替米沙坦-介孔硅片劑的制備及穩(wěn)定性考察

替米沙坦-介孔硅片劑的制備及穩(wěn)定性考察

近年來(lái)，越來(lái)越多的藥物難溶已被發(fā)現(xiàn)，水難溶問題已成為藥物開發(fā)中面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)和必須盡快解決的問題。新興的納米技術(shù)為解決藥物的難溶和吸收問題帶來(lái)了極大的機(jī)遇。納米技術(shù)可以降低顆粒大小,增加表面積,從而增加難溶藥物的溶出速度;粒度下降和比表面積增加還會(huì)促進(jìn)納米粒子與生物膜的接觸;此外,納米材料如介孔硅、納米碳管等還可能提高藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性等。所有這些納米技術(shù)都有利于增加難溶性藥物的吸收。Vallet-Regi等于2001年率先報(bào)道了以介孔分子篩作藥物緩釋載體的研究,開辟了介孔材料在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。目前,以介孔硅作藥物載體的研究主要集中在通過調(diào)節(jié)介孔載體的孔徑、表面性質(zhì)和形貌結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)藥物分子的釋放性能。相對(duì)于傳統(tǒng)介孔硅而言,具有較大介孔孔徑和較短介孔孔道的介孔硅將更有利于難溶藥物的高度分散和快速溶出,而這方面的研究鮮有報(bào)道。替米沙坦(telmisartan,TEL)幾乎不溶于水,口服吸收迅速,其平均絕對(duì)生物利用度約為43%。本課題組曾經(jīng)構(gòu)建具有該結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的三維介孔硅納米粒(mesoporoussilicananoparticles,MSNs),使難溶性藥物以分子或無(wú)定型狀態(tài)高度分散于MSNs中,顯著加快了TEL的溶出。本研究將繼續(xù)以替米沙坦為模型藥物,將替米沙坦-介孔硅固體分散體制備成片劑并進(jìn)行相關(guān)性質(zhì)的考察。1儀器、試劑與儀器ZDY重型單沖壓片機(jī)(上海第一制藥機(jī)械廠),Hitachi高效液相色譜(日本日立公司),RC-8D溶出度測(cè)試儀(天津國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司),X′pertPROX-射線衍射儀(荷蘭PANalyticalB.V.公司),DSC1Stare型差示掃描量熱分析儀(瑞士MettlerToledo公司),C-8D智能溶出測(cè)定儀(天津國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司),DF-101S集熱式恒溫磁力攪拌器(鞏義英予子華儀器廠),JA1003分析天平(北京光學(xué)儀器廠)。替米沙坦對(duì)照品(含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.6%)、替米沙坦原料藥(含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%)(湖南威特藥業(yè)),聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素(日本信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社),硬脂酸鎂、羧甲基纖維素鈉、直壓級(jí)微晶纖維素、滑石粉(德國(guó)JRS公司),低取代羥丙基纖維素(L-HPC,日本信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社),無(wú)水乙醇、生理鹽水(天津恒興化學(xué)試劑制造有限公司),介孔硅自制。2方法和結(jié)果2.1介孔二氧化碳載體的制備稱取適量TEL,溶于適量冰乙酸制成質(zhì)量濃度為100g·L-1的乙酸溶液。稱取適量介孔二氧化硅載體加入到TEL的溶液中,TEL與介孔二氧化硅載體質(zhì)量比為1∶3,超聲分散5min后,置于渦旋器上,渦旋約15min。室溫20℃密閉靜置12h后減壓干燥10h除去有機(jī)溶劑后,研磨,置干燥器避光保存,即得TEL-MSNs固體分散體。2.2測(cè)定條件及對(duì)照品溶液取TEL-MSNs片及TEL普通片(Micardis?)等樣品,用pH值6.8的磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì),參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010版二部附錄XC第二法溶出度的測(cè)定方法操作。