消化科肝酶異常評(píng)估技術(shù)指南2022版

肝酶異常評(píng)估技術(shù)指南肝功能檢查(liverfunctiontests,LFTs)的內(nèi)容反映肝臟合成、分泌與代謝功能狀態(tài)及肝損傷的相關(guān)生化改變。本節(jié)主要介紹肝酶異常(abnormalliverenzyme)的臨床意義與評(píng)估思路。肝酶異常在臨床上很常見(jiàn)，可因體檢或其他疾病行LFTs時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，患者往往無(wú)癥狀或癥狀輕微;也可以因惡心、腹脹、皮膚或鞏膜黃染等癥狀在進(jìn)一步檢查中發(fā)現(xiàn)。臨床實(shí)踐中檢查肝酶的意義在于:對(duì)肝膽疾病的篩查與隨訪;對(duì)藥物潛在肝毒性的監(jiān)測(cè);對(duì)已知肝病嚴(yán)重程度、預(yù)后及治療應(yīng)答的判斷等?！靖蚊傅姆诸悺?一)提示肝細(xì)胞炎癥壞死的酶類氨基轉(zhuǎn)移酶(簡(jiǎn)稱轉(zhuǎn)氨酶)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(又稱丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶,alanineaminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(又稱天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶,aspartateaminotransferase,AST)o肝臟中ALT主要存在于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi),AST主要存在于肝細(xì)胞的線粒體內(nèi)(約占80%)oALT在肝細(xì)胞有炎癥,細(xì)胞膜通透性改變時(shí)就可以升高，而AST在肝細(xì)胞壞死時(shí)才升高。ALT是肝臟相對(duì)特異性酶,敏感度與特異度超過(guò)AST,且比AST釋放血液循環(huán)更早，但AST升高更能反映肝細(xì)胞的壞死程度。AST和ALT常聯(lián)合應(yīng)用,ALT通常稍高于AST0ALT與AST的絕對(duì)水平不能預(yù)測(cè)肝病的嚴(yán)重程度,但它們可能是潛在病因的線索。ALT在藥物/毒物或缺血性肝損傷時(shí)最高，可達(dá)到1000U/L或更高;ALT值大于10倍ULN(正常值上限)也常見(jiàn)于急性病毒性肝炎;在酒精性肝炎或膽道梗阻中,ALT水平通常小于300U/Lo然而在急性膽道梗阻期間,ALT或AST水平可能暫時(shí)升高到大于1000U/Lo慢性肝病患者的轉(zhuǎn)氨酶值通常小于5倍ULN,除非發(fā)生急性損傷。AST/ALT比值是解釋肝酶升高的一個(gè)有用的輔助指標(biāo):AST/ALT比值W1常見(jiàn)于無(wú)晚期纖維化的急慢性肝病;AST/ALT比值>1可見(jiàn)于任何病因的肝硬化、酒精相關(guān)性肝病或Wilson病患者，也可見(jiàn)于應(yīng)用雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯、五味子制劑等藥物治療后的肝損傷患者;AST/ALT比值22提示酒精性肝病。酒精性肝病患者ALT水平相對(duì)偏低是由于毗哆醇缺乏和營(yíng)養(yǎng)狀況差。毗哆醇是ALT和AST的輔酶，但毗哆醇的缺乏對(duì)ALT的合成影響較大。另外，酒精對(duì)線粒體的損傷會(huì)導(dǎo)致更多的AST滲漏。特別注意的是急性肝衰竭或重癥肝病時(shí)肝細(xì)胞大量壞死,ALT迅速“正?；倍懠t素卻進(jìn)行性升高，出現(xiàn)“膽酶分離”，提示預(yù)后不良。乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)廣泛存在于機(jī)體各組織中，對(duì)肝病診斷的敏感度和特異度均不及轉(zhuǎn)氨酶,血清中存在5種LDH同工酶，借助同工酶分析有助于對(duì)肝實(shí)質(zhì)性損傷的診斷。(-)提示膽汁淤積的酶類堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)肝臟中ALP主要分布在肝細(xì)胞膽管側(cè)細(xì)胞膜,肝病時(shí)ALP升高可能與膽汁酸誘導(dǎo)該酶合成增加有關(guān)。