中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

LOGO教學(xué)單元九鎮(zhèn)靜催眠藥是指使人處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物，該類藥物往往有抗焦慮作用。簡介鎮(zhèn)靜藥（Sedatives）是指促進和維持近似生理睡眠的藥物。催眠藥（Hypnotics）

二者均對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，在較小劑量時起鎮(zhèn)靜作用，中等劑量引起催眠作用，較大劑量時具有抗驚厥等作用。

臨床常用的鎮(zhèn)靜催眠藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類：

巴比妥類

苯并二氮?類

其它類各類型結(jié)構(gòu)之間有很大差別，無結(jié)構(gòu)的共同特征。簡介1.基本結(jié)構(gòu)及分類

巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)通式巴比妥類2.理化性質(zhì)難溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有機溶劑。弱酸性。可發(fā)生酮式與烯醇式的互變異構(gòu)，形成烯醇型呈現(xiàn)弱酸性。酸性小于碳酸。水解性。巴比妥類藥物由于結(jié)構(gòu)中含有雙內(nèi)酰亞胺結(jié)構(gòu)（環(huán)狀酰脲）而具水解性。其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定。與金屬離子成鹽反應(yīng)。巴比妥類

配制巴比妥類藥物鈉鹽注射液的注射用水能否在煮沸、放冷數(shù)天后，再用來溶解其鈉鹽原料配制注射液？不可。因為巴比妥類藥物的酸性比碳酸還弱，如按上述方法進行操作，水中將會含有CO2易與巴比妥類的鈉鹽反應(yīng)，析出巴比妥類藥物而生成沉淀。課堂活動根據(jù)巴比妥類藥物的水解性，討論:該類藥物鈉鹽注射液若發(fā)生水解反應(yīng)，其過程有可能出現(xiàn)什么現(xiàn)象？水解的最終產(chǎn)物有哪些？提示在其注射劑制備、貯存以及使用方面應(yīng)注意哪些事項？其水解過程中可產(chǎn)生氣體，在加熱時可聞到氨氣臭味。水解最終產(chǎn)物有：雙取代乙酸鈉、氨、碳酸鈉或CO2等。在注射劑配制、使用、貯存中應(yīng)注意溫度、CO2及pH等的影響。課堂活動

巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，鎮(zhèn)靜催眠作用的強弱和快慢與該類藥物的解離指數(shù)pKa和脂溶性有關(guān)，作用時間長短與5位取代基在體內(nèi)的代謝過程有關(guān)。巴比妥酸C5次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，且取代基的碳原子總數(shù)在4～8之間時，作用良好，少于或多于時效力均降低；而且多于8的化合物甚至有致驚厥作用。拓展提高

由于C5位取代基的不同，使得巴比妥類藥物起效快慢和作用時間不同，通常按作用時間可將其分為長效、中效、短效和超短效4種類型。

由于該類藥物毒副作用比較大，已逐漸被苯并二氮?類代替，目前僅有少數(shù)藥物在臨床使用。拓展提高常用的巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥拓展提高C5取代基為不飽和烴基，環(huán)烯烴基或帶支鏈的飽和烷烴基等,作用快而強，維持時間短，如為芳烴或直鏈飽和烷烴取代多為長時間催眠藥。

以硫取代C2上的氧原子，如硫噴妥鈉，脂溶性增強，分子更易透過血腦屏障，起效快，作用時間短，臨床用作超短時效催眠藥和靜脈麻醉藥。苯巴比妥異戊巴比妥巴比妥類司可巴比妥硫噴妥巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥抗癲癇靜脈麻醉與麻醉前給藥3.作用與應(yīng)用后遺效應(yīng)（宿醉）耐受性和成癮性過敏反應(yīng)急性中毒4.不良反應(yīng)巴比妥類巴比妥類（1）排除毒物洗胃導(dǎo)瀉NaHCO3堿化尿液血液透析法5.解救措施（2）對癥治療：吸氧，輸液，升壓藥等。

苯二氮卓類為第二代鎮(zhèn)靜催眠藥，臨床上幾乎取代了第一代的巴比妥類藥物，成為鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮的首選藥。

1.基本結(jié)構(gòu)

該類藥物以1,4苯并二氮?環(huán)為基本結(jié)構(gòu)，同時連接不同的取代基或并合不同雜環(huán)，得到一療效可靠的安定類藥物。苯二氮卓類2.結(jié)構(gòu)通式苯二氮卓類水中溶解度小，可溶于乙醇等有機溶媒。弱堿性，可溶于鹽酸等強酸。水解性

本類藥物具有1,2酰胺鍵及4,5烯胺鍵，易發(fā)生水解開環(huán)。但水解開環(huán)方式隨pH值而變化。重氮化-偶合反應(yīng)本類藥物1位沒有取代基，其水解產(chǎn)物具有芳伯氨基，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)，與1位有取代基的藥物區(qū)別。苯二氮卓類3.理化性質(zhì)1,4苯并二氮?環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)。在1,4苯并二氮?環(huán)上的7位引入吸電子原子或基團，活性增強，活性強弱的一般次序為NO2>CF3>Br>Cl。4.構(gòu)效關(guān)系苯二氮卓類1,2位用雜環(huán)稠合，如并合三唑環(huán)，可提高該類藥物的代謝穩(wěn)定性；增加藥物與受體的親和力使生理活性增強。C5位苯環(huán)專屬性很高，被其他基團取代活性降低；4，5位雙鍵被飽和及駢入四氫噁唑環(huán)，鎮(zhèn)靜作用增強，可產(chǎn)生抗抑郁作用。通過對構(gòu)效關(guān)系研究，合成了許多同型物和類似物。如將7-位氯以強吸電子基-硝基取代得到的硝西泮（硝基安定），其催眠作用比利眠寧弱，但用量小，并具有較好的抗癲癇作用。還有氯硝西泮（氯硝安定）等。相關(guān)鏈接在苯并二氮?環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了這類藥物對代謝的穩(wěn)定性和生理活性，較一般該類藥物作用強，用藥劑量小。產(chǎn)生了艾司唑倫、阿普唑倫（甲基三唑安定：鎮(zhèn)靜作用為地西泮的25-30倍，催眠作用為地西泮的3.5-11.3倍，是一種令人注目的新品種）等，已成為有效的鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥。相關(guān)鏈接艾司唑侖(Estazolam)又名舒樂安定。

