環(huán)孢素在腎病綜合征中的應(yīng)用課件

環(huán)孢素在腎病綜合征中的應(yīng)用環(huán)孢素在腎病綜合征中的應(yīng)用環(huán)孢素在腎病綜合征中的應(yīng)用內(nèi)容腎病綜合征(nephroticsyndrome,NS)概述特點(diǎn)及分類發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)預(yù)后環(huán)孢素在NS中的應(yīng)用機(jī)制探討微小病變腎病(MCD)局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)膜性腎病(MN)新山地明?使用方法22021/1/12內(nèi)容腎病綜合征(nephroticsyndrome,NS)概述特點(diǎn)及分類發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)預(yù)后環(huán)孢素在NS中的應(yīng)用機(jī)制探討微小病變腎病(MCD)局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)膜性腎病(MN)新山地明?使用方法2021/1/122NS的特點(diǎn)及分類腎病綜合征(NephroticSyndrome，NS)是以大量蛋白尿(尿蛋白＞3.5g/d)、低蛋白血癥(血漿白蛋白＜30g/L)、水腫、高脂血癥為臨床表現(xiàn)的一組綜合征；NS可以是原發(fā)性的，是腎臟的某種特定疾??；也可以是繼發(fā)性的，是某種全身性疾病在腎臟上的表現(xiàn)。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性NS，均表現(xiàn)有腎小球損傷特點(diǎn)，發(fā)病原因如下：/article/244631-overview2021/1/123NS的發(fā)病機(jī)制生理狀態(tài)下腎小球毛細(xì)血管壁有效地限制血中蛋白質(zhì)等大分子進(jìn)入腎小囊，此濾過屏障包括分子及電荷屏障；病理情況下，此屏障發(fā)生改變從而導(dǎo)致腎小球性蛋白尿的產(chǎn)生31.HaraldssonB,etal.PhysiolRev.2008;88:451-87.2.何文兵,劉光陵.中國全科醫(yī)學(xué).2010;13(30):3461-3.3.張敬京,楊霽云.中華兒科雜志.2004;42(10):753-5.腎小球基底膜尿液足細(xì)胞血液腎小球屏障示意圖1有孔內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞表層腎小球?yàn)V過率=125ml/min白蛋白=4mg/L血漿流率=700ml/min白蛋白=40g/LNS的致病因素涉及免疫、環(huán)境、遺傳等，其中免疫因素是主要的致病因素，包括體液免疫機(jī)制、細(xì)胞免疫機(jī)制和腎臟固有細(xì)胞參與的免疫機(jī)制22021/1/124NS的流行病學(xué)特點(diǎn)ClinicalNephrology;eds:R.JohnsonKeddisMTetal.HospitalPhysician,2007不同年齡段，各類型NS在總體NS患者群的比例2021/1/125亞洲成人原發(fā)性NS常見病理類型厚生労働省難治性疾患克服研究事業(yè)進(jìn)行性腎障害に関する調(diào)査研究班.日腎會(huì)誌.2011;53(2):78-1221,197例原發(fā)性NS患者腎活檢病理類型分析24.8%27.1%7.6%9.3%6.1%2.3%22.8%膜性腎病(MN)膜增殖性腎小球腎炎(Ⅰ型、Ⅲ型)系膜增生性腎小球腎炎局灶節(jié)段性硬化性腎炎(FSGS)微小病變腎病(MCD)新月體性腎炎(急進(jìn)性腎小球腎炎)毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎、腎小球硬化性腎炎，及其他類型2021/1/126NS發(fā)病的種族、性別和年齡特點(diǎn)1./article/244631-overview#a01562.張艷玲,段惠軍.