口服前藥設(shè)計(jì)的研究進(jìn)展

口服前藥設(shè)計(jì)的研究進(jìn)展

1前藥研究的現(xiàn)狀普通藥物的給藥環(huán)境可以概括為三個方面：化學(xué)穩(wěn)定性差、水性差、脂性差、口感和氣味差等藥物的性質(zhì)。口服吸收差、初始作用強(qiáng)、療效時間短、體內(nèi)分布不理想等藥物的動態(tài)特性。毒性問題和其他藥物的有效性。前藥是母體藥物的衍生物,體外無活性而在體內(nèi)經(jīng)過化學(xué)或酶降解釋放出母體藥物發(fā)揮藥效。由于口服是最常用的給藥途徑,前藥的設(shè)計(jì)主要用于克服口服用藥中的障礙,如增加脂溶性、提高水溶性、增加穩(wěn)定性、增加生物利用度、延長作用時間、提高靶向性及減少副作用,還需從市場因素考慮(“me-too”,“me-better”)。其中提高藥物的口服生物利用度成為前藥研究的重要目的。藥物的口服生物利用度依賴于很多因素,主要有藥物的滲透性、水溶性、系統(tǒng)前的代謝和首過效應(yīng)以及外排轉(zhuǎn)運(yùn)器的外排等。總之,目前提高藥物口服生物利用度的方法有三大類,一是劑型設(shè)計(jì);二是藥物化學(xué)的方法;三是前藥研究。這些方法常聯(lián)合使用,如在前藥的設(shè)計(jì)后可能使用制劑手段達(dá)到快速起效等。單純的劑型設(shè)計(jì)對提高生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中第I和II類藥物的口服生物利用度有效(圖1)。由于第III和IV類藥物對生物膜滲透性有限,單純的劑型設(shè)計(jì)很難顯著改善其口服吸收,對母體藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化可能是更有效的方法。利用藥物設(shè)計(jì)的各種理論對藥物進(jìn)行較大的結(jié)構(gòu)改造以達(dá)到適當(dāng)?shù)幕钚院涂诜锢枚鹊钠胶?這方面的研究重點(diǎn)屬于藥物化學(xué)的范疇,但活性和口服生物利用度兩者很難兼顧。目前的高通量篩選更注重活性的考察,基于藥效和藥代動力學(xué)的篩選將逐漸應(yīng)用于新藥研發(fā)的初始環(huán)節(jié)。前藥的研究屬于藥物化學(xué)、藥劑學(xué)及材料學(xué)等多學(xué)科交叉的研究內(nèi)容,已廣泛應(yīng)用于提高生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中第II,III和IV類藥物的口服吸收,越來越受到藥劑工作者的重視。據(jù)統(tǒng)計(jì),在德國上市的藥品中6.9%藥物是前藥。目前上市的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑),β-內(nèi)酰胺類抗生素和抗病毒類藥物中多數(shù)是前藥。目前原創(chuàng)新藥投資大、風(fēng)險(xiǎn)高、日趨困難,前藥研究倍受關(guān)注。在SciFinderScholar中以前藥和相應(yīng)年份檢索發(fā)現(xiàn),前藥的相關(guān)文獻(xiàn)從2000年的2493篇增加到2006年的3675篇。國內(nèi)對前藥的研究相對較少,本文重點(diǎn)綜述近年來口服前藥的研究現(xiàn)狀,并對前藥研究的進(jìn)展和挑戰(zhàn)加以闡述。2當(dāng)前2.1經(jīng)典藥設(shè)計(jì)經(jīng)典前藥設(shè)計(jì)一般通過提高母體藥物的水溶性,增強(qiáng)小腸被動轉(zhuǎn)運(yùn)或減少代謝來提高藥物的口服吸收。2.1.1藥物的溶解度和生物利用度水溶性差是限制藥物口服吸收的重要原因,也是藥劑學(xué)者經(jīng)常面對的挑戰(zhàn)。藥物經(jīng)過修飾形成前藥后一般具有帶電基團(tuán)(如酯類前藥中的磷酸酯、單琥珀酸酯、氨基酸酯及二甲氨基乙酸酯等)或親水基團(tuán)(聚乙烯-乙二醇共聚物及PEG等)。左旋多巴是臨床應(yīng)用最廣泛而有效的帕金森病藥物,但該藥物水溶性差。左旋多巴乙酯的水溶性得到很大提高,臨床實(shí)驗(yàn)表明口服左旋多巴乙酯的溶液起效快。HIV蛋白酶抑制劑福沙那韋是安瑞那韋的磷酸酯前藥,原藥在pH7的溶液中溶解度僅為0.036mg·mL-1,而前藥福沙那韋在pH7溶液中的溶解度為0.3mg·mL-1,在pH3.3溶液中的溶解度為54mg·mL-1。