地西泮(Diazepam)又名安定。苯二氮卓類

根據(jù)苯并二氮?類藥物的穩(wěn)定性，分析、判斷口服地西泮后，其在胃腸道中發(fā)生怎樣變化？苯并二氮?類藥物地西泮在胃腸道內(nèi)的主要變化為：當(dāng)該藥物經(jīng)口服進入胃(體溫、酸性條件)可發(fā)生1，2位和4,5位開環(huán)反應(yīng)。當(dāng)4,5位開環(huán)化合物進入堿性的腸道又環(huán)合成原藥，并不影響生物利用度。而1，2位開環(huán)部分不能環(huán)合成原藥，會影響生物利用度。課堂活動實例分析地西泮與硝西泮的活性哪個大？

根據(jù)硝西泮（Nitrazepam）的結(jié)構(gòu)，結(jié)合苯并二氮卓類藥物的穩(wěn)定性，判斷硝西泮的活性大于地西泮。分析：這個結(jié)論是正確的。硝西泮因7位有強吸電子基團-硝基存在，口服該藥在胃酸作用下，水解反應(yīng)幾乎都在4,5位上進行。當(dāng)4,5位開環(huán)化合物進人腸道，因pH升高，又閉環(huán)成原藥，穩(wěn)定性增加。所以它的活性也較強，作用優(yōu)于地西泮，且用量小，副作用低。有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情緒煩躁，醫(yī)生開據(jù)了下列處方。請判斷下列處方是否合理？分析：不合理。地西泮為有機溶媒制成的水不溶性注射劑，與水溶液注射劑如山莨菪堿(654—2)等配伍時，常由于溶解度的改變而使地西泮析出,產(chǎn)生混濁或沉淀。若合理使用兩者可分別進行肌注實例分析i.v.gtt

地西泮注射液10mg

山莨菪堿注射液10mg

抗焦慮作用鎮(zhèn)靜催眠作用抗驚厥抗癲癇作用中樞性肌肉松馳作用其他地西泮具有明顯的抗焦慮作用，消除患者的緊張、激動、恐懼、焦慮和不安。用于治療各種原因?qū)е碌慕箲]癥。對REM-S影響較小停藥后代償性反跳多夢相對較輕大劑量不引起麻醉無藥酶誘導(dǎo)作用臨床上用于輔助治療破傷風(fēng)、藥物中毒和小兒高熱驚厥；特別是對于癲癇持續(xù)狀態(tài)有顯著效果，首選藥。臨床上用于緩解腦血管意外、中樞或局部病變引起的肌張力增加和肌肉痙攣。5.作用與應(yīng)用苯二氮卓類6.不良反應(yīng)治療量：中樞抑制的后作用（頭昏、嗜睡、乏力等，長效類尤易發(fā)生）過量：急性中毒（昏迷、呼吸抑制）特異解毒藥：苯并二氮?受體特異性拮抗藥——氟馬西尼（flumazenil）久用：耐受性、成癮性（發(fā)生率<巴比妥類）

苯二氮卓類

鎮(zhèn)靜催眠巴比妥，苯二氮卓類安定

抗驚抗癲抗焦慮，中樞肌松地西泮

劑量不同效有異，過量中毒快搶救

洗胃補液又給氧，堿化尿液促排泄

腎小管血管體外OH-脂溶性藥物H+碳酸氫鈉巴比妥類催眠藥H+堿化尿液治療巴比妥類藥物中毒的機制LOGO教學(xué)單元十抗癲癇和抗驚厥藥

一種理想的抗癲癇藥應(yīng)能完全抑制癲癇發(fā)作，毒性小、耐受性好，用藥后起效快，持效長，不復(fù)發(fā)。目前使用的抗癲癇藥不能完全滿足上述要求。簡介主要用于防止和控制癲癇的發(fā)作。抗癲癇藥（Antiepileptics）抗癲癇藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：巴比妥類◆氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰脲類◆苯并二氮卓類噁唑烷酮類◆二苯并二氮卓類丁二酰亞胺類◆脂肪羧酸類其它類（如苯基三嗪類、磺酰胺類等）簡介抗癇靈胡椒堿

我國民間驗方白胡椒對癲癇有效，其有效成分為胡椒堿，對其結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)了抗癇靈?？拱B靈對多種病因和類型的癲癇有效，對原發(fā)性大發(fā)作效果較好。簡介癲癇是一類慢性,反復(fù)性,突然發(fā)作性大腦功能失調(diào)。特征為腦神經(jīng)突發(fā)性異常高頻率放電并向四周擴散。由于異常放電神經(jīng)元所在部位（病灶）和擴散范圍不同，臨床表現(xiàn)亦不同，據(jù)此分為：大發(fā)作，小發(fā)作，精神運動性發(fā)作，局限發(fā)作和持續(xù)狀態(tài)等類型。癲癇類型與抗癲癇藥應(yīng)用相關(guān)鏈接1.部分性發(fā)作

單純部分性發(fā)作

復(fù)雜部分性發(fā)作

繼發(fā)強直陣攣性部分性發(fā)作2.全身性發(fā)作

強直陣攣性發(fā)作失神性發(fā)作肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)分類：表現(xiàn)為局部肢體運動或感覺障礙,發(fā)作不超過1分鐘,意識多不受影響也叫精神運動性發(fā)作,主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常,伴有意識障礙,發(fā)作持續(xù)時間長短不一。又稱大發(fā)作.病人突然意識喪失,摔到在地,口吐白沫,牙關(guān)緊閉,四肢抽搐,出現(xiàn)全身肌肉強直性痙攣,持續(xù)數(shù)分鐘.即小發(fā)作,以突然神志喪失為主要表現(xiàn),持續(xù)5～30秒鐘,不出現(xiàn)抽搐,清醒后對發(fā)作無記憶。突然、短暫、快速的肌肉收縮,可遍及全身,也可局限于面部、軀干或四肢。如大發(fā)作發(fā)作頻繁,間歇期短,患者持續(xù)昏迷,則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。簡介(Phenytoinsodium)典型藥物可溶于水、乙醇；幾乎不溶于乙醚。穩(wěn)定性：本品水溶液放置空氣中易吸收CO2游離出苯妥英沉淀。又因本品分子結(jié)構(gòu)中具有環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)，易發(fā)生水解反應(yīng)。1.理化性質(zhì)苯妥英鈉