臨床薈萃.2000;15(23):1104,F003.3.JennetteJCetal.NationalKidneyFoundationPrimeronKidneyDiseases,2009美洲印第安人，西班牙裔，非裔美國人NS發(fā)病率高于白人1FSGS在非裔美國兒童中所占比例高于白人兒童1NS的發(fā)生在男性居多(MCD兒童患者男女比例約為2:1，成人男女差別不明顯；MN兒童發(fā)病男女比例為1.5:1，成人男女比例接近2)，而狼瘡性腎炎多發(fā)生于女性1年齡其他疾病淀粉樣變性膜增殖性腎小球腎炎膜性腎病(MN)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)微小病變腎病(MCD)其他增殖性腎小球腎炎糖尿病(通常未經(jīng)活檢證實(shí))**蛋白尿>3g/d的患者所占百分比(%)32021/1/127NS的預(yù)后 -MCD：以自行緩解和反復(fù)復(fù)發(fā)為特點(diǎn)；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及時(shí)控制蛋白尿，應(yīng)用抗生素控制感染，10年生存率可達(dá)95%2 -FSGS：5年生存率為70%，10年為40%；兒童病例5年有21%進(jìn)展為腎衰竭，23%有腎小球?yàn)V過功能受損，31%腎功能正常，11%臨床完全緩解2 -MN：緩慢發(fā)展、預(yù)后相對較好；未經(jīng)治療的成人自然緩解率為20-30%，10年生存率約為80%21./article/244631-overview#aw2aab6b2b52.張艷玲,段惠軍.臨床薈萃.2000;15(23):1104,F003.抗生素出現(xiàn)以前，感染是影響NS患者病死率的一個(gè)主要因素1對NS及其并發(fā)癥的治療已經(jīng)大大降低了患病率和病死率，目前NS患者的預(yù)后主要取決于導(dǎo)致NS的原因22021/1/128內(nèi)容腎病綜合征(NS)概述特點(diǎn)及分類發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)預(yù)后環(huán)孢素在NS中的應(yīng)用機(jī)制探討微小病變腎病(MCD)局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)膜性腎病(MN)新山地明?使用方法2021/1/129CsA治療NS具有雙重作用機(jī)制雙重作用機(jī)制 -免疫機(jī)制：選擇性、可逆性地抑制IL-2和T淋巴細(xì)胞活化(T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是NS發(fā)生機(jī)制之一) -非免疫機(jī)制：可能通過影響腎小球的通透性而減少蛋白尿，包括對孔徑選擇性、電荷選擇性及腎小球?yàn)V過率的影響CattranDC,etal.KidneyInternational.2007;72:1429-47.CanaudG,etal.TransplantationReviews.2010;24:121-8.CsAT細(xì)胞足細(xì)胞免疫機(jī)制非免疫機(jī)制B細(xì)胞循環(huán)因子機(jī)制探討2021/1/1210足細(xì)胞在腎小球疾病中的地位D'AgatiVD.KidneyInt.2008;73(4):399-406.足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整是維持腎小球?yàn)V過屏障正常功能的重要條件足細(xì)胞主要的骨架蛋白P-cadherinNephrinPodocinSynaptopodinα-actin4等足細(xì)胞損傷結(jié)構(gòu)完整結(jié)構(gòu)消失可逆持續(xù)損傷二次打擊不可逆性足細(xì)胞應(yīng)激足細(xì)胞剝離或凋亡腎小球硬化濾過膜窗孔機(jī)制探討2021/1/1211CsA對足細(xì)胞骨架蛋白的穩(wěn)定作用FaulC,etal.NatMed2008;14:931-8.CsA通過抑制足細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白synaptopodin去磷酸化，減少其降解而穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，減輕足細(xì)胞損傷SynaptopodinSynaptopodinPCsASynaptopodin腎小球?yàn)V過膜完整蛋白尿CaN14-3-3β14-3-3βCathepsin機(jī)制探討2021/1/1212KDIGO原發(fā)性腎小球腎炎的治療初步意見改善全球腎臟病預(yù)后組織()，通過促進(jìn)和協(xié)調(diào)世界范圍內(nèi)的大合作，整合已有的相關(guān)工作，制定出適用于慢性腎臟病人的臨床實(shí)踐指南，并在世界不同地區(qū)加以推廣，達(dá)到改善全球腎臟疾病患者醫(yī)療水準(zhǔn)和預(yù)后的目的王偉銘.