Brouwers等研究了福沙那韋促進(jìn)小腸吸收的可能原因,堿性磷酸酶(EC3.1.3.1)存在于腸腔和腸細(xì)胞頂端膜,磷酸酯類前藥首先脫磷酸化,在腸腔形成母體藥物的超飽和溶液,有利于增加小腸黏膜的吸收。環(huán)孢素PEG化后所得前藥水溶性顯著提高,大鼠口服后的AUC和Cmax提高達(dá)1.5倍。利用前藥策略提高藥物的水溶性和口服生物利用度已有大量報(bào)道。需要注意的是在增加前藥水溶性時需要協(xié)同考慮前藥的脂溶性,脂溶性太差的前藥不能提高口服吸收。2.1.2氨基酸受體抑制劑通過增加藥物脂溶性而提高小腸的被動吸收是最常用的前藥設(shè)計(jì)策略。很多羧酸型的藥物經(jīng)過修飾后形成酯類前藥提高了小腸的吸收。如依那普利拉(enalaprilat)的口服生物利用度僅有3%,其乙酯前藥依那普利(enalapril)為36%~44%。西拉普利拉(cilazaprilat)的口服生物利用度為19%,其乙酯前藥西拉普利(cilazapril)達(dá)到57%以上。MGS0039是代謝型谷氨酸受體的選擇性拮抗劑,其大鼠口服生物利用度僅有10.9%,其正丁基酯、正戊基酯、3-甲基丁基酯和4-甲基戊基酯的大鼠口服生物利用度提高2.4~6.3倍。提高多肽類藥物的口服吸收一直是嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),自20世紀(jì)90年代開始的研究表明肽類前藥可能是解決肽類藥物口服吸收的方法之一。開發(fā)肽類可生物轉(zhuǎn)化的環(huán)狀前藥是研究熱點(diǎn)。環(huán)狀多肽增加了分子內(nèi)的氫鍵,減少了與水分子間的氫鍵從而增加了肽類藥物透過小腸膜的能力。由于環(huán)合了碳末端羧基和氮末端氨基從而減少了氨基和羧基肽酶的降解作用,有利于肽類藥物的穩(wěn)定。在增加脂溶性提高藥物的口服吸收時同樣需要兼顧藥物的水溶性,如燈盞乙素-(N,N-二乙基)-2-羥乙酰胺酯在pH4.2緩沖液中的溶解度比燈盞乙素提高近10倍,前藥的油水分配系數(shù)為1.48,而原藥的僅為-2.56。2.1.3班布特羅的前體藥物小腸和肝臟的首過作用是藥物口服吸收的重要生理屏障,通過改變藥物代謝的途徑來減緩代謝,顯著改善藥物的藥代動力學(xué)特征。其主要方法是將容易被代謝的基團(tuán)通過適當(dāng)?shù)男揎椉右员Ｗo(hù)。班布特羅(bambuterol)是特布他林(terbutalin)的前體藥物(圖2),其結(jié)構(gòu)是將特布他林中兩個代謝迅速的酚羥基修飾得到其氨基甲酸酯。這類前藥仍然可以被血液、肝臟、肺及其他組織中的乙酰膽堿酯酶降解,顯著延長了藥物的作用時間。給藥頻率由原來特布他林1天3次口服給藥變?yōu)榘嗖继亓_1天1次。如多卡巴胺(docarpamine)是多巴胺的雙前藥,其碳酸乙酯部分在小腸中被降解,其酰胺部分在肝中被降解后形成原藥多巴胺。2.2前藥設(shè)計(jì)的前藥設(shè)計(jì)目標(biāo)靶向給藥主要將藥物靶向到組織、器官或細(xì)胞內(nèi)部,這也是目前前藥設(shè)計(jì)中引人關(guān)注的目標(biāo)。前藥口服后,主要通過被動轉(zhuǎn)運(yùn)富集于靶組織,靶向腸道特定的內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器,靶向到組織或細(xì)胞內(nèi)特異的酶和表面抗體等方法來實(shí)現(xiàn)。2.2.1腦外包前藥及其他前藥在上世紀(jì)末,被動靶向中最典型的例子是利用1,4-二氫-N-甲基煙酸酯類前藥達(dá)到腦靶向。如圖3所示,原藥形成1,4-二氫-N-甲基煙酸酯類前藥后親脂性顯著提高,滲透進(jìn)入腦組織的能力加強(qiáng),前藥迅速被氧化酶氧化后形成無活性的但親水性的季銨代謝產(chǎn)物被鎖入腦內(nèi),最后經(jīng)過酯酶的水解釋放原藥。不過,這類前藥靶向腦部的研究近來幾無報(bào)道,可能原因之一是極性的季銨代謝產(chǎn)物仍然可通過血腦屏障處的轉(zhuǎn)運(yùn)器轉(zhuǎn)運(yùn)到腦外。地塞米松和雌二醇的這類前藥的臨床試驗(yàn)于2001年被中止。小腸淋巴是脂質(zhì)、脂質(zhì)衍生物和其他高親脂化合物吸收的特定途徑,淋巴靶向的優(yōu)點(diǎn)就是能減少肝臟的首過作用。