根據(jù)苯妥英鈉的穩(wěn)定性，分析影響苯妥英鈉穩(wěn)定性的因素有哪些？提高其制劑穩(wěn)定性的預(yù)防措施是什么？影響苯妥英鈉穩(wěn)定性的主要因素有：溫度、濕度、酸堿度、空氣中的CO2

提高其制劑穩(wěn)定性的方法：常制成粉針劑并按（10：4）加入無水碳酸鈉。同時注意控制其它影響因素的干擾。忌與酸性藥物配伍。課堂活動抗癲癇治療外周神經(jīng)痛抗心律失常2.作用與應(yīng)用典型藥物

苯妥英鈉主要在肝臟由肝微粒體酶代謝，有“飽和代謝動力學(xué)”的特點，即用量過大或短時反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。3.代謝特點局部刺激牙齦增生神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)對血液系統(tǒng)的影響過敏反應(yīng)其他：孕婦、小兒、久服驟停、靜注過快4.不良反應(yīng)典型藥物典型藥物(Carbamazepine)卡馬西平在氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水或乙醚中幾乎不溶。1.理化性質(zhì)穩(wěn)定性：本品在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定。

片劑在潮濕的環(huán)境中可生成二水合物，使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收變差，藥效降為原來的1/3。本品對光亦不穩(wěn)定，長時間光照可能生成橙黃色聚合物，部分也可分解為二聚體和10,11-環(huán)氧化物，所以應(yīng)避光密閉保存。典型藥物2.藥理作用與應(yīng)用①抗癲癇作用:大發(fā)作，精神運動性發(fā)作較好；小發(fā)作無效。②治療三叉神經(jīng)痛與舌咽神經(jīng)痛,優(yōu)于苯妥英鈉。典型藥物3.不良反應(yīng)較多，一般不嚴重。①頭暈、眩暈、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)等②過敏：皮疹、偶見嚴重皮膚過敏③骨髓抑制、肝損害、心血管反應(yīng)，少見是防治癲癇小發(fā)作的首選藥。廣譜抗癲癇藥；對各種癲癇發(fā)作均有效。側(cè)鏈脂肪酸類乙琥胺琥珀酰亞胺類丙戊酸鈉乙琥胺典型藥物根據(jù)發(fā)作類型選擇用藥：大發(fā)作常選用苯妥英鈉，苯巴比妥；小發(fā)作首選乙琥胺；精神運動性發(fā)作宜選卡馬西平；肌陣攣發(fā)作首選丙戊酸鈉；持續(xù)狀態(tài)首選地西泮。癲癇類型與抗癲癇藥應(yīng)用相關(guān)鏈接規(guī)范用藥小劑量開始，逐漸調(diào)整至控制發(fā)作為限；單一用藥，無效時才考慮合用，一般不超過3種；有規(guī)律服藥；不宜隨便換藥，確需更換時應(yīng)防止誘發(fā)發(fā)作；堅持長期治療；堅持逐漸減量、停藥原則；用藥時注意不良反應(yīng)；患者應(yīng)生活規(guī)律化，健康化；孕婦服藥有潛在致畸可能，應(yīng)加注意。典型藥物抗驚厥常用藥有：

巴比妥類、地西泮、水合氯醛、硫酸鎂等。簡介

是各種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為骨骼肌痙攣收縮。

多見于小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、子癇及中樞興奮藥中毒發(fā)作。驚厥【藥理作用】

①口服MgSO4有瀉下和利膽作用;②外敷MgSO4有消腫作用；③注射MgSO4可產(chǎn)生中樞抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管擴張作用。典型藥物硫酸鎂（MagnesiumSulfate）

癲癇小發(fā)作，首選乙琥胺

局限發(fā)作大發(fā)作，苯妥英鈉魯米那

卡馬西平精神性，持續(xù)狀態(tài)用安定

慢加劑量停藥漸，堅持用藥防驟停教學(xué)單元十一抗精神失常藥是由多種原因引起的認識、情感、意志、行為等精神活動障礙的一類疾病。簡介精神失?？咕袷СＫ幨侵赣糜谥委煾鞣N精神疾病的一類藥物。(AntipsychoticDrug)抗精神失常藥可分為：抗精神病藥抗焦慮藥抗抑郁藥抗躁狂癥藥簡介傳統(tǒng)（典型）抗精神病藥非典型抗精神病藥：

藥理特性：表現(xiàn)在對除多巴胺D2受體以外的其他受體，包括5-羥色胺（5-HT）受體、谷氨酸受體等。

優(yōu)點：①沒有傳統(tǒng)的抗精神病藥物所具有的副作用或較之輕微

②對陰性癥狀有效

③可改善患者的認知功能缺陷。

又稱為強安定藥。主要用于精神分裂癥，對其它精神失常也有一定的療效?？咕癫∷幙咕癫∷幵擃愃幬锒酁槎喟桶罚―A）受體阻斷劑，通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，在不影響意識的條件下控制興奮、躁動、焦慮不安、消除幻想，產(chǎn)生安定作用。抗精神病藥根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：吩噻嗪類硫雜蒽類（噻噸類）丁酰苯類二苯并氮雜?類其他類（如二苯并環(huán)庚二烯類、苯酰胺類等）抗精神病藥吩噻嗪類藥物是一類重要的抗精神失常藥，其基本結(jié)構(gòu)為帶有取代基的吩噻嗪環(huán)。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)開辟了精神病化學(xué)治療的新領(lǐng)域。但氯丙嗪的毒性和副作用也大，為了尋找毒副作用小和療效更好的新藥，進行了構(gòu)效關(guān)系研究和一系列結(jié)構(gòu)修飾工作：吩噻嗪類基本結(jié)構(gòu)、構(gòu)效關(guān)系及結(jié)構(gòu)修飾抗精神病藥