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版).2011;3(2):18-21.2021/1/1213成人微小病變腎病反復(fù)復(fù)發(fā)/激素依賴MCD建議口服CTX(2C)對于使用CTX后復(fù)發(fā)患者或育齡期患者，建議使用CNI類藥物 CsA3-5mg/kg/d(2C)建議不能耐受激素、CTX和CNI類藥物者使用MMF(2D)激素抵抗MCD對患者進(jìn)行再評估，是否有其他引起NS的原因(未分級)考慮進(jìn)行重復(fù)腎活檢對于初治的NS患者，推薦采用激素治療(1C)建議對大劑量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI類藥物(2D)CsA在MCD中的應(yīng)用王偉銘.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版).2011;3(2):18-21.2021/1/1214CsA單藥或聯(lián)合激素對MCD完全緩解率達(dá)75%以上前瞻性研究：36例入選患者中包括26例新診斷患者，10例復(fù)發(fā)患者M(jìn)atsulnotoH,etal．InternMed.2004;43:668-73．CsA劑量為2-3mg/kg/d，血藥濃度維持在150ng/ml以下，治療12個(gè)月，每2個(gè)月減量25mg直至停藥平均觀察43個(gè)月后，CsA單藥組42%患者無需進(jìn)行藥物治療，CsA聯(lián)合激素組66.7%患者無需進(jìn)行藥物治療020406080完全緩解率

(%)75%100100%CsA單藥n=12CsA+激素n=12激素n=1292%CsA在MCD中的應(yīng)用基線復(fù)發(fā)6例基線復(fù)發(fā)2例基線復(fù)發(fā)2例2021/1/1215CsA聯(lián)合激素更快更有效緩解復(fù)發(fā)型MCD前瞻性、隨機(jī)、平行、開放性研究：52例使用激素治療后首次復(fù)發(fā)的成年MCD患者療效結(jié)果AyaEguchi,etal.NephrolDialTransplant.2010;25:124-9.CsA在MCD中的應(yīng)用CsA+潑尼松組：CsAC2為600-800ng/ml，平均劑量1.8±0.4mg/kg/d；潑尼松起始劑量0.8mg/kg/d潑尼松單藥組：起始劑量1.0mg/kg/d，每4周減量10mg直至劑量減至10mg潑尼松n=26CsA+潑尼松n=262周患者完全緩解率(%)76.9%42.3%020406080100p<0.0513.120.50510152025至完全緩解的時(shí)間(天)0.51.80122周24小時(shí)尿蛋白(g/d)p=0.02p=0.0062021/1/1216CsA聯(lián)合激素對兒童激素抵抗性MCD有效率達(dá)93.8%對照研究：CsA和CTx在28例兒童激素抵抗型MCD中的療效比較CTx：500mg/m2，1次/月，連續(xù)6-8次，累積量<150mg/kg；CsA：部分為CTx無效后轉(zhuǎn)為CsA治療，初始劑量3-5mg/kg/d，維持血藥谷濃度100-200μg/L，起效6-9個(gè)月減量，1年后1-3mg/kg維持血藥谷濃度在40-70μg/L，總療程2年。兩組均聯(lián)合潑尼松龍1mg/kg/d，并隨后減量，共隨訪12個(gè)月饒佳等.中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版).2007;32:958-63．