將天然脂質(zhì)和藥物相連,利用此結(jié)合物具有類似脂質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)和吸收特性可以實(shí)現(xiàn)淋巴靶向而提高藥物的口服吸收。2.2.2小鼠腸糖苷酶前藥和卡培他濱酶類前藥是利用組織中特異的或高表達(dá)的酶來活化前藥實(shí)現(xiàn)靶向的一類前藥。在結(jié)腸靶向中常用的手段是利用結(jié)腸特異的菌群,其中上市的產(chǎn)品如巴柳氮二鈉,它是5-氨基水楊酸的前藥,可被結(jié)腸特有的偶氮降解酶降解而釋放出原藥。除偶氮酶以外,結(jié)腸另一個特征酶是糖苷酶。將地塞米松、氫化潑尼松、氫化可的松等與葡萄糖、半乳糖、葡聚糖、環(huán)糊精等通過β-糖苷鍵偶聯(lián)形成前藥后,由于前藥極性大,在小腸幾乎不吸收,不被降解,到達(dá)結(jié)腸被糖苷酶降解后釋放出原藥發(fā)揮藥效?？ㄅ嗨麨I(capecitabine)是5-氟尿嘧啶的三級前體藥物(圖4),口服后經(jīng)過3步活化于腫瘤組織中釋放出原藥。首先在肝臟中經(jīng)過碳酸酯酶水解,其次位于肝臟和腫瘤組織中的胞嘧啶核苷(胞苷)脫氨酶氨解,最后在腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶核苷磷酸酶代謝成5-FU。2.2.3prodr河道在酶類前藥中,除了上述的靶向特定酶的前藥外,新型的有抗體介導(dǎo)的酶前藥(antibody-directedenzymeprodrug,ADEP)和基因介導(dǎo)的酶前藥(gene-directedenzymeprodrug,GDEP)。靶向表面抗體的前藥主要應(yīng)用在腫瘤領(lǐng)域中。2000年被FDA批準(zhǔn)的mylotarg(gemtuzumab)是奇霉素吉妥組單抗的合成制劑,是以抗體為基質(zhì)的抗癌藥物。該藥是首個利用單克隆抗體技術(shù)研制的直接靶向癌細(xì)胞的化療藥物,目前主要用于治療急性骨髓性白血病。2.2.4藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放近年來,隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)及高分子材料學(xué)等學(xué)科的發(fā)展,藥劑學(xué)中產(chǎn)生了一門新興的研究領(lǐng)域——分子生物藥劑學(xué),即從分子水平和細(xì)胞水平研究劑型因素對藥物療效的影響。分子生物藥劑學(xué)為合理藥物設(shè)計(jì)、劑型設(shè)計(jì)以及臨床用藥提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。轉(zhuǎn)運(yùn)器的主體是膜蛋白,其主要功能是協(xié)助分子的細(xì)胞內(nèi)外流動。根據(jù)底物轉(zhuǎn)運(yùn)通過細(xì)胞膜的方向,轉(zhuǎn)運(yùn)器分為外排轉(zhuǎn)運(yùn)器和內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器。外排轉(zhuǎn)運(yùn)器主要將食物成分和藥物、毒素或異物排出體外,起到保護(hù)機(jī)體的作用。P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRPs)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)最受研究人員關(guān)注的外排蛋白,其原因是它們在體內(nèi)分布廣泛,而且外排大量結(jié)構(gòu)和功能各異的藥物分子。分布于小腸的這三種外排蛋白對藥物的口服吸收有著重要的影響。早期內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器被認(rèn)為是營養(yǎng)物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì),如糖類、氨基酸類、核苷類和維生素類透過小腸的主要吸收途徑。后來發(fā)現(xiàn)這些內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器的底物不僅局限于生理物質(zhì),與以上生理物質(zhì)結(jié)構(gòu)類似的藥物也被這些轉(zhuǎn)運(yùn)器識別并轉(zhuǎn)運(yùn)透過腸細(xì)胞進(jìn)而顯著提高口服吸收。