同型半胱氨酸與慢性腎功能衰竭-0

同型半胱氨酸與慢性腎功能衰竭

[關鍵詞]慢性腎功能衰竭同型半胱氨酸發(fā)病機理治療

健康訊:

唐韻（綜述）路建饒（審校）上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院腎內科20XX40【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血癥已成為心血管疾病高發(fā)的獨立危險因素之一，在慢性腎功能衰竭（CRF）患者中發(fā)生率高。Hcy通過內皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌細胞增殖、心肌細胞鈣超載、血栓形成、干擾谷胱甘肽合成、影響體內轉甲基化反應等引發(fā)心血管事件。補充大劑量葉酸、B族維生素、采用充分高效透析及腎移植是治療CRF患者伴Hcy血癥的有效措施。在慢性腎功能衰竭患者中，心血管疾?。–VD）的發(fā)生率較普通人群高10-20倍，是常見的并發(fā)癥和主要死因之一。終末期腎衰(ESRD)患者CVD的高發(fā)原因僅用一些傳統(tǒng)的危險因素如：高血壓、貧血、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等是很難完全解釋，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)還存在另一些非傳統(tǒng)致病因素，如高同型半胱氨酸（Hcy）血癥等。CRF患者普遍存在高Hcy血癥，其發(fā)生率是正常人的33倍，血漿Hcy每增加1μmol/L，血管通路栓塞的危險增加%，心血管事件（CVE）的危險性就增加6%。高Hcy血癥已被廣泛認為是引起動脈粥樣硬化，增加CVE的獨立危險因素[1-13]。1．同型半胱氨酸的代謝存在形式Hcy又稱高半胱氨酸，是一種含硫氨基酸，不屬于組成蛋白質的20種氨基酸，體內不能合成，只能來源于蛋氨酸的分解代謝。正常人體內游離Hcy很少，一般是以蛋白結合形式存在，前者占20%，后者與清蛋白結合，占70-80%。代謝過程Hcy是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，在體內由甲硫氨酸轉甲基后生成，有兩種途徑。再甲基化途徑：約有50%Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔因子，以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，發(fā)生再甲基化，重新合成蛋氨酸。這一反應中的甲基供體（N-5甲基四氫葉酸）是由N-5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）作用于N-5，10-亞甲基四氫葉酸形成的。轉硫途徑：另外約50%的Hcy經(jīng)轉硫途徑不可逆生成半胱氨酸和α酮丁酸，此過程需維生素B6依賴的胱硫醚β合成酶和甲硫氨酸合成酶參與。2．影響Hcy代謝的原因正常人體內Hcy含量很少。多種原因可引起Hcy在體內的蓄積，主要涉及到遺傳、營養(yǎng)、藥物及腎功能等因素。遺傳因素近年來發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T存在多態(tài)性，且這種多態(tài)性可導致酶活性的降低，影響葉酸的活化，從而導致血Hcy水平的升高。TT型患者的血漿Hcy水平顯著高于CC型患者。研究還發(fā)現(xiàn)編碼蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶的基因發(fā)生突變也可能會導致高Hcy血癥的發(fā)生。營養(yǎng)因素攝入的B6、B12、葉酸等維生素不足會造成獲得性Hcy代謝障礙。因為維生素B6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ裂解酶的輔酶，當體內維生素B6缺乏，會使這兩種酶的合成發(fā)生障礙，繼而引起Hcy在體內的積蓄；維生素B12是N5-CH3-FH4轉甲基酶的輔酶，而N5-甲基四氫葉酸則是體內甲基的間接供體，兩者的缺乏使N5-CH3-FH4上的甲基不能轉移，阻礙蛋氨酸的再生成，同時造成Hcy的蓄積。藥物、疾病因素應用某些藥物如抗腫瘤藥物氨甲喋呤及利尿藥等、某些疾病如硬皮病和慢性腎功能不全等均能使血漿Hcy濃度增高。腎功能因素腎臟本身是引起高Hcy血癥的重要原因之一。腎臟在Hcy的代謝清除中發(fā)揮了關鍵的作用，正常人每天產(chǎn)生約15-20mmol的Hcy，其中大部分在細胞內分解代謝，只有約的Hcy釋放到血漿中，通過腎臟的攝取和代謝，血漿中70%的Hcy得到清除。另外，Hcy代謝有關的酶如胱硫醚β合成酶、甲基轉移酶、MTHFR等均存在于腎組織內。腎功能受損時，這些酶缺乏或活性喪失均可導致代謝通道受阻，致血中Hcy累積。腎功能是一項決定血循環(huán)中Hcy含量的重要指標，血肌酐值并不能精確的反映腎功能衰竭的真實程度，但有研究表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更能反映腎功能的程度。Hcy與年齡正相關，而腎功能與年齡負相關。3．同型半胱氨酸毒性的可能機制氧化和亞硝化反應產(chǎn)生內皮毒素作用研究顯示Hcy能發(fā)生氧化而形成同源二聚體結構或混合性二硫化物，產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫等氧自由基，促使脂質過氧化發(fā)生；引起蛋白質損傷，酶、受體功能障礙，以及誘導產(chǎn)生應激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。一氧化氮合成酶受到抑制，內皮依賴性血管舒張因子（EDRF）產(chǎn)生減少，生物活性下降，使內皮依賴性血管擴張作用嚴重受損。內皮細胞表型發(fā)生改變，干擾纖溶酶原激活物的結合位點。改變內皮細胞基因表達，誘導細胞凋亡。刺激血管、心肌平滑肌細胞增生Hcy可直接誘導血管平滑肌細胞增殖。在體外實驗中，Hcy誘導血管平滑肌細胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌膠原，促進氧自由基生成，并通過信號傳導方式，干擾血管平滑肌細胞的正常功能，導致動脈舒張功能障礙。實驗發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的SD乳鼠心肌細胞經(jīng)Hcy刺激后，細胞DNA合成和細胞蛋白質含量均明顯增加，并呈劑量與時間依賴性。說明Hcy還有促進心肌細胞增殖的作用。心肌細胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和惡性心律失常，為致死的重要危險因素。促使心肌細胞鈣超載心肌細胞內鈣穩(wěn)定是維持心肌細胞正常功能和代謝的基礎條件。心肌細胞鈣超載可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注損傷以及心肌細胞增殖等病理變化。有研究發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的大鼠