抗苗勒管激素與苗勒氏管的退化

抗苗勒管激素與苗勒氏管的退化

抗育苗激素（pmh）也稱為雙殼受體激素（mis），在雄性胎兒的發(fā)育過程中對苗族導(dǎo)管的退化起到了重要作用，也被稱為雙殼受體激素。是與轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)相關(guān)的分子量為140KDa二聚糖蛋白,并與抑制素(Inhibins)、活化素(Activins)、骨形態(tài)形成蛋白(BMPs)、生長分化因子(GDFS)等,共同構(gòu)成TGF-β超家族。人類MIS/AMH基因編碼已經(jīng)被分離和排序了,它位于19號染色體的短臂上。在男性胎兒的發(fā)育過程中,MIS/AMH的分泌是苗勒氏管衰退的本質(zhì),因此形成正常發(fā)育的男性生殖管道。苗勒氏管在女性是形成子宮、輸卵管和陰道上部的原始細(xì)胞。妊娠36周的女性胎兒至絕經(jīng)期婦女的血清中均可檢測到AMH,始基卵泡中無表達(dá),在竇前卵泡和小竇卵泡(直徑≤4mm)的顆粒細(xì)胞中高表達(dá),在4~8mm卵泡中表達(dá)量逐漸下降,而在8mm以上的竇卵泡中,AMH表達(dá)消失,在閉鎖卵泡中亦無表達(dá)。AMH主要有I型和Ⅱ型兩種類型的受體。它們都是穿膜絲氨酸-蘇氨酸激酶受體,在苗勒管周圍間質(zhì)細(xì)胞和兩性性腺中均有表達(dá)。Ⅱ型受體已經(jīng)被克隆出來,在卵巢主要表達(dá)于顆粒細(xì)胞,并且表達(dá)量的變化與AMH相同。在卵泡膜細(xì)胞中Ⅱ型受體也有表達(dá)。近年來,國外大量文獻(xiàn)報道了AMH與男女生殖的關(guān)系,現(xiàn)主要就AMH與卵巢功能包括卵泡發(fā)育過程、卵巢儲備、卵巢反應(yīng)性以及生殖內(nèi)分泌疾病的關(guān)系等方面作以綜述。1抗育苗激素與卵發(fā)育之間的調(diào)整1.1amh基因缺失對新生母鼠卵巢體外培養(yǎng)的影響AMH是卵泡發(fā)育的調(diào)節(jié)因子。AMH的合成和分泌不受嚴(yán)格的反饋調(diào)控,而是由其本身的基因表達(dá)所決定的。4月齡的AMH基因敲除小鼠相對于野生型,小生長卵泡的數(shù)量多3倍,而始基卵泡的數(shù)量卻明顯下降。缺乏AMH,有更多的始基卵泡的被募集了。新生母鼠卵巢體外培養(yǎng)實驗,培養(yǎng)液分為含AMH和不含AMH,培養(yǎng)2天和4天后,含AMH的培養(yǎng)液中生長卵泡的數(shù)量均減少了40%~50%。AMH可能抑制了始基卵泡發(fā)育的起始,即抑制了生長卵泡募集的起始。1.2amh對fsh的激活作用由于卵泡顆粒細(xì)胞卵泡刺激素(FSH)受體量的不同,每個卵泡都需要一個特定的FSH濃度來刺激它生長,這就是FSH閾值。只有超過此闞值的FSH濃度才能使卵泡發(fā)育至排卵前階段。而AMH可能是影響卵泡對FSH反應(yīng)性的一個因素。Baarends(1995年)指出,竇前卵泡和小竇卵泡雖然在形態(tài)上無法區(qū)分,但一些卵泡高表達(dá)AMH而另一些明顯表達(dá)低,低表達(dá)AMH的卵泡將被選擇繼續(xù)發(fā)育并排卵,這就是因為低表達(dá)AMH的卵泡對FSH敏感性高。無論在高濃度的FSH環(huán)境還是低濃度的FSH環(huán)境中培養(yǎng),AMH基因敲除小鼠的生長卵泡數(shù)均較野生型顯著多,表明AMH可抑制卵泡對FSH的敏感性。AMH抑制FSH誘導(dǎo)的卵泡發(fā)育并與作用時間相關(guān),在含AMH培養(yǎng)基中培養(yǎng)卵泡4~5天后,卵泡直徑明顯變小,這種AMH誘導(dǎo)的卵泡發(fā)育的抑制主要是由于顆粒細(xì)胞增生的減少。FSH激活顆粒細(xì)胞增生和激素的合成,誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞中的芳香化酶活性,促進(jìn)雌二醇(E2)的合成與分泌,并誘導(dǎo)和維持顆粒細(xì)胞的黃體生成素(LH)受體的表達(dá)。而外源性AMH可抑制顆粒細(xì)胞的芳香化酶mRNA的表達(dá),降低LH受體的數(shù)目。AMH似乎是FSH的拮抗物,其作用剛好與FSH相反?？