吩噻嗪環(huán)2位用其它吸電子基團取代

取代基一般按“－CF3＞－Cl>－COCH3＞－H”順序使抗精神病活性變化。如三氟丙嗪（Triflupromazine）活性為氯丙嗪的4倍，乙酰丙嗪（Acetylpromazine）的作用雖弱于氯丙嗪，但毒性較低。抗精神病藥抗精神病藥吩噻嗪環(huán)N10側(cè)鏈的取代基進行改造當(dāng)10位N原子與側(cè)鏈堿性胺基之間相隔3個直鏈碳時作用最強，即為吩噻嗪類的基本結(jié)構(gòu)。側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，用其它堿性雜環(huán)代替二甲氨基，其中以哌嗪環(huán)的衍生物效果較好。如奮乃靜、氟奮乃靜（Fluphenazine）以及三氟拉嗪（Trifluoperazine）等，其中三氟拉嗪的生理活性是氯丙嗪的十幾倍到幾十倍，其中三氟拉嗪對精神分裂癥緊張型和妄想型的療效較好。抗精神病藥抗精神病藥運用前藥原理，將側(cè)鏈伯醇與長鏈脂肪酸成酯因可延緩體內(nèi)代謝，成為供肌肉注射的長效藥物。特別適用于服藥不合作且需要長期治療的患者。如氟奮乃靜的庚酸酯（FluphenazineEnanthate）可每隔2～3周注射一次。如氟奮乃靜的癸酸酯(FluphenazineDecanote)肌注42～72小時作用，一次注射可有效控制精神分裂癥狀達4～6周?？咕癫∷幙咕癫∷幩腥芙舛刃?。弱堿性：本類藥物含有叔胺或含氮雜環(huán)，顯弱堿性，可與鹽酸等強酸成鹽并溶于水。易氧化性：該類藥物均具有吩噻嗪環(huán)，為良好的電子給予體，易被氧化。水溶液在空氣中即可氧化變質(zhì)，漸變?yōu)榧t棕色，產(chǎn)物十分復(fù)雜，一般為醌型、亞砜化合物等有色物質(zhì)，使其毒性增加。抗精神病藥【理化性質(zhì)】吩噻嗪類藥物的注射液，若與巴比妥類藥物的鈉鹽注射液配伍使用會出現(xiàn)什么現(xiàn)象？如何避免？當(dāng)二者合用時會由于發(fā)生酸堿中和反應(yīng)而生成游離的巴比妥類與吩噻嗪類藥物沉淀。所以其注射液應(yīng)分開使用?？咕癫∷?/p>

易氧化藥物注射劑配制的注意事項主要有：調(diào)節(jié)最穩(wěn)定的pH值；加入抗氧劑；安瓿中充入氮氣；裝入中性硬質(zhì)安瓿；加入金屬離子絡(luò)合劑；嚴格控制滅菌溫度；避光密閉等。制備易氧化藥物注射劑時，應(yīng)注意哪些問題？抗精神病藥典型藥物：氯丙嗪抗精神病藥安定作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對體溫調(diào)節(jié)作用對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用【作用與應(yīng)用】抗精神病藥一般不良反應(yīng)錐體外系反應(yīng)過敏反應(yīng)急性中毒抗精神病藥【不良反應(yīng)】

本品遇光漸變質(zhì)，pH值往往降低，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴重的光敏反應(yīng)?？赡苁欠脏玎悍纸猱a(chǎn)生自由基所致。故當(dāng)本品酸度降低不可供藥用，且當(dāng)病人在服藥期間應(yīng)防止過多的日光照射。用藥后病人應(yīng)原處休息一段時間后再離開。課堂活動請分析病人使用氯丙嗪后的注意事項？奮乃靜（Perphenazine）抗精神病藥抗焦慮藥及抗抑郁藥抗焦慮藥是用來消除神經(jīng)官能癥的焦慮癥狀的一類藥物。常以苯并二氮?類為首選，如前面介紹過的利眠寧，安定，奧沙西泮，阿普唑侖等。由于療效較好，使用安全，以及相對于其它藥物來說不易發(fā)生相互作用等優(yōu)點而被認為是優(yōu)良的抗焦慮藥。抑郁癥是情緒異常低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾病。相關(guān)鏈接非典型抗精神病藥：氯氮平（clozapine）利培酮（risperidone）奧氮平（olanzapine）奎硫平（quetiapine）氨磺必利（amisulpride）齊呱西酮（ziprasidone）阿立哌唑（aripiprazole）教學(xué)單元十二

抗帕金森病藥LOGO

帕金森病（pakinsondisease,PD）也稱震顫麻痹。病變部位：黑質(zhì)－紋狀體病因：黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功能障礙二種神經(jīng)DA能神經(jīng)Ch能神經(jīng)黑質(zhì)病變→DA能功能↓Ch能功能↑帕金森病靜止震顫：肌肉僵直:

面具臉運動遲緩、共濟失調(diào)、姿勢反射受損:

慌張步態(tài)

寫字過小征植物神經(jīng)功能障礙：汗液、唾液及皮脂分泌過多頑固性便泌精神癥狀和智能障礙：抑郁智能缺陷，嚴重時癡呆紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運動神經(jīng)元調(diào)節(jié)運動功能DAAChDADAAChACh正常人帕金森病人骨骼肌錐體外系功能及藥物作用原理黑質(zhì)紋狀體（尾核、殼核）DA-R

DA能N元（抑制性N元）抑制作用肌張力丘腦

（M-R）膽堿能N元（興奮性N元）興奮作用肌張力震顫麻痹變性脊髓前角運動神經(jīng)元擬多巴胺類藥（左旋多巴）氯丙嗪阻斷膽堿受體阻斷藥苯海索（安坦）AChDA維持肌張力協(xié)調(diào)震顫、肌強直、運動困難帕金森病治療藥分類增強多巴胺能神經(jīng)藥物：

左旋多巴(L-Dopa)

卡比多巴(Carbidopa)

溴隱亭(Bromocriptin)

金剛烷胺(Amantadine)抗膽堿藥

苯海索（Trihexyphenidyl,安坦）L-DOPA多巴脫羧酶

DA(外周)1%透過血腦屏障95%酶DA、腦內(nèi)DA不良反應(yīng)作用與用途作用特點卡比多巴（-）VitB6（+）氯丙嗪利血平阻斷耗竭COMT腎排泄擬多巴胺類藥左旋多巴（levodopa、L-DOPA）[作用與用途]

1.抗震顫麻痹：少量進入腦內(nèi)的左旋多巴，經(jīng)多巴胺羧酶脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶范l(fā)揮作用，余下大部分在腦外生成多巴胺引起不良反應(yīng)。

