細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長(zhǎng)因子與腫瘤1整理課件I.細(xì)胞癌變的機(jī)制2整理課件正常細(xì)胞癌細(xì)胞腫瘤？3整理課件基因?qū)W說(shuō)1902年Boveri提出：癌細(xì)胞起源于一個(gè)染色體含量不平衡的細(xì)胞Genetheory4整理課件基因?qū)W說(shuō)1928年Bauer系統(tǒng)地提出:正常細(xì)胞基因突變引起癌變Genetheory致癌因素DNA結(jié)構(gòu)改變（突變）細(xì)胞癌變5整理課件依據(jù)癌細(xì)胞有染色體畸變和異常許多化學(xué)致癌物可損傷DNA物理因素可損傷DNA致癌變多數(shù)化學(xué)致癌物為致突變劑許多惡性腫瘤為單克隆起源基因?qū)W說(shuō)Genetheory6整理課件基因外學(xué)說(shuō)Epigenetictheory致癌因素基因表達(dá)調(diào)控失常異常表型（癌變）認(rèn)為基因調(diào)控失常致細(xì)胞癌變*表現(xiàn)型癌變7整理課件基因外學(xué)說(shuō)Epigenetictheory依據(jù)突變與癌變不一樣一些惡性腫瘤可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞癌變是一個(gè)反分化過(guò)程蛙腎癌細(xì)胞核移入去核正常蛙卵可得到正常蝌蚪8整理課件啟動(dòng)子表觀遺傳學(xué)修飾/基因調(diào)控主要類型:TW03-EBV:EBNA1(+)butLMP1(-)乙?；痑cetylation甲基化methylation9整理課件Theputative3p21TSGBluisepigeneticallyregulatedinNPC.

ExpressionofBluDetectedbyRTPCRPromotermethylationExaminedbyMSP.10整理課件癌基因-抑癌基因?qū)W說(shuō)HuebnerandTodaro(1969)提出癌基因?qū)W說(shuō)細(xì)胞癌基因抑癌基因激活失活細(xì)胞癌變11整理課件協(xié)同統(tǒng)一學(xué)說(shuō)理化性致癌物病毒性致癌物癌基因激活抑癌基因失活細(xì)胞癌變12整理課件Toetal.,2004鼻咽癌發(fā)病的分子模型13整理課件II.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤14整理課件細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑15整理課件正常細(xì)胞主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G蛋白效應(yīng)器IP3-Ca2+DGcAMPPKACaM.PKPKCTPKMAPKJAKGCcGMPPKG胞質(zhì)受體〔TF〕NORas途徑P.TF生理效應(yīng)激素等生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子甾激素16整理課件細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本成份17整理課件細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本成份細(xì)胞外因子細(xì)胞膜受體聯(lián)結(jié)蛋白G蛋白效應(yīng)分子第二信使分子第二信使的下游分子18整理課件生長(zhǎng)因子以刺激細(xì)胞生長(zhǎng)為特征的多肽受體都具有酪氨酸激酶活性特異性:每一種生長(zhǎng)因子都有與之對(duì)應(yīng)的受體多義性:與受體結(jié)合后能激多種不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路家族性:交叉性細(xì)胞外因子19整理課件細(xì)胞因子最主要的家族有白介素,血細(xì)胞刺激因子,干擾素.受體不具有激酶活性腫瘤壞死因子TNFRI,p55TNFRII,p7520整理課件激素,神經(jīng)遞質(zhì)其它分子21整理課件細(xì)胞膜受體G蛋白偶聯(lián)受體與G蛋白偶聯(lián),通過(guò)后者觸發(fā)胞內(nèi)信使系統(tǒng)配體與受體結(jié)合暴露結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合G蛋白G蛋白與GTP形成Ga-GTP復(fù)合物胞內(nèi)效應(yīng)器22整理課件酪氨酸激酶受體蛋白酪氨酸激酶聯(lián)系的受體細(xì)胞因子受體粘附因子受體23整理課件聯(lián)結(jié)蛋白SH2domainSH3domainDeathdomain含有特殊結(jié)構(gòu),使不同功能的蛋白質(zhì)形成復(fù)合體特異性地結(jié)合酪氨酸識(shí)別和結(jié)合脯氨酸富集區(qū)PH區(qū)從Pleckstrin蛋白結(jié)構(gòu)G蛋白功能,PIP224整理課件G蛋白效應(yīng)酶腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合GTP/GDP,水解GTP,偶聯(lián)膜受體和胞內(nèi)效應(yīng)分子ATP環(huán)化為cAMP第二信使把胞外第一信使的信息轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)第二信使的酶25整理課件磷脂酶C:phospholipaseC水解膜磷脂產(chǎn)生第二信使甘油二脂(DAG),三磷酸肌醇(IP3)效應(yīng)酶26整理課件第二信使分子環(huán)核苷酸肌醇磷脂衍生物Ca2+及鈣調(diào)蛋白ATPcAMPACPKA{III增殖,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)抑制,分化GTPcGMPG-PK(PI(4,5)P2)PLCPI3+DAGPKCGC靶細(xì)胞內(nèi)信息分子27整理課件第二信使的下游分子主要為蛋白激酶:如PKA,G-PK,PKC,TPK,MAPK,JAK功能:ProteinProtein-PNTPNDP效應(yīng)底物分子構(gòu)象改變,活化/抑制其它激酶,代謝酶,轉(zhuǎn)錄因子28整理課件細(xì)胞內(nèi)幾條主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路29整理課件環(huán)核苷酸類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)由受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶等組成G蛋白腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMP30整理課件磷酸肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)鈣和鈣調(diào)蛋白系統(tǒng)側(cè)鏈帶有Ca++結(jié)合部位活化的CaM可激活多種酶31整理課件PIP2PLCIP3DAGCa++釋放PKC32整理課件PI-3-K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑ThedifferentisoformsoftheClassIPI3Ksareactivatedbydifferentreceptors,tyrosinekinase,antigen,andintegrinreceptorsfortheClassIAfamily,andGproteincouplereceptors(GPCR)fortheClassIBfamily.ThePI3KsphosphorylatethePIP2lipidtogeneratethesecondmessenger,PIP3,whichisinvolvedinthesignaltransductiondrivingseveralcellprocesses.33整理課件酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)受體型34整理課件TPK介導(dǎo)的CST途徑TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶蛋白磷酸化靶基因轉(zhuǎn)錄PI3KPKCIP3Ca2+DGPLC受體TPK途徑35整理課件