偟恼f來,目前發(fā)現(xiàn)的AMH調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育的作用主要是抑制始基卵泡發(fā)育的起始和抑制卵泡對FSH的敏感性兩個方面,即AMH參與了卵泡的募集和選擇過程,是卵泡發(fā)育的調(diào)節(jié)因子。2amh在理外理事件中的臨床意義卵巢儲備功能隨著婦女年齡的增長而逐漸下降,最終導(dǎo)致生殖功能的衰退和喪失,而卵巢功能的儲備有賴于始基卵泡的數(shù)量。雖然大樣本人群中卵巢儲備與婦女的年齡呈線性負(fù)相關(guān),但在個體,年齡并不一定準(zhǔn)確反應(yīng)卵巢功能,于是就有了卵巢年齡的概念,其意義等同于卵巢儲備。目前常用的估計卵巢儲備的指標(biāo)主要有FSH、抑制素B(INH-B)和E2,INH-B和E2是在FSH的刺激下由竇卵泡分泌的,同時通過性腺軸的反饋抑制FSH分泌。卵泡池的耗竭致血清INH-B和E2的下降和FSH的升高。這3個指標(biāo)的變化是相互依賴而非獨立的,它們的變化發(fā)生的較晚。目前沒有測量始基卵泡數(shù)量的直接方法,但是生長卵泡的數(shù)量可間接的反應(yīng)始基卵泡的數(shù)量。利用經(jīng)陰道超聲可方便的獲得竇卵泡的數(shù)量(antralfolliclescount,AFC),然而,相反的觀點卻懷疑了AFC估計卵巢儲備的準(zhǔn)確性。在一項關(guān)于化療和放療后年輕女性腫瘤患者的卵巢功能的研究中,一些患者FSH水平升高,卵巢體積也已經(jīng)縮小,但AFC無明顯改變。出現(xiàn)這樣的結(jié)果可能是由于觀察者造成的偏倚,事實上這種偏倚在臨床工作中是難以避免的,另外由于一部分患者因為盆腔慢性炎癥或其它原因致使卵巢顯示不清,觀察到的卵泡數(shù)量也不能反映其真實狀態(tài)。基于AMH特殊的表達(dá)模式,學(xué)者們進(jìn)一步研究血清AMH水平是否可提示卵泡池的大小?在上文提到的研究中,血清AMH在化療放療后卵巢功能受損的患者中顯著下降。Marlies等的動物實驗證明血清AMH與年齡和始基卵泡數(shù)強相關(guān)。當(dāng)始基卵泡開始耗竭的時候,生長卵泡數(shù)并沒有馬上下降,AMH水平也無顯著降低,可能有一種代償機制加快了始基卵泡的募集,保持生長卵泡的數(shù)量。而當(dāng)這種機制不足以代償?shù)臅r候,AMH即開始顯著下降。對年輕的排卵正常的女性的研究表明,血清AMH水平隨時間的推移、年齡的增長而降低,并且在其它一些與年齡相關(guān)的因素,如血清FSH和INH-B水平、竇卵泡數(shù)目發(fā)生變化之前變化,直至絕經(jīng)后達(dá)到測不出的水平。在卵巢儲備下降的一系列事件中,AMH的改變是相對最早的。在某些月經(jīng)紊亂的絕經(jīng)期婦女中,仍不能發(fā)現(xiàn)FSH的升高,然而AMH在月經(jīng)正常的婦女中也能很好地估計卵巢儲備。血清AMH水平與基礎(chǔ)卵泡數(shù)強相關(guān),而月經(jīng)第3天的卵泡數(shù)與AMH的相關(guān)性明顯強于其與血清FSH、INH-B以及E2的相關(guān)性。3抗育苗激素與體外受精或胚胎移植3.1amh在離子束促排過程中的應(yīng)用價值生殖醫(yī)學(xué)的興起給許多不孕不育的患者帶來了希望,在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)過程中,控制性超排卵方案及促排藥物劑量的選擇是保證成功的重要環(huán)節(jié),而評估卵巢的儲備功能、預(yù)測卵巢對促排藥物的反應(yīng)性是至關(guān)重要的前提,也是目前生殖醫(yī)學(xué)面臨的難題之一。越來越多的研究證明血清AMH是預(yù)測卵巢反應(yīng)性的很好的指標(biāo)。早卵泡期AMH的水平在由于卵巢低反應(yīng)而取消周期的患者中明顯降低。Logistic回歸分析AMH、AFC、INH-B、FSH及E2等指標(biāo)對卵巢低反應(yīng)的預(yù)測價值:相對于INH-B、FSH及E2,AFC和AMH具有更好的預(yù)測性(ROCAUC分別為0.86和0.85),而將FSH、INH-B和AMH結(jié)合起來,預(yù)測價值可達(dá)到0.90。