溫度為(37.0±0.1)℃,轉(zhuǎn)速為75r·min-1,分別于5、10、15、20、30、45及60min取溶出介質(zhì)5mL并立即補(bǔ)加等量等溫的空白介質(zhì)。溶出介質(zhì)過0.45μm濾膜,棄去初濾液,取續(xù)濾液,適當(dāng)稀釋,作為供試溶液;另精密稱取TEL對(duì)照品適量,稀釋成質(zhì)量濃度為12mg·L-1的TEL溶液,作為對(duì)照溶液。分別取供試溶液和對(duì)照溶液在波長(zhǎng)296nm處測(cè)定溶液吸光度,按照外標(biāo)法計(jì)算TEL質(zhì)量濃度。2.3tel-sms電影的制作2.3.1吸濕性測(cè)試結(jié)果介孔硅吸濕性較強(qiáng),制備片劑時(shí)應(yīng)選擇吸濕性小的輔料,以防止藥物潮解。選擇常用的稀釋劑甘露醇(mannitol)、乳糖(lactose)、淀粉(starch)、木糖醇(xylitol)及微晶纖維素(MCC),40℃條件下干燥3h后,過180μm篩,平攤于表面皿內(nèi),置于高濕(RH92.5%,25℃)環(huán)境中,分別于第5天和第10天測(cè)試其吸濕增質(zhì)量,結(jié)果見表1。稀釋劑甘露醇、乳糖和微晶纖維素的吸濕性較小。以甘露醇為稀釋劑壓片時(shí)粉末流動(dòng)性差,以乳糖為稀釋劑壓片時(shí)容易黏沖。微晶纖維素可壓性好,適用于粉末直接壓片工藝,有黏合、助流等作用。因此,初步確定以甘露醇或乳糖與適當(dāng)比例的微晶纖維素為稀釋劑,甘露醇或乳糖用量占片劑質(zhì)量的25%左右。2.3.2干黏合劑濃度的影響微晶纖維素屬水不溶性輔料,具有較強(qiáng)的結(jié)合力,可壓性良好,亦有“干黏合劑”之稱,適用于粉末直接壓片工藝,還有黏合、助流等作用,含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)在20%以上時(shí)有助崩解作用。初步確定微晶纖維素用量為占片劑質(zhì)量的20%～25%。2.3.3汽化劑為適應(yīng)證的嘴唇與連續(xù)藥片的溶出度考察以質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%微晶纖維素、質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%甘露醇或乳糖作為稀釋劑,考察加入不同量交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉等崩解劑與處方量的TEL、MSNs混勻后,直接壓片,溶出度結(jié)果見圖1～3。綜上溶出考察結(jié)果,分別以質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%微晶纖維素、質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%乳糖或甘露醇作為稀釋劑,與質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%、15%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素作為崩解劑,考察TEL-MSNs片30min內(nèi)藥物的溶出速率。以25%微晶纖維素和25%甘露醇作為稀釋劑、15%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑時(shí)制備的TEL-MSNs片30min內(nèi)藥物的溶出速率最快。因此,初步確定為25%微晶纖維素和25%甘露醇作為稀釋劑、15%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑。2.3.4壓片前后檢查片質(zhì)量考察在達(dá)到藥物及輔料粉末流動(dòng)性好的前提下,潤(rùn)滑劑用量越少越好。保持其他輔料用量不變,選擇常用潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂和滑石粉,調(diào)節(jié)潤(rùn)滑劑用量,考察藥物及輔料粉末流動(dòng)性,壓片后檢查片質(zhì)量差異。結(jié)果表明:用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑,用量占片劑質(zhì)量的0.2%時(shí)藥物及輔料既獲得較好流動(dòng)性,片劑表面光滑,片質(zhì)量差異符合要求。