消化科腸道微生態(tài)和消化系統(tǒng)疾病診療規(guī)范2022版

腸道微生態(tài)和消化系統(tǒng)疾病診療規(guī)范2022版腸道微生態(tài)指在機(jī)體消化道中存在的細(xì)菌、病毒、真菌、衣原體等微生物群體總稱(chēng),以細(xì)菌為主。其總數(shù)可達(dá)1013~1014,是人體體細(xì)胞數(shù)目的10倍，基因數(shù)目是人體的100-150倍，總重量可達(dá)1000g。正常情況下，腸道微生物之間相互依存、相互制約，處于相對(duì)平衡狀態(tài)，在宿主消化、吸收、營(yíng)養(yǎng)、免疫、生長(zhǎng)刺激、生物拮抗等方面發(fā)揮多種作用,與宿主共發(fā)育、共代謝、共進(jìn)化、互交流，成為維護(hù)人體健康的天然屏障?！揪悍诸?lèi)與演變】人體腸道菌群是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的復(fù)雜過(guò)程，胎兒腸腔處于相對(duì)無(wú)菌狀態(tài)，岀生后隨著與外界環(huán)境接觸及飲食攝入，開(kāi)始不斷有細(xì)菌定植，直至3歲左右形成穩(wěn)定的腸道菌群。每個(gè)嬰幼兒的腸道菌群受生產(chǎn)方式(順產(chǎn)或剖宮產(chǎn))、喂養(yǎng)方式(母乳喂養(yǎng)或配方奶)，以及生活環(huán)境(包括抗生素使用)的影響而差異較大。腸道菌群可分為三大類(lèi):①原籍菌，是腸道優(yōu)勢(shì)菌群,為專(zhuān)性厭氧菌,定植在腸道黏膜表面的深部，低免疫原性，如擬桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌等，一般對(duì)機(jī)體有益;②共生菌,為腸道非優(yōu)勢(shì)菌群，與原籍菌有共生關(guān)系,與外籍菌有拮抗關(guān)系,如消化鏈球菌(Peptostreptococcus)、芽抱桿菌(Bacillus)等；③外籍菌，大多數(shù)是病原菌，在腸腔表層可以游動(dòng)的菌群,如大腸埃希菌(EscherichiacoZi)、腸球菌(Enterococcus)等需氧菌或兼性厭氧菌，具有高度免疫原性,長(zhǎng)期定植的機(jī)會(huì)少。細(xì)菌經(jīng)口進(jìn)入機(jī)體過(guò)程中，先遇到胃酸屏障，胃液有殺菌能力,進(jìn)食時(shí)胃內(nèi)細(xì)菌數(shù)可升高至104/mlo由于小腸液量大，包含膽汁酸、消化酶和氧氣等,對(duì)細(xì)菌也有殺菌作用，因此小腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)相對(duì)較少。隨著空腸至回腸蠕動(dòng)速度的減慢,細(xì)菌數(shù)和種類(lèi)隨著pH梯度上升開(kāi)始變化,空腸細(xì)菌濃度103~105/ml,以革蘭氏陽(yáng)性需氧菌為主，回腸漸上升達(dá)105~107/ml,革蘭氏陰性菌開(kāi)始超過(guò)革蘭氏陽(yáng)性菌。通過(guò)回盲瓣后，細(xì)菌濃度升高達(dá)1010~1012/ml,98%為厭氧菌，主要為原籍菌,而潛在致病菌如梭菌(Clostridium.)和葡萄球菌(Staphylococcus)濃度較低?！揪汗δ堋?-)生物屏障腸腔內(nèi)正常菌群與腸黏膜緊密結(jié)合構(gòu)成生物屏障，將致病菌和毒素局限于腸腔內(nèi)，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。(-)生物拮抗多數(shù)原籍菌在與致病菌的營(yíng)養(yǎng)爭(zhēng)奪中占絕對(duì)優(yōu)勢(shì),限制致病菌黏附及繁殖。腸道原籍菌及共生菌通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)腸黏膜表面的附著位點(diǎn)來(lái)維持對(duì)致病菌定植的抵抗,也稱(chēng)之為"占位效應(yīng)"(occupyingeffect)。免疫調(diào)節(jié)腸黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT)內(nèi)的免疫細(xì)胞約占人體總量的70%,由派爾集合淋巴結(jié)(Peyer'spatch,PP)、固有層淋巴細(xì)胞和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞組成。腸道菌群刺激腸道淋巴組織發(fā)育，不僅在腸道內(nèi)發(fā)揮黏膜免疫防御功能，也通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮全身免疫功能。菌群參與T淋巴細(xì)胞增殖分化和輔助性T細(xì)胞的分型(ThI、Th2、Thl7)，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞對(duì)非致病性抗原物質(zhì)如食物應(yīng)答，形成免疫耐受。