成人血清ALP升高最常見(jiàn)于肝膽疾病(如原發(fā)性膽汁性膽管炎、肝內(nèi)膽汁淤積、肝臟占位性病變)、骨骼疾病及妊娠,在評(píng)估ALP異常時(shí)可結(jié)合同工酶分析。Wilson病、惡性貧血、甲狀腺功能減退、先天性低磷酸鹽血癥、鋅缺乏及兒童的某些類型進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積等疾病時(shí)ALP通常低于正常值。丫-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(Y-glutamyltransferase,Y-GT)在肝臟中廣泛分布于肝細(xì)胞的毛細(xì)膽管一側(cè)和整個(gè)膽管系統(tǒng),升高程度與ALP相似。膽汁淤積時(shí)7-GT活性顯著升高，但骨骼疾病時(shí)并不升高，因此Y-GT是膽道疾病最敏感的血清標(biāo)志物。此外,高y-GT水平也見(jiàn)于肝硬化、肝臟占位性病變、酒精性肝病以及服用巴比妥類藥物或苯妥英鈉，此時(shí)其他血清酶和膽紅素濃度可正常。5'-核苛酸酶(5,-nucleotidase,5,-NT)和亮氨酸氨基肽酶(leucineaminopeptidase,LAP)血清5'-NT和LAP升高主要見(jiàn)于肝膽疾病和妊娠，升高程度與ALP相似，但特異性較ALP高,是鑒別阻塞性肝病與肝細(xì)胞性肝病的可靠指標(biāo)。部分藥物(氯丙嗪、雌激素、嗎啡等)也可引起LAP升高?！緦?duì)肝酶異常的評(píng)估與分析思路】對(duì)肝酶異常的評(píng)估應(yīng)基于完整病史及其相關(guān)臨床資料，既要貫徹規(guī)范化的評(píng)估思路，又要有針對(duì)性的分析策略，避免過(guò)度檢查。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)記住肝酶正常也不能完全排除肝膽疾病存在。評(píng)估肝酶升高通常遵循以下思路。(一)判斷肝酶異常是否為肝病所致肝酶異常無(wú)特異性，一過(guò)性或輕度肝酶升高需動(dòng)態(tài)隨訪加以明確。alt與y-GT的肝臟特異性較高，而AST及ALP的肝臟特異性欠佳。當(dāng)AST或ALP單獨(dú)升高時(shí)需結(jié)合其同工酶檢測(cè)或其他生化指標(biāo)以排除心臟、骨骼、骨骼肌、腎臟、甲狀腺等器官相關(guān)疾病，以及劇烈運(yùn)動(dòng)、生長(zhǎng)發(fā)育、妊娠等生理狀態(tài)。(二)基于酶學(xué)特點(diǎn)判斷肝損傷類型ALT、AST和LDH升高通常提示肝細(xì)胞炎癥壞死；ALP、y-GT、LAP和5--NT升高則提示膽汁淤積。肝酶升高大致分為三類:①肝細(xì)胞損傷型：ALTM3XULN，且ALT/ALPM5；②膽汁淤積型：ALPM2xULN,且ALT/ALPW2；③混合型:ALTM3xULN,ALPM2xULN，且2<ALT/ALP<5O(三)基于肝損傷類型探尋肝酶升高的病因系統(tǒng)而有重點(diǎn)地詢問(wèn)病史往往能發(fā)現(xiàn)潛在危險(xiǎn)因素或初步判斷肝酶異常的方向，全面而詳細(xì)的體格檢查有助于發(fā)現(xiàn)慢性肝病的體征和病因線索。病史應(yīng)著重于慢性病毒性肝炎的危險(xiǎn)因素;酒精攝入、肝毒性藥物使用、毒素暴露;疫區(qū)旅游史;非酒精性脂肪性肝病代謝危險(xiǎn)因素;慢性肝病及膽道疾病家族史以及心、腦、腎、甲狀腺功能異常,糖尿病，膽道結(jié)石和膽囊炎等慢性疾病史;是否存在乏力、厭食、納差、皮膚瘙癢、發(fā)熱、右上腹痛、關(guān)節(jié)與肌肉疼痛等癥狀；以及女性的月經(jīng)、妊娠史等。體格檢查應(yīng)關(guān)注有無(wú)慢性肝病相關(guān)的體征，如皮膚鞏膜黃染、肝脾大、移動(dòng)性濁音、肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張、男性乳房發(fā)育、眼周黃色瘤等,以及全身狀況,如體重指數(shù)、腰圍、腹部壓痛及包塊、墨菲征、頸靜脈充盈或怒張、突眼和甲狀腺腫大等?；诘诙剿玫母螕p傷類型，結(jié)合詳細(xì)的病史詢問(wèn)與體格檢查結(jié)果，進(jìn)行下一步病因?qū)W探索（圖15-8-12-1）o肝細(xì)胞損傷型急性損傷相關(guān)病因包括急性病毒性肝炎、缺血性肝炎、藥物性肝損傷、急性巴德-吉（基）亞利（Budd-Chiari）綜合征、自身免疫性肝炎、暴發(fā)性Wilson病等;慢性損傷相關(guān)病因包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷、Budd-Chiari綜合征、Wilson病、血色病、5-抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原貯積癥等。