卵巢過度刺激綜合征(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)的發(fā)生與卵巢對促排藥物的高反應(yīng)狀態(tài)密切相關(guān)。最近的一項研究第一次發(fā)現(xiàn):月經(jīng)第2天血清AMH水平在發(fā)生OHSS組中顯著升高,而基礎(chǔ)FSH及E2組間無差異。雖然這僅是一個小樣本的回顧分析,但仍可以說明AMH是預(yù)測OHSS發(fā)生的敏感指標(biāo)。如果更多設(shè)計合理的實驗證實AMH的升高是OHSS發(fā)生的先兆,那么臨床醫(yī)生就會有更充分的證據(jù)為預(yù)防OHSS慎重決定促排藥物劑量。在整個自然月經(jīng)周期中血清AMH水平幾乎是恒定的,與周期中幾乎不變的小卵泡數(shù)相一致。在IVF控制性超排卵周期中,使用促性腺激素釋放激素類似物達(dá)到垂體脫敏狀態(tài)后,血清AMH水平并沒有下降。而使用促性腺激素促排卵后,AMH水平隨著卵泡平均直徑的逐漸增大而逐漸下降,而其他激素如E2、孕酮、INH-A、INH-B均呈上升趨勢。這種趨勢說明超排卵過程中小竇卵泡數(shù)目的減少和大卵泡數(shù)目的增加?？刂菩猿怕阎芷诼雅莅l(fā)育早期(促排5天)的血清AMH水平較基礎(chǔ)AMH水平能更好的預(yù)測卵巢反應(yīng)性。但是,從臨床角度來講,在超排卵之前,我們就應(yīng)該對患者卵巢的反應(yīng)性有準(zhǔn)確的估量,這樣才能對臨床上決定使用促排卵藥物的量及促排方案的選擇有幫助,所以,在促排之前的自然周期檢測血清AMH水平來預(yù)測卵巢反應(yīng)性是比較科學(xué)有效的方法。3.2amh水平與妊娠率關(guān)于AMH與IVF結(jié)局的關(guān)系目前沒有得出一致的結(jié)果,雖然IVF妊娠組與未妊娠組之間月經(jīng)3天血清AMH水平有差異,但仍不能以此說明AMH水平與妊娠率之間的明確關(guān)系。最近的一項研究將141名行ICSI術(shù)的患者基礎(chǔ)AMH水平以25%和75%為分割點分為3組,評估各組的卵子形態(tài)、受精率和胚胎質(zhì)量,發(fā)現(xiàn)組1(<1.66ng/mL)和組3(>4.52ng/mL)相對于組2(1.66~4.52ng/mL)卵子質(zhì)量較低,而受精率及胚胎質(zhì)量3組間無差異。目前尚缺乏更多的實驗依據(jù)來明確AMH是否可預(yù)測IVF結(jié)局。4抗育苗激素與女性生殖內(nèi)因疾病4.1amh與fsh的相關(guān)性多囊卵巢綜合征(PCOS)是導(dǎo)致女性排卵障礙性不孕的重要的內(nèi)分泌疾病,是以月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、超聲下卵巢的多囊狀態(tài)(PCO)及高雄激素血癥為主要特征的復(fù)雜的綜合征。2004年RotterdamConsensus制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)為上述3項特征中具備2項以上。PCOS的診治方法仍然是生殖醫(yī)學(xué)的專家學(xué)者們爭論的問題。PCOS患者血清AMH水平較正常高出2~3倍,這與PCOS患者卵泡數(shù)量增多2~3倍密切相關(guān)。然而AMH只是卵泡數(shù)增多導(dǎo)致的后果還是參與了PCOS發(fā)生的病理變化呢?一項研究中,取多囊卵巢及正常對照的卵巢組織,檢測始基卵泡和始基卵泡向初級卵泡轉(zhuǎn)變期的卵泡中AMH的表達(dá),發(fā)現(xiàn)閉經(jīng)患者多囊卵巢組織轉(zhuǎn)變期卵泡中AMH的表達(dá)顯著低于正常卵巢組織及月經(jīng)正常的多囊卵巢組織,說明PCOS患者在最早期的卵泡發(fā)展過程中存在AMH表達(dá)缺陷。最近一項研究表明PCOS患者分娩的女嬰(2~3月)及女童(4~7歲)血清AMH水平顯著高于正常對照(P=0.024及0.007),早期卵泡發(fā)育已經(jīng)發(fā)生了變化并與AMH有關(guān)。似乎在始基卵泡早期發(fā)育時AMH表達(dá)缺陷導(dǎo)致了卵泡過多的被募集,但竇卵泡數(shù)量的增多使AMH分泌過量又阻礙了卵泡的進(jìn)一步發(fā)育。