代謝和營(yíng)養(yǎng)通過(guò)優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)競(jìng)爭(zhēng)性地消耗致病菌的營(yíng)養(yǎng)素，將腸腔內(nèi)不消化多糖，如低聚糖、非淀粉多糖、抗性淀粉等,進(jìn)行發(fā)酵降解為短鏈脂肪酸(short-chainfattyacid,SC-FA)，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化。參與多種維生素和微量元素合成吸收,維生素K主要來(lái)源于大腸埃希菌的合成。參與一些藥物和毒物的代謝，如柳氮磺毗I?經(jīng)腸道菌群代謝釋放出5-氨基水楊酸起治療作用。腦-腸-微生物軸腦-腸軸是將大腦和腸道功能整合的雙向信息交流系統(tǒng)。腦-腸軸功能改變參與多種胃腸道疾病的發(fā)生，比如腸易激綜合征及相關(guān)的功能性胃腸病。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物參與了腦和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，甚至和人類(lèi)的情緒行為有關(guān)。腸道菌群可以通過(guò)內(nèi)分泌途徑(激素)、免疫途徑(細(xì)胞因子)及自身的代謝產(chǎn)物(SCFA、生物胺、膽鹽和酚類(lèi)物質(zhì)等)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能和大腦的發(fā)育，并參與應(yīng)激反應(yīng)、焦慮、抑郁、認(rèn)知功能等中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)；同時(shí)機(jī)體也通過(guò)神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)影響，調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡。腦-腸軸和微生物組成的雙向應(yīng)答的協(xié)調(diào)對(duì)于維持機(jī)體健康有著重要的作用，被稱(chēng)之為腦-腸-微生物軸(brain-gut-microbiotaaxis,BGMA)o【菌群失調(diào)】胃腸道微環(huán)境發(fā)生變化，使胃腸道外來(lái)菌的數(shù)量和密度升高、原籍菌及共生菌的數(shù)量和密度下降,從而引發(fā)菌群失調(diào)。輕度的菌群失調(diào)僅表現(xiàn)為不同細(xì)菌之間的比例失調(diào)；中重度的比例失調(diào)會(huì)引發(fā)腸黏膜的通透性增加，腸道黏膜屏障受損，造成大量腸道細(xì)菌或內(nèi)毒素易位，通過(guò)腸黏膜屏障進(jìn)入血液或其他器官，誘發(fā)炎癥和一系列細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致遠(yuǎn)隔器官的受損，引發(fā)各種疾病,稱(chēng)之為菌群失調(diào)癥。菌群失調(diào)可能是由遺傳傾向、感染、飲食和營(yíng)養(yǎng)狀況的改變及使用抗生素等誘因?qū)е碌??！灸c道微生物檢測(cè)技術(shù)】(-)糞便涂片查球桿比健康人糞便中的菌量和菌譜處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，革蘭氏陽(yáng)性球菌與革蘭氏陰性桿菌比例相對(duì)恒定。新鮮糞便涂片直接鏡檢，以球菌與桿菌比例的方式報(bào)告，簡(jiǎn)稱(chēng)球桿比，參考值為1：3(成人)。但在某些病理情況下，如長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素或免疫抑制劑,其菌量和菌譜發(fā)生改變而造成菌群失調(diào)。(-)16SrDNA/RNA擴(kuò)增子測(cè)序16SrDNA/RNA位于原核細(xì)胞核糖體小亞基(ribosomalsmallsubunit,SSU)上，包括10個(gè)保守區(qū)域和9個(gè)高變區(qū)域,其中保守區(qū)在細(xì)菌間差異不大，高變區(qū)具有屬或種的特異性,隨親緣關(guān)系不同而有一定的差異。因此,16SrDNA可以作為揭示生物物種的特征核酸序列。16SrDNA擴(kuò)增子測(cè)序技術(shù)已成為研究人體樣本中微生物群落組成結(jié)構(gòu)的重要手段。(三)宏基因組測(cè)序提供龐大數(shù)據(jù)，更大程度上提供微生物群中非細(xì)菌成分的信息，包括以往未能鑒定到的微生物，根據(jù)研究目標(biāo)的不同(包括微生物的DNA、RNA或蛋白表達(dá)產(chǎn)物)，分別稱(chēng)之為宏基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)、宏代謝組學(xué)?！疚⑸鷳B(tài)制劑】補(bǔ)充外源性有益菌、促進(jìn)正常菌群的生長(zhǎng),抑制致病菌或條件致病菌的生長(zhǎng)，調(diào)整微生態(tài)失衡。