2.治療肝昏迷：蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺酪胺肝內(nèi)氧化正常肝功↓血中濃度↑神經(jīng)細胞內(nèi)脫羧苯乙胺醇、羥苯乙胺代替NANA能↓L-dopa轉(zhuǎn)化成NANA能N功能↑[作用特點]

1.對多數(shù)患者有效，對輕癥、較年輕患者療效較好。

2.改善肌肉僵直及運動困難效果較好，對肌震顫效果差。

3.對抗精神病藥吩噻嗪類引起的錐體外系反應(yīng)無效。

4.顯效慢，1-6個月顯示最大療效。80%與興奮CTZ觸發(fā)區(qū)的D2受體有關(guān)。飯后服或劑量遞增減速可減輕癥狀。體位性低血壓、心律失常、興奮，焦慮等，與DA作用于大腦邊緣葉有關(guān)，減量或換藥①老年人出現(xiàn)頭面部多種不自主運動；年輕者出現(xiàn)舞蹈癥；②開關(guān)現(xiàn)象：突然發(fā)生短暫少動后又突然自然恢復(fù)。胃腸道反應(yīng)

心血管反應(yīng)

精神癥狀長期用藥

[不良反應(yīng)]藥物相互作用維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左旋多巴的外周副作用，降低療效?？咕癫∷幠芤鹋两鹕C合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。外周脫羧酶抑制劑（peripheraldecarboxylaseinhibitors，PDI）卡比多巴（carbidopa）

-多巴脫羧酶抑制藥-不能通過血腦屏障僅在外周發(fā)揮抑制多巴脫羧酶作用-與左旋多巴合用可使左旋多巴更多進入中樞生成多巴胺發(fā)揮作用-抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而減少了它的外周不良反應(yīng)用法:

carbidopa與levodopa之比1:10合劑：sinemetB：L-dopa與carbidopa合用A：單獨應(yīng)用L-dopa促多巴胺釋放藥金剛烷胺amantadine

1.作用強度弱于左旋多巴，強于中樞抗膽減藥。

與左旋多巴合用可增強療效，降低左旋多巴的不良反應(yīng)。2.機理：

①促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA②抑制DA的再攝?、壑苯蛹覦受體3.起效快、維持時間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。4.抗病毒作用

其它擬多巴胺類藥還有溴隱亭（bromocriptine）培高利特（pergolide）司來吉蘭（selegiline）硝替卡朋（nitecapone）教學(xué)單元十三鎮(zhèn)痛藥LOGO鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥概況

阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥其他鎮(zhèn)痛藥4人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，對痛覺中樞產(chǎn)生選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。鎮(zhèn)痛藥在治療劑量下，它不影響意識和其他感覺(如觸覺、聽覺、視覺等)。鎮(zhèn)痛藥概況該類藥物大部分若連續(xù)、反復(fù)使用有麻醉作用和成癮性，故又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥。被聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥品。其鎮(zhèn)痛效果和作用機制既不同于解熱鎮(zhèn)痛藥，也有別于麻醉藥。鎮(zhèn)痛藥概況鎮(zhèn)痛藥概況《本草綱目》中有關(guān)阿片治病的記載：罌粟殼止瀉痢，固脫肛，治遺精、久咳、斂肺、澀腸，止心腸筋骨諸痛。鎮(zhèn)痛藥概況FreshcapsuleofopiumpoppyCutcapsuleshowinglatexexudingfromcut海洛因可待因冰毒大麻搖頭丸嗎啡鴉片罌粟鎮(zhèn)痛藥概況鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)和來源分為：嗎啡生物堿類半合成鎮(zhèn)痛藥全合成鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性多肽類物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥概況鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥概況

阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥其他鎮(zhèn)痛藥4人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥嗎啡（Morphine）是存在于阿片中的一種生物堿。1805年德國藥師Sertürner首次從阿片中提取得到嗎啡，并仿希臘睡夢之神Morpheus而名之。1927年Gulland等闡明嗎啡的基本結(jié)構(gòu)。1952年Gates等全合成嗎啡成功。1968年進一步證實其絕對構(gòu)型。由于嗎啡全合成成本太高，現(xiàn)一般仍從植物中提取獲得。1.嗎啡的來源阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥相關(guān)鏈接

阿片的原生植物是罌粟。將罌粟未成熟帶籽果實中白色漿汁干燥后，形成棕黑色膏狀物即得阿片（俗稱煙土），我國歷史上稱其為鴉片。阿片中主要含嗎啡、可待因、蒂巴因和罌粟堿等20多種生物堿，其中嗎啡含量最高，約占9%～17%。阿片的生物活性大部分是由嗎啡所致，阿片作為粉劑和酊劑(阿片酊、復(fù)方樟腦酊)已經(jīng)被廣泛使用了許多世紀。阿片簡介2.嗎啡的結(jié)構(gòu)特點嗎啡分子母核為部分氫化的菲核結(jié)構(gòu)，是由A、B、C、D、E五個環(huán)稠合組成的剛性分子。其中B/C環(huán)呈順式、C/D環(huán)呈反式、C/E呈順式。阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥C5、C6、C9、C13、C14為手性碳原子，但只有16個光學(xué)異構(gòu)體，天然提取的嗎啡為左旋體；C3上有酚羥基、C6上連有醇羥基、C7-C8之間是雙鍵、C4-C5之間有一氧橋、N17上有一個甲基。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用與分子立體結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系，當(dāng)構(gòu)型或基團改變時將會導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性和成癮性變化，右旋嗎啡無鎮(zhèn)痛作用。3.嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾①將嗎啡3位酚羥基烷基化（形成醚鍵），鎮(zhèn)痛活性和成癮性均下降。產(chǎn)生了可待因(鎮(zhèn)咳藥)、乙基嗎啡等藥物。阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥②將嗎啡3,6位兩個羥基雙乙?；?，鎮(zhèn)痛活性和成癮性均增加，產(chǎn)生海洛因，為毒品。