因此,轉(zhuǎn)運(yùn)器在決定藥物生物利用度、藥代動力學(xué)及治療作用上發(fā)揮著重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)許多內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器廣泛分布于腸道,血腦屏障等器官組織,在前藥的設(shè)計(jì)中利用內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器進(jìn)行藥物傳遞成為被關(guān)注的熱點(diǎn)。目前藥物的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)器有肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器(peptidetransporters),氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)器(aminoacidtransporters),單糖轉(zhuǎn)運(yùn)器(monosaccharidetransporters),單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)器(monocarboxylicacidtransporters),膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)器(bileacidtransporters),維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)器(sodium-dependentvitaminCtransporters)等。在所有的靶向內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器的前藥研究中,肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器由于底物廣泛,結(jié)合力強(qiáng)而受到藥學(xué)工作者的關(guān)注。肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器本身含有很多種,如肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器-1(peptidetransporter-1,PEPT1,SLC15A1),肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器-2(peptidetransporter-2,PEPT2,SLC15A2),肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器-3(peptidetransporter-3,PTR3),人肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器-1(humanpeptidetransporter-1,hPT-1)等。它們主要分布于小腸和腎臟,其參與藥物吸收的模型如圖5。肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器屬于次級轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),其原動力是離子梯度。隨著質(zhì)子的外流、轉(zhuǎn)運(yùn)器活化開始轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì),轉(zhuǎn)運(yùn)速率主要決定于膜電壓。各種肽類或擬肽類藥物等在細(xì)胞內(nèi)被酶降解成氨基酸或藥物等結(jié)構(gòu),氨基酸通過氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)器透過底膜,藥物通過其他轉(zhuǎn)運(yùn)載體透膜后進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)。10年來,口服肽類藥物體系中PEPT1的研究取得進(jìn)展。大量文獻(xiàn)表明PEPT1對肽類似物的小腸吸收發(fā)揮著重要的作用。PEPT1的底物分布廣泛,涉及到各種類肽藥物。β-內(nèi)酰胺類抗生素具有基本的類肽結(jié)構(gòu),它們的口服生物利用度受到PEPT1的影響。