微生態(tài)制劑主要有三類(lèi):①益生菌(probiotics)，指對(duì)宿主有利無(wú)害的活菌群和/或死菌，可以是單一菌株制成，也可以是多種菌的復(fù)合制劑，具有菌株特異性和劑量依賴(lài)性。主要的益生菌包括雙歧桿菌、乳桿菌和嗜熱鏈球菌、芽抱桿菌、酵母菌(Sacc/iaromyces)等制品。②益生元(prebiotic),指一類(lèi)非消化的物質(zhì)，可被結(jié)腸內(nèi)正常細(xì)菌分解和利用，選擇性地刺激結(jié)腸內(nèi)有益菌生長(zhǎng),改善腸道功能，它包括果糖、乳果糖、異麥芽糖和纖維素、果膠及一些中草藥等。③合生元(synbiotics)，是益生菌與益生元合并的一類(lèi)制劑，所添加的益生元既能促進(jìn)制劑中益生菌生長(zhǎng)，又能促進(jìn)宿主腸道中原籍菌的生長(zhǎng)與增殖?！灸c道菌群失調(diào)和消化系統(tǒng)疾病】(-)腹瀉急性腹瀉飲食不當(dāng)、環(huán)境變化等因素使腸道菌群紊亂，致病菌進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，導(dǎo)致急性腹瀉。旅行者腹瀉指去異地旅行者發(fā)生的急性腹瀉，一般癥狀輕微,具有自限性。益生菌對(duì)旅游者腹瀉有一定的預(yù)防和治療作用?？股叵嚓P(guān)性腹瀉使用廣譜抗生素或免疫力低下者，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，使艱難梭菌大量繁殖，產(chǎn)生的毒素引起嚴(yán)重腹瀉及結(jié)腸炎癥(見(jiàn)本章第九節(jié)“假膜性腸炎”)。治療應(yīng)選擇對(duì)艱難梭菌敏感的抗生素，如甲硝瞠、萬(wàn)古霉素等，健康人糞菌移植也有效。(-)腸易激綜合征腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，腸道菌群紊亂是其發(fā)病的重要因素之一。患者腸道內(nèi)厚壁菌對(duì)擬桿菌的比例增加，菌群多樣性減少。部分腹瀉或便秘型患者使用抗生素治療有明顯療效,提示腸易激綜合征可能存在著菌群紊亂及病原菌異常繁殖的兩種可能性。紊亂菌群通過(guò)細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)物，增高內(nèi)臟的敏感性，降低疼痛閾值，產(chǎn)生腹痛或腹部不適的癥狀;紊亂代謝產(chǎn)物，如高濃度的SCFA和甲烷影響腸道固有神經(jīng)或結(jié)腸平滑肌、結(jié)回腸反射等，影響腸道動(dòng)力,導(dǎo)致腹瀉和便秘的癥狀。菌群失調(diào)引起腸道黏膜持續(xù)低度炎癥，刺激結(jié)腸黏膜內(nèi)肥大細(xì)胞的增加，導(dǎo)致腹痛。益生菌能改善部分腸易激綜合征癥狀,如腹脹、腹痛等。不同益生菌療效有不一致報(bào)道。功能性便秘胃腸運(yùn)動(dòng)減慢導(dǎo)致腸道菌群繁殖，代謝產(chǎn)生的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),如一氧化氮等，可加重便秘癥狀;腸道菌群可反作用于腦-腸軸，使5-HT分泌降低,抑制腸蠕動(dòng)。益生菌，如雙歧桿菌，可促進(jìn)5-HT分泌，使腸腔內(nèi)pH下降，中和腸道內(nèi)毒素，減少水分吸收，緩解便秘癥狀。小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)綜合征小腸內(nèi)細(xì)菌較少，若小腸上段pH梯度上升、腸道運(yùn)動(dòng)減弱時(shí)，小腸下段及結(jié)腸的致病菌，如葡萄球菌、梭菌等，出現(xiàn)上移，造成小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(smallintestinalbacterialovergrowth,SIBO)oSIBO可使結(jié)合膽酸分解為游離膽酸，繼而影響脂肪的吸收;亦可競(jìng)爭(zhēng)性攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，造成巨幼紅細(xì)胞貧血和骨質(zhì)軟化等疾病;還可代謝產(chǎn)氣引發(fā)腹脹、腹痛等癥狀。小腸黏膜持續(xù)慢性炎癥促進(jìn)老年性疾病加速進(jìn)展，如動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病等。炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，腸黏膜對(duì)腸腔內(nèi)菌群和食物均處于“可控”的炎癥反應(yīng)范圍內(nèi)，當(dāng)腸腔內(nèi)菌群紊亂后,可引起異常免疫應(yīng)答,帕內(nèi)特細(xì)胞分泌抗菌肽減少,抗菌免疫力降低。炎癥性腸病患者腸道內(nèi)菌群種類(lèi)降低30%-50%,厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)數(shù)量減少，變形桿菌門(mén)和放線菌門(mén)數(shù)量增加。