新藥審批知識

新藥審批知識新藥審批

一新藥的定義和注冊分類（一）新藥的定義原有定義：1999年《新藥審批辦法》“我國未生產(chǎn)的藥品。已生產(chǎn)的藥品①改變劑型、②改變給藥途徑的，增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理現(xiàn)行定義：2002年《藥品管理法實施條例》“新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品①改變劑型、②改變給藥途徑的，亦按新藥管理（二）藥品注冊分類（附件）1、中藥、天然藥物（1）未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑。（2）未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。（3）中藥材的代用品。（4）未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。（5）未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。（6）未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。（7）未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。（8）改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。（9）改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。（10）改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。2、化學(xué)藥品1）未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑。2）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3）已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5）改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。3、生物制品（1）治療用生物制品（14類）（2）預(yù)防用生物制品（14類）有關(guān)術(shù)語定義1、藥品注冊：指依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價，并作出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品決定的審批過程，包括對申請變更藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明內(nèi)容的審批2、藥品注冊申請人：指提出藥品注冊申請，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，并在該申請獲得批準(zhǔn)后持有藥品批準(zhǔn)證明文件的機(jī)構(gòu)。3、新藥申請：未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。4、藥品注冊申請：新藥申請、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請、進(jìn)口藥品申請、補(bǔ)充申請統(tǒng)稱藥品注冊申請（三）藥品注冊管理機(jī)構(gòu)國家藥品監(jiān)督管理局（SFDA）主管全國藥品注冊管理工作，負(fù)責(zé)對藥物臨床研究、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口的審批。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局受國家藥品監(jiān)督管理局的委托，對藥品注冊申報資料的完整性、規(guī)范性和真實性進(jìn)行審核。二、藥品注冊管理法制化的發(fā)展（一）20世紀(jì)上半葉，基本無藥品注冊管理制度

近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）“反應(yīng)?！睘?zāi)難（20世紀(jì)50年代和60年代）20世紀(jì)50年代，科學(xué)家推出一種新藥，據(jù)說它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。這藥名叫“反應(yīng)?！保刺愤哙ねg注）。它由美國開發(fā)，1957年首次被用處方，后來在歐洲也可以買到。反應(yīng)停的兩種手性結(jié)構(gòu)分子

被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們

“反應(yīng)?！睘?zāi)難到了1960年，醫(yī)生們對很多新生兒四肢縮短和其他畸形的善開始產(chǎn)生警覺。究其原因是孕婦服用了“反應(yīng)?！?。該藥在1961年被禁用，但當(dāng)時全世界約有8000名嬰兒已經(jīng)受害。經(jīng)過很長一段時間法律的上的交鋒，開發(fā)“反應(yīng)?！钡尼t(yī)藥公司同意賠償受害者的損失?！胺磻?yīng)?！痹诔鍪壑?，并未仔細(xì)檢驗其可能產(chǎn)生的副作用?！胺磻?yīng)停兒童”的事件是一次慘痛的教訓(xùn)。它提醒人們，任何新藥在用于臨床之前必須經(jīng)過徹底檢驗，尤其是用于孕婦的藥物。并非每一位服用過“反應(yīng)?！钡哪赣H生育的都是殘疾嬰兒。但由于出現(xiàn)的概率是如此之高，其后果如此之慘痛，以至這種危險一旦為人們所知，該藥便立即被停止出售?，F(xiàn)在，醫(yī)藥公司對試驗新藥已倍加小心。（二）20世紀(jì)60年代開始將藥品注冊納入法制化管理1、定義新藥，明確藥品注冊范圍；2、明確新藥注冊集中于中央政府衛(wèi)生行政部門（或有關(guān)部門）專門機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)審批注冊；3、規(guī)定申請和審批程序；4、規(guī)定申請者必須提交的研究資料；5、制定各項試驗研究指南；6、實行GLP(藥物非臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范)和GCP(藥物臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范)7、規(guī)定已在國外上市而未曾在本國上市進(jìn)口藥品，按新藥對待（三）20世紀(jì)90年代藥品注冊管理的進(jìn)展新藥審評工作標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化發(fā)展建立了ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）

將新藥的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究列入注冊規(guī)定范圍

《藥品注冊管理辦法》2002年10月我國藥品監(jiān)督管理部門,國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門（以下簡稱SFDA)發(fā)布《藥品注冊管理辦法》及其附件，于2002年12月1日實施。中國現(xiàn)行《藥品注冊管理》總則適應(yīng)范圍：在中國境內(nèi)從事藥物研究和臨床研究，申請藥物臨床研究，藥物生產(chǎn)或者進(jìn)口，以及進(jìn)行相關(guān)的藥品注冊檢驗監(jiān)督管理?！端幤纷怨芾磙k法》共18章208條新藥注冊管理《藥品注冊管理辦法》中我們主要介紹藥物的臨床前研究，藥物的臨床研究，新藥的申報與審批，新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓等。