多數(shù)頭孢菌素類和氨基青霉素類藥物都是PEPT1的底物。在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑中卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、喹那普利(quinapril)、貝那普利(benazepril)及福辛普利(fosinopril)都對PEPT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有強(qiáng)親和力,還有部分腎素抑制劑、凝血酶抑制劑等也是其底物。PEPT1轉(zhuǎn)運(yùn)器的底物并不一定需要肽鍵。很多無肽鍵的藥物也是其底物,如萬乃洛韋、4-氨基苯乙酸、奧代美寧(arphamenine-A)及5-氨基-酮戊酸等。將1個氨基酸殘基接入1個藥物就可能是PEPT1的底物。如核苷類抗病毒藥物阿昔洛韋、更昔洛韋和齊多夫定的L-纈氨酸前藥均通過此載體轉(zhuǎn)運(yùn)。這些前藥分子結(jié)構(gòu)實(shí)際上不是類肽結(jié)構(gòu)而是核苷類結(jié)構(gòu),但對PEPT1的親和力強(qiáng)。萬乃洛韋(valaciclovir)是阿昔洛韋(aciclovir)的L-纈氨酸酯,口服生物利用度提高5倍,研究表明小腸二肽轉(zhuǎn)運(yùn)器PEPT1顯著提高了阿昔洛韋的吸收。L-多巴的氨基酸前藥帕米膦酸等也是通過PEPT1參與吸收。PEPT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有立體選擇性,其對含有L-氨基酸殘基的肽類的親和力高于含有D-型氨基酸殘基的肽類。肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器不僅底物豐富,而且表達(dá)量較高。Englund等研究了人類腸道不同腸段的各種內(nèi)流和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的mRNA表達(dá)量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEPT1在小腸3個腸段均有很高表達(dá),在結(jié)腸的表達(dá)明顯減少。這為靶向小腸肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器的前藥設(shè)計(jì)提供了物質(zhì)條件。Jain等研究發(fā)現(xiàn)沙奎那韋(saquinavir)是P-gp的底物,通過靶向小腸肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器的前藥設(shè)計(jì)后,合成的前藥不僅腸道滲透性顯著提高,并且不受腸道P-gp的外排作用。其結(jié)論是P-gp底物的肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器靶向前藥可以免遭P-gp的外排作用。這一研究既利用了內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器,又能避免外排轉(zhuǎn)運(yùn)器,不過結(jié)果可能具有一定的偶然性,即設(shè)計(jì)的利用小腸內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器的前體藥物有時可能又是外排轉(zhuǎn)運(yùn)器的底物。因此,在設(shè)計(jì)靶向特定的內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器的前藥時,如何利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段對前藥是否是外排轉(zhuǎn)運(yùn)器的底物進(jìn)行篩選,這可能也直接關(guān)系到前藥研究的成功與否。隨著大量肽類和擬肽類藥物的出現(xiàn),肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器在口服藥物傳遞系統(tǒng)方面的應(yīng)用必將受到更多的重視。肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器底物豐富,不論分子大小,親脂性和電荷。