③將嗎啡6位羥基氧化成酮，7,8位雙鍵還原，14位引入羥基得羥嗎啡酮，鎮(zhèn)痛活性和成癮性均增加。將羥嗎啡酮的3位酚羥基甲基化后得羥考酮，則鎮(zhèn)痛活性下降，它們都曾用作鎮(zhèn)痛藥。阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥④將嗎啡17位N-甲基變?yōu)镹-烯丙基、環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基，鎮(zhèn)痛活性和成癮性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙嗎啡(那洛啡)。類似物納洛酮或納曲酮還是嗎啡受體純拮抗劑。三者都是嗎啡中毒的解救劑，也是研究阿片受體的理想工具藥。阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥課堂活動討論：試歸納嗎啡經(jīng)過哪些結(jié)構(gòu)修飾后可降低其成癮性？

（1）將嗎啡3位酚羥基烷基化（形成醚鍵），鎮(zhèn)痛活性和成癮性均下降。如可待因、乙基嗎啡等。（2）將羥嗎啡酮的3位酚羥基甲基化后得羥考酮，則鎮(zhèn)痛活性下降。（3）將嗎啡17位N-甲基變?yōu)镹-烯丙基、環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基，鎮(zhèn)痛活性和成癮性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙嗎啡、納洛酮和納曲酮等。鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)天然鎮(zhèn)痛藥及合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特點，并進行鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系研究表明，嗎啡及其半合成衍生物和各類全合成鎮(zhèn)痛藥雖然結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，卻具有類似的藥理作用。主要原因是嗎啡及其衍生物具有共同的藥效構(gòu)象，通過與體內(nèi)有三維立體結(jié)構(gòu)的阿片受體的結(jié)合與相互作用產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性；并依此出現(xiàn)了所謂“三點論”的阿片受體學(xué)說。阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥該學(xué)說提出了鎮(zhèn)痛藥的共同藥效模型（構(gòu)效關(guān)系）及阿片受體模型，具體概括為以下三點：①分子中具有一個平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，與受體的平坦區(qū)通過范

德華力相互作用。②都有一個堿性中心，并能在生理pH下部分電離成陽離子，

以便與受體表面的陰離子部位相結(jié)合。③分子中的苯環(huán)以直立鍵與哌啶環(huán)連接，使得堿性中心和苯環(huán)幾乎處于同一平面上，以便與受體結(jié)合；哌啶環(huán)的乙撐基突出于平面之前，與受體上一個方向適合的凹槽相適應(yīng)。阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用的三點模式阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥

上述三點結(jié)合的阿片受體學(xué)說在一定程度上促進了鎮(zhèn)痛藥的研究與發(fā)展，但不能解釋高效鎮(zhèn)痛藥如埃托啡的作用機制，也不能反映激動劑和拮抗劑的本質(zhì)區(qū)別。

隨著阿片多重受體理論的提出以及內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，人們對鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系研究也在不斷深入和完善，又提出了“四點論”，即認為在阿片μ受體上還存在另一個被芳基識別的平坦部位。這種學(xué)說初步解釋了埃托啡比嗎啡作用強的原因。

經(jīng)研究證實，阿片受體至少存在μ、κ、δ三種不同類型。其中μ受體激動劑鎮(zhèn)痛活性最強，成癮性也最強；δ受體激動劑成癮性最小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯；κ受體激動劑鎮(zhèn)痛活性介于前兩者之間，激活κ受體后有一定的致焦慮作用。

在構(gòu)效關(guān)系研究中，人們對μ受體作用機制研究最多，對κ受體模型的研究尚有待進一步檢驗，而對δ受體的研究還很少。阿片受體的類型與相應(yīng)激動劑的作用特點相關(guān)鏈接鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）【性狀】本品為白色有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥嗎啡具有酸堿兩性，其17位叔氮基團能與無機酸生成穩(wěn)定的鹽，臨床常用其鹽酸鹽。阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥【穩(wěn)定性】嗎啡及其鹽酸鹽含有酚羥基，見光易氧化變色。其水溶液放置后，可自動氧化生成毒性較大的雙嗎啡（又稱偽嗎啡）、N-氧化嗎啡和微量甲胺等。

本品在鹽酸或磷酸等酸性溶液中加熱可發(fā)生脫水及分子重排反應(yīng)生成阿撲嗎啡。

阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥【藥理作用】中樞神經(jīng)系統(tǒng)平滑肌心血管系統(tǒng)【臨床用途】鎮(zhèn)痛心源性哮喘止瀉鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜呼吸抑制鎮(zhèn)咳催吐興奮縮瞳核便秘膽絞痛尿潴留加重哮喘對抗縮宮素,延長產(chǎn)程【不良反應(yīng)】一般不良反應(yīng)急性中毒:三聯(lián)癥\納洛酮耐受性成癮性【藥動學(xué)特點】首關(guān)消除效應(yīng)明顯可通過血胎盤屏障肝代謝腎排泄,少量經(jīng)乳汁和膽汁排出【禁忌】支氣管哮喘、肺源性心臟病（簡稱肺心?。?、顱腦損傷、嚴重肝功能障礙者、哺乳期婦女及新生兒禁用。禁用于分娩止痛。阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥鹽酸納洛酮（NaloxoneHydrochloride）【鑒別】因含酚羥基可與FeCl3試液反應(yīng)顯淡藍紫色?！咀饔谩勘酒窞榘⑵荏w專一性拮抗劑，其拮抗阿片受體的作用強度為μ受體＞κ受體＞δ受體。是研究阿片受體的理想工具藥，也是嗎啡中毒的解毒劑?！拘誀睢勘酒窞榘咨Y(jié)晶或類白色結(jié)晶性粉末，有吸濕性；在水、稀酸、強堿中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中幾乎不溶。其水溶液顯酸性。課堂活動討論：(1)納洛酮是由嗎啡經(jīng)哪些結(jié)構(gòu)改造后而表現(xiàn)出阿片受體拮抗作用的？(2)除此之外，臨床上還有哪些常用的阿片受體拮抗劑？(3)嗎啡中毒時可用哪些藥物進行解毒？(1)將嗎啡6位羥基氧化成酮、7，8位雙鍵還原、14位引入羥基得羥嗎啡酮。將羥嗎啡酮17位改為N-烯丙基則得納洛酮，成為嗎啡受體純拮抗劑。(2)臨床上常用的阿片受體拮抗劑還有烯丙嗎啡(那洛啡)、納曲酮以及丁丙諾啡(叔丁啡)等。(3)以上藥物可用于嗎啡中毒的解救。課堂活動常用的嗎啡其他半合成衍生物鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥概況

阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥其他鎮(zhèn)痛藥4人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥通過對嗎啡分子中E、C、B、D環(huán)依次進行去除或開環(huán)，發(fā)現(xiàn)了以下四類主要的合成鎮(zhèn)痛藥。(1)嗎啡烴類(2)苯嗎喃類(3)苯基哌啶類(4)氨基酮類人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥(1)嗎啡烴類將嗎啡的呋喃環(huán)（E環(huán)）去除即得嗎啡烴(又稱嗎啡喃)母核，常用藥物有布托啡諾。人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥酒石酸布托啡諾（ButorphanolTartrate）【性狀】本品為白色粉末，在水和稀酸中易溶?！痉€(wěn)定性】需密封、避光保存?！咀饔谩勘酒芳仁前⑵淌荏w拮抗劑，又是κ受體激動劑，有雙重作用，稱為部分激動劑或拮抗性鎮(zhèn)痛藥。主要用于中、重度疼痛止痛和輔助麻醉。成癮性小，但長期使用也產(chǎn)生依賴性。有首過效應(yīng)，不能口服。人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥(2)苯嗎喃類

將嗎啡烴母核再去除環(huán)己烯（C環(huán)），并在斷裂處殘留小的烴基（甲基）得苯嗎喃類衍生物，其典型藥物是噴他佐辛。類似物有氟鎮(zhèn)痛新等，其鎮(zhèn)痛作用比噴他佐辛強，兼有安定和肌松作用。人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥又名鎮(zhèn)痛新。【性狀】本品為白色或微褐色粉末，無臭，味微苦；氯仿中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可與酸成鹽溶于水?！拘庑浴勘酒酚惺中蕴?，具旋光性，左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強20倍，臨床常用外消旋體。噴他佐辛（Pentazocine）課堂活動討論：(1)噴他佐辛通常作成哪些劑型給藥？(2)口服給藥效果好不好？(3)為什么其皮下肌注和靜脈滴注給藥劑型常用乳酸鹽而不是鹽酸鹽？(1)常用制劑有口服制劑、注射劑等。(2)口服效果不好，因為本品口服有首過效應(yīng)，生物利用度較低，只有20％～50％。(3)因為本品有酸堿兩性特征，制成鹽酸鹽后，其液體制劑不是很穩(wěn)定，見光易氧化變質(zhì)。另外注射時也會因其酸性引起局部組織的刺激性，所以其注射劑一般作成乳酸鹽。課堂活動(3)苯基哌啶類

此類藥物可看作是嗎啡分子只保留苯環(huán)和哌啶環(huán)的類似物。常見典型藥物有哌替啶和芬太尼等。人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥【性狀】本品為白色細小的結(jié)晶性粉末，無臭；在水、乙醇中易溶。易吸潮，見光易變質(zhì)，應(yīng)密閉、避光保存。【穩(wěn)定性】本品雖含酯鍵，但因鄰位苯基和哌啶基的空間位阻影響，使其不易水解。其水溶液在pH=4時最穩(wěn)定，短時間煮沸，不被破壞。

又名度冷丁。鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥課堂活動討論：(1)根據(jù)鹽酸哌替啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分析其穩(wěn)定性特點，并推測配制和貯存其注射劑時應(yīng)分別采取哪些措施？(2)本品鎮(zhèn)痛作用和不良反應(yīng)與嗎啡有什么不同？(3)可否長期使用?（1）易吸潮，見光易變質(zhì)，含酯鍵，強酸強堿下煮沸可水解失效。（2）配制其注射劑時，避免酸性過強，應(yīng)調(diào)pH=4,也不宜長時間煮沸消毒。應(yīng)密閉、避光保存。（3）本品鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，且有解痙作用；成癮性較弱，不良反應(yīng)較少。但不宜長期使用。課堂活動相關(guān)鏈接:哌替啶是1939年尋找阿托品類似物時發(fā)現(xiàn)的第一個合成鎮(zhèn)痛藥。該發(fā)現(xiàn)對合成鎮(zhèn)痛藥的研究起了很大的促進作用。改變其氮原子上甲基得到匹米諾定（去痛定）等鎮(zhèn)痛藥。以生物電子等排體-OCO-代替哌替啶結(jié)構(gòu)中的-COO-，再在哌啶環(huán)3位引入甲基，得到了α-安那度爾（阿法羅定）及其立體異構(gòu)體β-安那度爾（倍他羅定），作用均強于嗎啡，但兩者都有神經(jīng)毒性，現(xiàn)已停用。對哌替啶進一步改造得到4-苯氨基哌啶類。如芬太尼、舒芬他尼等，為強效鎮(zhèn)痛藥，起效快、維持時間短，臨床一般用于手術(shù)的麻醉或輔助麻醉。苯基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）【性狀】本品為白色結(jié)晶性粉末，味微酸；在熱異丙醇中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶?！咀饔谩勘酒窞閺娦О⑵淌荏w純激動劑。具有高效、高親脂性和持效時間短的特點，常用于外科手術(shù)前后鎮(zhèn)痛或輔助麻醉；也可做成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)制劑用于癌癥劇痛的止痛。但成癮性較強。人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥

部分常見苯基哌啶類合成鎮(zhèn)痛藥人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥(3)氨基酮類

此類藥物可看成是在苯基哌啶類的基礎(chǔ)上，將哌啶環(huán)打開的類似物，也稱雙苯基丙胺類。臨床使用的藥物有美沙酮。人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochlodde）【性狀】本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥【旋光性】本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋體的鎮(zhèn)痛作用比右旋體強20倍。藥用品為外消旋體。【穩(wěn)定性】本品水溶液見光分解，變成棕色；其旋光度會隨pH改變而降低?！咀饔谩勘酒窞榘⑵淌荏w激動劑。鎮(zhèn)痛作用較強，臨床常用于創(chuàng)傷、癌癥劇痛和手術(shù)后止痛。并有顯著鎮(zhèn)咳作用，還用于戒毒治療(脫癮療法)。但長期使用也有成癮性。拓展提高美沙酮屬高度柔性開鏈化合物，因羰基易極化使碳原子帶部分正電荷，與氨基氮原子上孤對電子有一定親和力，可相互吸引并通過非共價鍵結(jié)合形成環(huán)狀，故與苯基哌啶類有相似構(gòu)象，呈現(xiàn)較強的鎮(zhèn)痛作用。美沙酮的藥效構(gòu)象◆其他合成鎮(zhèn)痛藥