Pigny的研究發(fā)現(xiàn)AMH與FSH呈負(fù)相關(guān),FSH可能下調(diào)AMH與AMHⅡ型受體的表達(dá)。另一方面,AMH可降低卵泡對FSH的敏感性,而卵泡的選擇過程有賴于卵泡對FSH敏感性的增加。有一種假說:AMH與FSH之間可能存在一種平衡,作用于芳香化酶,調(diào)節(jié)卵泡的選擇過程。PCOS患者AMH合成與分泌過量,抑制了FSH誘導(dǎo)的芳香化酶的活化,于是導(dǎo)致卵泡發(fā)育受阻。Laven等已發(fā)現(xiàn)了AMH在PCOS患者血清中的顯著升高亦與PCOS患者升高的雄激素有相關(guān)性,但也有相反觀點。Eldar等的研究顯示PCO組較對照組AMH顯著升高,而高雄的PCO較正常雄激素的PCO血清AMH更高(兩組間卵泡數(shù)相似)。Fallat(1997年)發(fā)現(xiàn)在PCOS的單個卵泡液中的AMH水平也是顯著升高的,證明PCOS患者血清AMH的升高除了與小竇卵泡數(shù)目相關(guān)外,也與每個卵泡的卵泡液中AMH水平的升高有關(guān),但具體機制還不明確。Pigny發(fā)現(xiàn)AMH與雄激素的相關(guān)性只在PCOS組內(nèi)表現(xiàn)出來,而正常對照中未發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性。多重回歸分析后這種組內(nèi)的相關(guān)性消失了,與AMH相關(guān)的只有2~5mm的卵泡數(shù)。一定比例的PCOS患者可有肥胖、胰島素抵抗及高胰島素血癥,而高胰島素水平與高雄激素是由關(guān)聯(lián)的,因為胰島素可與LH一起促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞合成雄激素。但是,血清AMH水平與體重指數(shù)(BMI)、LH和胰島素水平并無相關(guān)性。目前,降低胰島素敏感性藥物二甲雙胍由于其不但降低胰島素水平,而且間接地降低雄激素水平、提高排卵率、改善月經(jīng)稀發(fā)及閉經(jīng)癥狀等而被作為治療PCOS的常用藥物。而Piltonen等的研究第一次發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍還可降低PCOS患者血清中AMH的水平,而基礎(chǔ)卵泡數(shù)并沒有改變。AMH水平的下降與雄激素水平的下降相關(guān)。PCOS患者E2水平可正常也可降低,在PCOS患者中,AMH與E2呈負(fù)相關(guān)。這可解釋為AMH抑制芳香化酶活性,使E2的合成和分泌過程受阻。AMH與PCOS各種臨床特征的關(guān)系仍在探索過程中,目前的研究中有很多對立的結(jié)果指標(biāo)。,仍需更多更合理的實驗來明確。AMH與PCOS關(guān)系的發(fā)現(xiàn)將有助于對PCOS發(fā)病機理的理解并可能成為PCOS診斷及治療效果評價的有用。4.2pcos對小鼠臟器nfivi及功能性腦性閉合物pof以及心功能rssg-amhfha的影響引起繼發(fā)閉經(jīng)的原因除了上述的PCOS之外,還有卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF)以及功能性下丘腦性閉經(jīng)(functionalhypothalamicamenorrhea,FHA)。AMH在PCOS組顯著升高,在POF組幾乎測不出,而FHA組與對照組無差異。臨床上鑒別繼發(fā)閉經(jīng)病因時,AMH可能會提供一些有用的信息。5amh在生殖發(fā)育中的應(yīng)用抗苗勒氏管激素(AMH)參與卵泡發(fā)育過程。澳大利亞弗林德斯大學(xué)的生殖學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家雷伊·洛德杰斯認(rèn)為:“抗苗勒管激素可抑制卵泡的發(fā)育,那么就有可能把它作為一種藥物,來延緩婦女的絕經(jīng)期?！甭宓陆芩惯€推測,在婦女不想懷孕的期間,通過阻止卵泡發(fā)育來防止卵泡被消耗完,甚至可以幫助延長婦女的生育年齡。AMH與卵巢