圖15-&12-1肝酶升高的診斷評(píng)估流程ALT.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;AST.門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;ALP.堿性磷酸酶;y-GT.卄谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；5，-NT.5，-核昔酸酶;LAP.亮氨酸氨基肽酶;ANA.抗核抗體；ASMA.抗平滑肌抗體;AMA.抗線粒體抗體；AMA-M2.抗線粒體M2亞型;IgG.免疫球蛋白G；IgM.免疫球蛋白M；CER.銅藍(lán)蛋白；PBC.原發(fā)性膽汁性肝硬化；HAV.甲型肝炎病毒;HBV.乙型肝炎病毒；HCV.丙型肝炎病毒;圖15-&12-1肝酶升高的診斷評(píng)估流程ALT.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;AST.門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;ALP.堿性磷酸酶;y-GT.卄谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；5，-NT.5，-核昔酸酶;LAP.亮氨酸氨基肽酶;ANA.抗核抗體；ASMA.抗平滑肌抗體;AMA.抗線粒體抗體；AMA-M2.抗線粒體M2亞型;IgG.免疫球蛋白G；IgM.免疫球蛋白M；CER.銅藍(lán)蛋白；PBC.原發(fā)性膽汁性肝硬化；HAV.甲型肝炎病毒;HBV.乙型肝炎病毒；HCV.丙型肝炎病毒;HEV.戊型肝炎病毒；HBV-DNA.乙肝病毒DNA；MRCP.磁共振胰膽管成像；ERCP.經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影;ULN.正常值上限。通過(guò)以上檢查仍無(wú)法明確肝病原因的患者須考慮肝穿刺活檢,主要目的為排除或證實(shí)診斷，或?yàn)椴∫蛟\斷提供線索。此外，部分不明原因的肝損傷可能為遺傳代謝性肝病，若結(jié)合肝臟病理學(xué)檢查仍無(wú)法明確病因,則須考慮進(jìn)行相關(guān)的基因?qū)W檢測(cè)。膽汁淤積型病因包括肝外膽管梗阻（如膽總管結(jié)石、膽胰及壺腹部占位、繼發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性胰腺炎等）、原發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（如原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥等）、急性病毒性肝炎膽汁淤積期、藥物性肝損傷、酒精性肝病、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥、IgG4相關(guān)性膽管炎、肝臟浸潤(rùn)性疾?。ㄈ鐚?shí)體腫瘤、淋巴瘤、感染、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性等）、膿毒癥、移植物抗宿主病、全腸外營(yíng)養(yǎng)、重金屬中毒（鍍、銅）等。針對(duì)膽汁淤積型肝酶異常，詢問(wèn)病史、既往史、家族史、藥物治療史和酒精攝入情況。體格檢查需關(guān)注有無(wú)皮膚鞏膜黃染、眼周黃色瘤、肝脾大、膽囊點(diǎn)壓痛、墨菲征等。通過(guò)腹部超聲或CT檢查以明確或除外肝內(nèi)外膽管阻塞，對(duì)于未能解釋的膽汁淤積患者可以進(jìn)一步行MRCP和/或超聲內(nèi)鏡檢查明確有無(wú)肝內(nèi)外膽道系統(tǒng)病變,同時(shí)影像學(xué)檢查還能發(fā)現(xiàn)肝臟局部浸潤(rùn)性病灶并進(jìn)一步探尋病因。除外膽道系統(tǒng)梗阻及肝臟局部浸潤(rùn)性病變后，須考慮肝內(nèi)膽汁淤積,可繼續(xù)完善病毒性肝炎標(biāo)志物、自身抗體（AMA及其M2亞型、ANA、抗SplOO、抗Gp210等）、免疫球蛋白定量（IgM、IgG、IgG4）等檢查。AMA或AMA-M2陽(yáng)性者需考慮原發(fā)性膽汁性膽管炎,AMA陰性患者或懷疑重疊綜合征者（AMA陽(yáng)性且轉(zhuǎn)氨酶或IgG顯著升高）可考慮在排除禁忌后行肝穿刺活檢。若結(jié)合肝臟病理學(xué)檢查仍無(wú)法明