、緩沖劑和穩(wěn)定劑等。常用的填充劑包括糖類與多元醇，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等，但以甘露醇最為常用。糖類和多元醇等還具有凍干保護劑的作用。也可將一些穩(wěn)定劑（如鹽類和氨基酸類）直接用作填充劑。制備工藝及影響因素蛋白多肽藥物注射劑的制備工藝與一般注射劑基本相同，主要包括配液、過濾、灌封或灌裝后凍干。要特別注意使蛋白質(zhì)變性的各種影響因素，如溫度、pH、鹽類、振動或機械攪拌、超聲波分散和表面吸附等。質(zhì)量控制與穩(wěn)定性評價2015年版中國藥典規(guī)定，蛋白多肽類藥物注射劑應進行裝量、裝量差異、滲透壓摩爾濃度、可見異物、不溶性微粒、無菌等檢查。2、蛋白多肽藥物的緩釋、控釋型注射制劑蛋白多肽藥物的微球注射制劑蛋白多肽類藥物一般劑量很小，但需要長期給藥，將蛋白多肽類藥物包封于微球載體中，通過皮下或肌肉給藥，使藥物緩慢釋放，改變其體內(nèi)轉(zhuǎn)運的過程，延長藥物在體內(nèi)的作用時間（可達1～3個月），大大減少給藥次數(shù)，明顯提高病人用藥的順應性。疫苗微球注射制劑疫苗微球注射劑是蛋白質(zhì)藥物微球制劑的一個特列。傳統(tǒng)的疫苗接種一般需要多次才能完成，而且相隔時間很長，因此輟種率極高?？茖W家們希望研究出含疫苗的緩釋微球注射劑，一次注射后可在體內(nèi)長時間連續(xù)釋放（最多可達數(shù)月），以便在體內(nèi)長時間地維持較高的抗體水平；或者一次注射不同微球的混合物，使其在不同時間分別以脈沖模式釋放，產(chǎn)生類似傳統(tǒng)接種的效果。緩釋、控釋植入劑可注射給藥的植入劑（implant）是植入制劑近年的研究成果。其它用于注射的蛋白多肽藥物的給藥系統(tǒng)還有計算機控制的輸注泵（如市售的胰島素輸注泵，價格極貴），以及脂質(zhì)體、納米粒、乳劑、微乳、大分子共軛物等，多數(shù)正處在不同的研究階段。蛋白多肽藥物的非注射給藥【內(nèi)容】1、蛋白多肽藥物的黏膜制劑蛋白多肽藥物的黏膜給藥途徑包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、結(jié)腸、直腸、陰道、子宮和眼部等。其中結(jié)腸、直腸、陰道、子宮和眼部等長期給藥不方便；口服給藥研究最早最多，也最具有挑戰(zhàn)性；鼻腔和肺部給藥已展顯出較好的應用前景。鼻腔制劑藥物通過嗅上皮細胞從鼻腔進入腦脊液的通路已被發(fā)現(xiàn)一段時間，鼻腔給藥途徑特別是對那些口服無效、只能靜脈注射的蛋白多肽類藥物來說，是一種方便可靠的全身用藥方法。一些蛋白多肽藥物（如降鈣素）的鼻腔給藥可作為注射給藥的替換治療。肺部制劑肺部對那些在胃腸道難以吸收的藥物（如大分子藥物）來說可能是一個很好的給藥途徑。但是肺部給藥的最大問題在于將藥物全部輸送到吸收部位是相當困難的，很多藥物可在上呼吸道沉積使吸收機會減少；同時肺部也是一個比較脆弱的器官，長期給藥的可行性還有待觀察?？诜苿┫鄬τ谧⑸浣o藥，口服是一種方便并且病人依從性比較高的給藥方式，對于需要長期給藥的病人尤其方便。但是，由于藥物本身的結(jié)構(gòu)以及人體的吸收問題，蛋白多肽類藥物口服生物利用度很低。提高口服生物利用度是蛋白多肽類藥物口服給藥的關(guān)鍵。2、蛋白多肽藥物的經(jīng)皮制劑雖然在所有非侵入性給藥方式中，皮膚是透過性最低的，但通過一些特殊的物理或化學的方法和手段，仍能顯著地增加蛋白多肽藥物的經(jīng)皮吸收。這些方法包括超聲波導入技術(shù)、離子導入技術(shù)、電穿孔技術(shù)、固體藥物的皮下注射和傳遞體輸送等。經(jīng)典考題肌內(nèi)注射給藥時，藥物釋放從快到慢的正確排列順序是BA．O/W乳劑>水溶液>水混懸液>W/O乳劑B．水溶液>水混懸液>O/W乳劑>W/O乳劑C．W/O乳劑>O/W乳劑>水溶液>水混懸液