p<0.0593.8%36.3%02040608010012個(gè)月治療有效率(%)CsAn=16CTxn=22CsA在MCD中的應(yīng)用2021/1/1217成人局灶節(jié)段腎小球硬化推薦激素和免疫抑制劑僅用于以下FSGS患者：臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的，特發(fā)性FSGS患者(1C)FSGS初始治療建議潑尼松或潑尼松龍每日單劑量為1mg/kg(最大劑量為80mg)或隔日2mg/kg(最大劑量為120mg)(2C)建議使用大劑量激素，至少4周；若耐受最長16周，或直至獲得完全緩解(2D)獲得完全緩解后，建議在3-6個(gè)月內(nèi)激素逐漸減量(2D)對使用大劑量激素有相對禁忌或不能耐受者(如血糖控制差的糖尿病患者， 精神疾病和嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者)，建議CNI作為一線治療選擇(2D)激素抵抗性FSGS建議CsA3-5mg/kg/d，分兩次服藥，至少使用4-6個(gè)月(2B)如果獲得緩解，建議繼續(xù)使用CsA治療至少12個(gè)月，之后逐漸減量(2D)CsA在FSGS中的應(yīng)用王偉銘.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版).2011;3(2):18-21.2021/1/1218CsA聯(lián)合激素對激素抵抗性FSGS有效率近70%CattranDC,etal.AppelGB.KidneyInt.1999Dec;56(6):2220-6.一項(xiàng)前瞻性、單盲、隨機(jī)、安慰劑對照、多中心研究，49例強(qiáng)的松1mg/kg/d治療8周后蛋白尿未緩解的激素抵抗型FSGS患者隨機(jī)分為CsA組(CsA+小劑量強(qiáng)的松，n=26)和安慰劑組(安慰劑+小劑量強(qiáng)的松，n=23)，治療26周，平均隨訪200周治療藥物劑量：強(qiáng)的松0.15mg/kg/d，最大日劑量15mg，26周后遞減，4周減為原劑量1/3，8周停藥；CsA3.5mg/kg/d，26周后遞減，4周停藥CsA在FSGS中的應(yīng)用安慰劑(部分緩解)CsA(部分緩解)CsA(完全緩解)49例激素抵抗性FSGS患者的隨機(jī)對照研究p<0.001p<0.0512265278104(周)緩解率(%)0204080602021/1/1219CsA聯(lián)合激素顯著降低激素抵抗性FSGS患者

腎功能惡化危險(xiǎn)達(dá)70%CattranDC,etal.AppelGB.KidneyInt.1999Dec;56(6):2220-6.一項(xiàng)前瞻性、單盲、隨機(jī)、安慰劑對照、多中心研究，49例強(qiáng)的松1mg/kg/d治療8周后蛋白尿未緩解的激素抵抗型FSGS患者隨機(jī)分為CsA組(CsA+小劑量強(qiáng)的松，n=26)和安慰劑組(安慰劑+小劑量強(qiáng)的松，n=23)，治療26周，平均隨訪200周治療藥物劑量：強(qiáng)的松0.15mg/kg/d，最大日劑量15mg，26周后遞減，4周減為原劑量1/3，8周停藥；CsA3.5mg/kg/d，26周后遞減，4周停藥CsA在FSGS中的應(yīng)用Ccr降低50%的患者比例(%)(周)p<0.0552%25%腎功能進(jìn)行性惡化危險(xiǎn)降低70%95%CI:9-930102030405060020406080100120140160180200220安慰劑環(huán)孢素2021/1/1220成人膜性腎病初始治療推薦口服/靜脈激素隔月交替并聯(lián)合口服烷化劑，6個(gè)月(1B)；不推薦激素單藥(1B)、不建議MMF單藥(2C)、RTX(2D)和ACTH(2C)用于初始治療對上述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或他克莫司至少6個(gè)月(1C)若CNI類藥物治療6個(gè)月未獲得緩解，建議終止其治療(2C)獲得緩解后，建議按每4-8周的間期逐漸降低CNI類藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個(gè)月(2C)初始治療中若出現(xiàn)難以解釋的肌酐升高(>20%)現(xiàn)象，建議對CNI血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(未分級)對初始治療方案抵抗IMN的治療，如對以烷化劑為基礎(chǔ)的初始治療方案抵抗者，建議使用CNI治療(2C)CsA在MN中的應(yīng)用王偉銘.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版).2011;3(2):18-21.