益生菌和健康人糞菌移植對(duì)部分輕或中度潰瘍性結(jié)腸炎有效,對(duì)克羅恩病治療效果尚需進(jìn)一步研究。幽門(mén)螺桿菌防治體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多種益生菌可抑制Hp感染菌株的生長(zhǎng)繁殖，乳桿菌的硫酸腦昔脂結(jié)合蛋白能與Hp競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Hp糖脂受體分子，有助于機(jī)體抑制Hp的定植。Hp根治過(guò)程中大量抗生素應(yīng)用后腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量明顯減少，大腸埃希菌和克雷伯菌(Klebsiella)數(shù)量增加，近半數(shù)患者可發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉,益生菌可減少藥物的相關(guān)性不良反應(yīng),如腹瀉、味覺(jué)障礙等,提高治療的耐受性。腸源性內(nèi)毒素血癥腸黏膜屏障有助于將細(xì)菌的內(nèi)毒素局限于腸腔內(nèi)。重大應(yīng)激、敗血癥、缺血再灌注、長(zhǎng)期禁食等因素使腸黏膜上皮細(xì)胞萎縮、凋亡，屏障功能障礙，細(xì)菌及內(nèi)毒素可從腸道進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)、腹腔外臟器(肝、脾、腎等)和血液，造成內(nèi)源性感染。腸內(nèi)細(xì)菌向腸外組織的遷移現(xiàn)象，稱(chēng)為細(xì)菌移位(bacterialtranslocation,BT)。慢性肝病腸道動(dòng)力障礙、膽汁分泌能力受損、腸道去垢作用削弱,增加了致病菌黏附和生長(zhǎng)的機(jī)會(huì);胃腸道淤血，腸黏膜通透性增加;抗生素的經(jīng)常使用等加重腸道菌群的紊亂,可導(dǎo)致高內(nèi)毒素血癥，從而誘發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝性腦病、肝腎綜合征和肝肺綜合征等肝病并發(fā)癥。補(bǔ)充雙歧桿菌等益生菌或乳果糖益生元后，血漿和糞便氨水平降低，內(nèi)毒素血癥減輕，有利于緩解疾病。急性胰腺炎長(zhǎng)期禁食引發(fā)細(xì)菌移位是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能衰竭的因素之一。早期鼻飼含有益生菌的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(enteralnutrition,EN)可促進(jìn)腸道內(nèi)菌群的平衡和維持有效的腸黏膜免疫狀態(tài)，減少腸源性感染，縮短住院時(shí)間。(A)代謝性疾病腸道菌群是導(dǎo)致體重增加及能量代謝異常的環(huán)境因素，高脂飲食可導(dǎo)致腸腔內(nèi)擬桿菌門(mén)含量降低及厚壁菌門(mén)升高。菌群紊亂降低黏膜通透性，可促進(jìn)脂多糖與Toll-4受體結(jié)合、脂肪組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、血清內(nèi)炎癥因子表達(dá)，引發(fā)一種低度炎癥反應(yīng),最終引起肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥及高血壓等代謝紊亂性疾病。(九)腫瘤腸腫瘤者腸道內(nèi)有害菌如擬桿菌、腸球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鏈球菌及消化鏈球菌比健康對(duì)照增多，而共生菌則減少。由于腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，菌群變化與腫瘤目前仍有大量疑問(wèn)未解決。目前研究最多的促癌細(xì)菌為梭桿菌和腸桿菌，梭桿菌是有侵襲性、黏附性和致炎性的革蘭氏陰性厭氧菌，腫瘤局部炎癥因子水平與梭桿菌數(shù)量呈正相關(guān);大腸埃希菌最為重要的毒力因子coli-bactin能破壞細(xì)胞的DNA雙鏈結(jié)構(gòu),導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定的遺傳性?！炯S菌移植】1958年,美國(guó)外科醫(yī)師Eiseman等報(bào)道了4例用糞水治療嚴(yán)重假膜性腸炎有效，糞菌移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)是將健康人糞便中的功能菌群分離后移植到患者胃腸道內(nèi)，重建健康的腸道菌群。目前研究表明對(duì)艱難梭菌感染(CDI)、炎癥性腸病、腸易激綜合征，功能性便秘有效;對(duì)代謝性疾病、疲勞綜合征、腸道免疫缺陷、帕金森病和兒童孤獨(dú)癥等可能有效。2013年美國(guó)已將FMT列入治療復(fù)發(fā)性CDI的臨床指南中。但是FMT治療中，供體治療前和受體治療前后腸道菌群缺乏觀測(cè)，因