合成鎮(zhèn)痛藥除上面討論的四種結(jié)構(gòu)類型的典型藥物以外，臨床上還有許多常用的其他結(jié)構(gòu)的藥物如曲馬朵、布桂嗪等。布桂嗪(又名強痛定)曲馬朵

人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥沖動→含腦啡肽的神經(jīng)元P物質(zhì)痛覺感受神經(jīng)元鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用機制P物質(zhì)受體向中樞傳入接受神經(jīng)元教學(xué)單元十四

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥LOGO是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛,大多數(shù)還有顯著抗炎抗風(fēng)濕作用的藥物。其抗炎作用與甾類激素不同,又稱非甾類抗炎藥(NSAIDs)。Antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥非甾體類抗炎藥（NSAIDs,nonsteroidalanti-inflammatorydrugs)阿斯匹林類藥前列腺素（prostaglandinPG）合成酶抑制劑解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

本類各藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)雖可能屬于不同類,但共同的藥理作用為:1.解熱

2.鎮(zhèn)痛

3.抗炎

機制:抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase,COX)

抑制前列腺素的合成。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥理作用解熱降低發(fā)熱者體溫,對正常者幾乎無影響。一般性發(fā)熱不應(yīng)急于使用。熱度過高,或小兒高熱時使用。僅為對癥治療,應(yīng)著重于病因。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥細菌毒素

內(nèi)熱源（白介素-1）

AH/POACOX

PG合成

體溫中樞產(chǎn)熱中樞

散熱中樞AH：anteriorhypothalamusPOA：preopticareaCOX：cyclo-oxygenaseNSAIDs解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥理作用鎮(zhèn)痛輕中度,尤其是炎癥性疼痛。嚴重創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效?？捎糜谘劳础⑸窠?jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、痛經(jīng)及傷風(fēng)感冒頭痛。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥鎮(zhèn)痛機制局部炎癥局部致炎致痛物質(zhì)痛覺感受器PGs直接作用或放大解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥理作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗炎PGs致血管擴張和組織水腫。與緩激肽,組胺等協(xié)同致炎。大多數(shù)NSAIDs有抗炎作用：對抗急性風(fēng)濕熱。減輕風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。不能根治,不能阻止疾病發(fā)展。COX有兩種同工酶：COX1保護穩(wěn)定細胞,保護粘膜等。COX2存在于炎癥組織,致炎致痛。NSAIDs對其多無選擇性,易致較多不良反應(yīng):消化道、腎臟、心血管。不良反應(yīng)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥COX-1和COX-2的特性比較解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥分類及代表性藥物1.水楊酸類，如阿司匹林；2.苯胺類，如撲熱息痛；3.吡唑酮類，如保泰松；4.其他有機酸類，如吲哚美辛。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥【化學(xué)名】2-(乙酰氧基)-苯甲酸【合成】本品的合成國內(nèi)外均采用水楊酸和乙酸酐?；に嚒！拘誀睢勘酒窞榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游離羧基，顯弱酸性，pKa3.5。1.水楊酸類

乙酰水楊酸（阿斯匹林，Aspirin）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥【穩(wěn)定性】含酚酯結(jié)構(gòu)，又因羧基的鄰助作用，使其遇濕、堿、受熱及微量金屬離子催化易水解成水楊酸和醋酸；前者在空氣中見光可自動氧化生成醌型化合物而變色（淡黃→紅棕色→黑色）。故應(yīng)密封、防潮、避光保存。

【鑒別】水溶液加熱放冷后，滴加FeCl3試劑，顯紫堇色。依法可區(qū)別阿司匹林和水楊酸（水楊酸加FeCl3試劑即顯紫堇色）。【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】

PO易吸收。與血漿蛋白結(jié)合率高達80%～90%。主要經(jīng)肝藥酶代謝，大部分代謝物質(zhì)與甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）結(jié)合，由腎排泄；可通過血腦屏障及胎盤屏障；尿液的pH變化對其排泄影響大。

在堿性尿中藥物易排出。故同服碳酸氫鈉可促其排泄。尿呈酸性時藥物排出減少。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥【藥理作用】◆解熱、鎮(zhèn)痛有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱藥配成復(fù)方（APC）。用于頭痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗炎、抗風(fēng)濕作用較強，且隨劑量增加而增強。用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。應(yīng)根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)及監(jiān)測患者血藥濃度確定給藥劑量及給藥間隔時間。血藥濃度比一般解熱鎮(zhèn)痛用量大1～2倍。◆抗炎抗風(fēng)濕解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥◆抗血栓形成（小劑量）機理：抑制環(huán)加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成減少，從而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脈血栓和腦血栓的形成、急性心肌梗死等。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿斯匹林抑制血小板聚集作用機制圖解解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

阿斯匹林高濃度時能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成減少，促進血栓形成。因為PGI2是TXA2的對抗劑，它的合成減少可促進血栓形成。故防止血栓形成宜采用小劑量(40-80mg/日)治療缺血性心臟?。ㄐ墓＃┘昂凸谛牟　＝鉄徭?zhèn)痛抗炎藥【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)：最常見。表現(xiàn)為上腹不適、胃出血（無痛性出血）及加重胃潰瘍。胃潰瘍患者禁用。原因：①口服可直接刺激胃粘膜；②血濃度高則興奮CTZ；③抑制胃粘膜PG合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。措施：飯后服藥，同服抗酸藥或服用腸溶片可減輕。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2.凝血障礙：出血時間延長，用VitK防治。與抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有關(guān)。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥3.過敏反應(yīng)：偶見蕁蔴疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。某些可誘發(fā)哮喘--阿斯匹林哮喘。

因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增多導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。故AD治療無效。4.瑞夷綜合征：多見于極少數(shù)患病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年，雖少見，但可以致死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性感染癥狀。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥5.水楊酸反應(yīng)（＞5g/d）：表現(xiàn)有頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。措施:停藥，靜脈注射碳酸氫鈉加速水楊酸排泄。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2.苯胺類對