推薦表現(xiàn)為NS(1C)且具備以下條件之一的MN患者，才考慮使用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療：-至少經(jīng)過6個(gè)月的降蛋白尿治療，但尿蛋白仍持續(xù)>4g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢(1B)-存在NS相關(guān)的嚴(yán)重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀(1C)-6-12個(gè)月內(nèi)血清肌酐升高≥30%，但估算腎小球?yàn)V過率不低于25-30ml/min/1.73m2，且上述改變非NS并發(fā)癥所致(2C)2021/1/1221CsA可有效緩解高危MN患者腎功能CattranDCetal.KidneyInt.1995Apr;47(4):1130-5.前瞻性、安慰劑對照研究：CsA有效改善進(jìn)行性MN患者腎功能64例MN患者(近期(≤24個(gè)月)活檢證實(shí)，蛋白尿≥1g/d，18-65歲)經(jīng)過限制蛋白飲食密切隨訪12個(gè)月后，17例進(jìn)展性MN(Ccr下降>8ml/min，以及持續(xù)NS范圍的蛋白尿)患者隨機(jī)分為CsA組與安慰劑組治療12月。CsA劑量3.5mg/kg/d，維持谷濃度110-170ug/L安慰劑，n=8Ccr斜率(ml/min/月)CsA，n=9Ccr斜率(ml/min/月)治療12月后，Ccr斜率的改變分別為CsA組+2.1vs.安慰劑組+0.5，p<0.02CsA在MN中的應(yīng)用2021/1/1222CsA聯(lián)合激素可有效緩解激素抵抗性MN前瞻性、單盲、隨機(jī)對照、多中心研究：比較CsA或安慰劑聯(lián)合激素對51例激素抵抗性MN患者的療效CattranDCetal.KidneyInt.2001Apr;59(4):1484-90.020406080緩解率(%)75%21.7%13%39.3%46.4%13%265278p=0.001p=0.004周CsA組n=28安慰劑組n=23p=0.007CsA3.5mg/kg/d，目標(biāo)谷濃度125-225mg/L；潑尼松0.15mg/kg/d，最大劑量15mg，26周后逐漸減量停藥，平均隨訪78周CsA在MN中的應(yīng)用2021/1/1223CsA聯(lián)合激素較細(xì)胞毒藥物聯(lián)合激素治療MN更高效安全回顧性研究：CsA或細(xì)胞毒藥物聯(lián)合激素對MN(腎功能良好，平均基線Scr為1.1±0.5mg/dl)的療效與安全性比較GoumenosDS,etal.AmJNephml.2007;27(3):226-31.CsA起始為2-3mg/kg/d，調(diào)整維持藥物谷濃度為1μg/L達(dá)18個(gè)月，然后以0.5mg/kg/月的速度在6個(gè)月內(nèi)減量，同時(shí)聯(lián)合甲潑尼龍起始0.4mg/kg/d口服，12個(gè)月漸減量至4mg/d；細(xì)胞毒藥物組予甲潑尼龍1g/d靜脈注射，共3d，續(xù)以0.4mg/kg/d口服，分別于第1、3、5個(gè)月進(jìn)行，苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d或CTx1.5mg/kg/d則于第2、4、6個(gè)月給藥。完全緩解：蛋白尿<0.3g/24h，部分緩解：蛋白尿0.3-3g/24hCsA組n=46細(xì)胞毒藥物組n=3185%55%020406080100完全+部分緩解率(%)p<0.01嚴(yán)重不良反應(yīng)需停藥發(fā)生率(%)4%10%0246810CsA在MN中的應(yīng)用2021/1/1224CsA治療特發(fā)性NS之17年文獻(xiàn)薈萃分析通過MEDLINE，ACPJournalClub，AHRQ計(jì)算機(jī)檢索系統(tǒng)檢索1987-2003年的相關(guān)文獻(xiàn)7篇，采用加權(quán)百分率法進(jìn)行薈萃分析治療期間CsA對不同病理或臨床類型的緩解率：微小病變型(75.36%)顯著高于局灶節(jié)段硬化型(44.83%)，激素依賴型(82.74%)顯著高于激素抵抗型(48.74%)，但停止治療6-10個(gè)月后不同病理或臨床類型的緩解率無明顯差別。治療期間緩解率(%)73.42%14.29%020406080停止治療12-21個(gè)月后緩解率(%)38.36%9.23%10203040p<0.05p<0.05CsA組對照組(治療方案中無環(huán)孢素等細(xì)胞毒性藥物)n=79n=70n=73n=65馬祖祥等.中國實(shí)用兒科