靶向肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器的前藥研究為提高難吸收藥物的小腸吸收提供很好的策略。2.2.5轉(zhuǎn)鐵蛋白的吸收藥物和營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)除了上述各種吸收途徑外,還有通過膜表面受體參與的細(xì)胞內(nèi)吞途徑吸收,如葉酸、維生素B12和轉(zhuǎn)鐵蛋白的吸收。將藥物和受體的底物偶聯(lián)后可以形成靶向受體的前藥。葉酸受體在癌細(xì)胞上高度表達(dá),葉酸靶向前藥的腫瘤選擇性很高,所以葉酸被認(rèn)為是理想的腫瘤靶向給藥的受體。其他受體還有維生素B12,轉(zhuǎn)鐵蛋白和去唾液酸糖蛋白等,不過這些前藥在口服給藥方面的臨床應(yīng)用有限。3挑戰(zhàn)3.1藥物群落重疊區(qū)在前藥的研究過程中藥學(xué)工作者面臨很多方面的挑戰(zhàn)。首先是否選擇前藥的挑戰(zhàn)。由于前藥的研究涉及到諸如合成、藥物代謝及毒理等方面,必須慎重選擇。在整個新藥研發(fā)的過程中,從成千上萬個新化合物中發(fā)現(xiàn)了具有較好藥物動力學(xué)(PK)和藥效(PD)的化合物群(圖6),如果這兩者具有重疊區(qū),那這個重疊區(qū)很可能就是未來的新藥區(qū)域(方式A),說明可通過傳統(tǒng)的合成手段能夠兼顧PK和PD兩方面的要求。如果這兩者之間沒有重疊區(qū),通過傳統(tǒng)的合成手段無法同時滿足PK和PD兩方面的要求,而且采用一般的藥劑學(xué)手段很難解決這個問題,此時前藥可能是較好的解決PK與PD之間溝壑的策略(方式B)。3.2第四系前藥在腸黏膜表面的代謝活性衍生物2種外排轉(zhuǎn)運(yùn)器,如果科技吸收前藥后,其2一旦選擇前藥進(jìn)行研發(fā)后就面臨前藥的設(shè)計(jì)等具體問題的挑戰(zhàn)。開始需要明確前藥的藥效部分和前藥的代謝位點(diǎn),隨后在選擇前藥部分時必須考慮結(jié)合部分化學(xué)鍵的穩(wěn)定性,易合成和純化等因素以免增加藥物開發(fā)的費(fèi)用。另外了解口服前藥的吸收障礙有利于理性設(shè)計(jì)前藥。酯類前藥是最典型的一類口服前藥,其吸收障礙如圖7所示。首先是吸收前的障礙,即前藥在腸腔內(nèi)的代謝。前藥被吸收,藥物必須處于腸液中。一旦在腸液中處于分子狀態(tài),前藥就面臨腸液的化學(xué)降解和酶的降解(a),這種降解不利于前藥發(fā)揮作用。腸黏膜表面存在多種諸如P-gp,MRP2,BCRP等外排轉(zhuǎn)運(yùn)器,這些外排轉(zhuǎn)運(yùn)器可能將正要被吸收入腸細(xì)胞的前藥外排到腸腔(b),這也將削弱前藥的作用。其次是吸收中的障礙,即腸細(xì)胞的代謝。小腸細(xì)胞含有大量的代謝I和II相代謝酶,如酯酶、細(xì)胞色素P450異構(gòu)酶、UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)換酶、硫酸轉(zhuǎn)換酶等,這些酶都可能參與前藥的代謝(d)。如果前藥在腸細(xì)胞內(nèi)代謝成原藥后能順利通過小腸底層膜進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),那么這種前藥的降解有益(f)。如果這種活性代謝物恰好是小腸頂端膜外排轉(zhuǎn)運(yùn)器的底物,很可能又被排出到腸腔(e)。最后是吸收后的屏障。一個理想的前藥吸收后應(yīng)該較快地定量釋放出原藥發(fā)揮作用。門靜脈中的酯酶能降解酯類前藥(h),但這種酯酶對底物有特異性要求,并不能降解所有的酯類前藥,因此一些酯類前藥必須經(jīng)過肝酯酶的降解(j)。如果活性代謝物是膽微管轉(zhuǎn)運(yùn)器的底物,將被轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁(l)。若藥物處于肝細(xì)胞中,更多的I,II相代謝酶會對前藥和活性代謝物進(jìn)行代謝產(chǎn)生無活性的副產(chǎn)物(k),這些都將嚴(yán)重影響到前藥的作用?？诜八幍脑O(shè)計(jì)應(yīng)用綜合平衡考慮增加原藥的滲透性,避免前藥作為外排轉(zhuǎn)運(yùn)器的底物,減少吸收前酶的代謝和吸收后膽汁的消除等作用,才能有效運(yùn)用前藥這一策略。較為理想的酯類前藥必須具備以下特征:①前藥本身沒有或具有很低的藥理活性;②在一定的