藥物的臨床前研究

臨床前研究內(nèi)容：包括藥物合成工藝，提取方法，理化性質(zhì)及純度，劑型選擇，處方篩選，制備工藝，檢驗方法，質(zhì)量指標(biāo)，穩(wěn)定性，藥理毒理，動物藥代動力學(xué)等。中藥制劑還包括原材料的來源，加工及炮制等。生物制品還包括菌毒種，細(xì)胞株，生物組織等起始材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保存條件，遺傳穩(wěn)定性及免疫學(xué)的研究。臨床前研究可概括為三方面1、綜述研究2、藥學(xué)研究：1制備工藝（合成、提?。?、2理化性質(zhì)、3純度、4檢驗方法、5處方篩選、6劑型、7穩(wěn)定性、8質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3、藥理毒理研究1）主要藥效學(xué)研究：2）一般藥理研究：觀察主要藥效以外的其它作用3）毒理學(xué)研究（1）全身性用藥的毒性試驗（急性、長期）（2）局部用藥的毒性試驗（3）特殊毒理研究（致突變、生殖毒性、致癌）（4）藥物依賴性試驗4）藥代動力學(xué)研究要求：安全性評價遵循《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)新藥研究開發(fā)的競爭與風(fēng)險高投入 一個有價值的新藥，往往需要花費10－12年的時間，平均耗資大約在3.5億美元左右高風(fēng)險成功率低，即使已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段的試驗性新藥（IND）也有1／3—1／2要被淘汰出局新藥（化合物）的開發(fā)過程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗（人體）臨床前試驗（動物）合成檢驗與篩選研究階段產(chǎn)品介紹注冊年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期

Ⅲ期

Ⅳ期

Ⅰ期藥物的臨床研究

藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)后實施。藥物臨床研究包括臨床試驗和生物等效性實驗。臨床研究必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》。臨床試驗分為Ⅰ.Ⅱ.Ⅲ.Ⅳ

期。Ⅰ期試驗組人數(shù)為20－30例，Ⅱ期病例數(shù)為100例，Ⅲ期病例數(shù)為300例，Ⅳ期病例數(shù)為2000例。我國的新藥臨床試驗分四期Ⅰ期臨床試驗是在人體進(jìn)行新藥研究的起始期，主要目的是研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程，提出新藥安全有效的給藥方案。

Ⅱ期臨床試驗為隨機(jī)盲法對照臨床試驗，由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗。其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對該藥的有效性安全性作出初步評價。Ⅲ期臨床試驗是Ⅱ期臨床試驗的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評價。要求在Ⅱ期臨床試驗的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗單位。多中心臨床試驗單位應(yīng)在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個。每個中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對此階段的各項要求與Ⅱ期基本相似，但一般不要求雙盲法。Ⅳ期臨床試驗也稱上市后監(jiān)察(postmarketingsuneillance)其目的在于進(jìn)一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗，以期對新藥的臨床應(yīng)用價值做出進(jìn)一步評價，進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。Ⅳ期臨床試驗的內(nèi)容應(yīng)包括：①擴(kuò)大臨床試驗②特殊對象臨床試驗：針對特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計臨床試驗方案③補(bǔ)充臨床試驗：重點是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察藥物臨床試驗場所申請人應(yīng)從具有藥物臨床試驗資格的機(jī)構(gòu)中選擇進(jìn)行臨床試驗臨床研究用藥制備和使用管理臨床試驗藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)條件的車間，嚴(yán)格按照GMP要求制備、提供。申請人對臨床研究用藥的質(zhì)量負(fù)有全部責(zé)任。臨床研究藥物使用由臨床研究者負(fù)責(zé)，必須保證按研究方案使用于受試者；不得把藥物交給任何非臨床研究者。臨床研究用藥物不得銷售。按時向藥品監(jiān)督管理部門報送資料臨床研究方案及相關(guān)資料，應(yīng)按規(guī)定在臨床研究實施前報送SFDA和省級藥品監(jiān)督管理局。申請人完成每期臨床試驗后，應(yīng)提交臨床研究和統(tǒng)計分析報告。臨床研究時間超過1年的，申請人每年都應(yīng)提交研究進(jìn)展報告。

臨床研究批文的有效時限藥物臨床研究被批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)在2年內(nèi)實施，逾期作廢，應(yīng)當(dāng)重新申請。保障受試者安全臨床研究機(jī)構(gòu)和臨床研究者有義務(wù)采取必要措施，保障受試者安全。密切注意藥物不良反應(yīng)，按照規(guī)定進(jìn)行報告和處理。出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)，或確證臨床試驗藥物有嚴(yán)重質(zhì)量問題，SFDA或省級藥品監(jiān)督管理部門，可以責(zé)令暫?；蚪K止臨床研究。生物等效性試驗與已生產(chǎn)對照藥品的生物利用度比較試驗。要求：盲法或開放試驗；病例：18-24例新藥的申報與審批（一）新藥申報與審批程序

新藥注冊申報與審批，分為臨床研究申報審批和生產(chǎn)上市申報審批。省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)初審指定的藥檢所負(fù)責(zé)樣品檢驗和申報的藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核SFDA負(fù)責(zé)對新藥進(jìn)行技術(shù)審批和所有資料的全面審評1、新藥臨床研究的審批程序2、新藥生產(chǎn)的審批程序（二）新藥審批有關(guān)規(guī)定1．對下列新藥申請可實行快速審批

（1）新的中藥材及其制劑，中藥或者天然藥物中提取的有效成分及其制劑

（2）未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品

（3）抗艾滋病病毒及用于診斷、預(yù)防艾滋病的新藥，治療惡性腫瘤、罕見病等的新藥。

（4）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。（5）突發(fā)事件應(yīng)急所必需的藥品。

2．對報送材料的要求申請新藥注冊所報送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范、數(shù)據(jù)必須真實、可靠；引用文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本。

3．聯(lián)合研制的新藥申報多個單位聯(lián)合研制的新藥，可以由其中的一個單位申請注冊，其他的單位不得重復(fù)申請。需要聯(lián)合申請注冊的，應(yīng)當(dāng)共同署名作為該新藥的申請人。除加快審批創(chuàng)新藥物外，新藥申請批準(zhǔn)后每個品種只能由一個單位生產(chǎn)，同一品種的不同規(guī)格不得分由不同單位生產(chǎn)。新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓，是指新藥證書的持有者，將新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)，并由該藥品生產(chǎn)