2.3.5實(shí)行粗片和內(nèi)片的溶出測(cè)量在處方篩選的基礎(chǔ)上,確定TEL-MSNs片(片質(zhì)量200mg)的基本處方:TEL-MSNs66g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30g、微晶纖維素50g、甘露醇50g、硬脂酸鎂4g,共制成1000片。以標(biāo)示量為100計(jì)算10片TEL-MSNs片藥物含量的平均值(xˉxˉ)、標(biāo)準(zhǔn)差(s)以及標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)=∣100?xˉ∣A=∣100-xˉ∣,并計(jì)算A+1.80s的值。TEL-MSNs片的藥物含量的平均值為99.45,標(biāo)準(zhǔn)差為1.63,A=0.55,A+1.80s=3.48<15,說明含量均勻度符合要求。TEL-MSNs片和TEL普通片(Micardis?)的溶出曲線見圖4。20min內(nèi)TEL-MSNs片和TEL普通片溶出度分別達(dá)到90%和62%,30min內(nèi)TEL-MSNs片和TEL普通片溶出度分別達(dá)到94%和79%。TEL-MSNs片比TEL普通片具有更快的溶出速率。2.4固體分散體的熱測(cè)試精密稱取TEL3.00mg和相當(dāng)于3.00mgTEL的TEL-MSNs的固體分散體粉末,采用差示掃描量熱儀測(cè)定。掃描量熱從50℃至300℃內(nèi)以10°·min-1的掃描速度進(jìn)行物相分析,氮?dú)饬魉?0mL·min-1。2.5射線衍射法測(cè)定TEL-MSNs片及TEL普通片的晶型結(jié)構(gòu)采用X-射線衍射儀測(cè)定。采用Cu-Ka輻射在2θ角5°至40°內(nèi)以4°·min-1的掃描速度進(jìn)行物相分析,步寬0.02°,管電壓40kV,管電流30mA。2.6藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)將TEL-MSNs片以雙鋁包裝形式置于培養(yǎng)皿中,在溫度25℃、相對(duì)濕度為60%的條件下放置12個(gè)月。于0、3、6、9及12個(gè)月取樣。測(cè)定TEL-MSNs片在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下外觀、質(zhì)量和TEL含量變化,結(jié)果見表2。采用DSC和XRD對(duì)TEL-MSNs片中藥物的存在狀態(tài)進(jìn)行分析,考察儲(chǔ)存期間藥物在介孔孔道中無(wú)定型狀態(tài)的穩(wěn)定性,結(jié)果見圖5、6。對(duì)取樣TEL-MSNs片進(jìn)行溶出測(cè)試,考察儲(chǔ)存期間藥物的溶出度變化,結(jié)果見圖7。表2結(jié)果表明,TEL-MSNs片在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下放置12個(gè)月外觀和含量變化無(wú)差異,但易吸濕,所以應(yīng)該在干燥條件下儲(chǔ)存。3鹽基質(zhì)譜檢測(cè)采用DSC對(duì)TEL-MSNs片中藥物的存在狀態(tài)進(jìn)行分析。通過觀察樣品DSC譜圖有無(wú)藥物熔點(diǎn)吸熱峰出現(xiàn),判斷藥物的結(jié)晶情況。如果藥物以分子或無(wú)定型狀態(tài)高度分散于載體介孔孔道,那么DSC譜圖中藥物熔點(diǎn)吸熱峰就會(huì)消失;如果部分藥物沒有被載體介孔孔道包埋,包埋不完全或者在儲(chǔ)存期間從介孔孔道中析出結(jié)晶,那么DSC譜圖就會(huì)出現(xiàn)藥物的熔點(diǎn)吸熱峰。本課題組曾用DSC測(cè)試TEL-MSNs固體分散體在儲(chǔ)存12個(gè)月內(nèi)藥物并未出現(xiàn)TEL的吸熱峰,這說明載體的介孔孔道能夠有效抑制藥物的再結(jié)晶,且被包載于孔道內(nèi)部的藥物可能以無(wú)定型狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定存在。DSC測(cè)試結(jié)果表明,在272.6℃為TEL的吸熱峰,這一溫度對(duì)應(yīng)著TEL的熔點(diǎn),說明原料藥物以結(jié)晶態(tài)存在;TEL-MSNs片的DSC譜圖與輔料的DSC譜圖相似,且在272.6℃并未出現(xiàn)TEL的吸熱峰,說明TEL-MSNs片中TEL可能以無(wú)定型狀態(tài)或分子狀態(tài)存在。另外XRD測(cè)試結(jié)果表明貯存12個(gè)月的TEL-MSNs片中的輔料與TEL-MSNs片在2θ角等于10.5°、14.7°、18.7°、23.3°、29.6°、38.9°和44.1°的晶體衍射峰