非受體型:JAK激酶

36整理課件致癌物致癌與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)理化性致癌物DNA損傷基因突變細(xì)胞癌變直接作用腫瘤形成37整理課件致癌物致癌與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)致癌物DNA損傷非DNA損傷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活基因表達(dá)改變DNA復(fù)制保真度降低遺傳不穩(wěn)定基因突變形成38整理課件輻射、化學(xué)性DNA損傷劑rasRafMAPKKMAPKMAPKKJNKKJNK轉(zhuǎn)錄因子39整理課件癌細(xì)胞增殖與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常myc、fos、junsisint-2erb-Bsrcrasrafmos生長(zhǎng)因子TPK靶基因轉(zhuǎn)錄-Grb2-SosRasRafMAPK40整理課件細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與腫瘤血小板源生長(zhǎng)因子PDGF表達(dá)過(guò)度PDGF由A,B兩條多肽組成的二聚體B鏈與癌基因v-sis具有93%的同源性腫瘤細(xì)胞大量產(chǎn)生PDGF,表達(dá)其受體,導(dǎo)致惡性增殖

生長(zhǎng)因子表達(dá)異常41整理課件

生長(zhǎng)因子表達(dá)異常Int-2表達(dá)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子癌基因INT-2編碼成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)相關(guān)多肽FGF大量產(chǎn)生具有癌蛋白的細(xì)胞效應(yīng)42整理課件人神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤等腫瘤sis異常表達(dá)

生長(zhǎng)因子表達(dá)異常生長(zhǎng)因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsisint-2靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化43整理課件

生長(zhǎng)因子受體類表達(dá)異常erb-B表達(dá)變異型的EGF受體44整理課件生長(zhǎng)因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKerb-B靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化

生長(zhǎng)因子受體類表達(dá)異常人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤過(guò)度表達(dá)EGF受體卵巢癌過(guò)度表達(dá)PDGF受體45整理課件Src基因表達(dá)酪氨酸蛋白激酶〔TPK〕

酪氨酸蛋白激酶表達(dá)異常46整理課件

酪氨酸蛋白激酶表達(dá)異常生長(zhǎng)因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsrc靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化47整理課件信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類表達(dá)異常48整理課件ras基因突變表達(dá)變異的Ras蛋白mos、raf基因表達(dá)絲/蘇氨酸蛋白激酶(STK)49整理課件信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類表達(dá)異常生長(zhǎng)因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKrasrafmos靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化50整理課件

核內(nèi)蛋白表達(dá)異常myc、fos、jun基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白51整理課件

核內(nèi)蛋白表達(dá)異常生長(zhǎng)因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化myc、fos、ju