天然及合成藥物化學全部

藥物化學藥物化學MedicinalChemistry第一章緒論根本要求1．熟悉藥物化學的研究對象和任務。2．熟悉藥物的命名3．了解藥物化學的近代開展。根本概念藥物化學研究的對象和任務；藥物的命名和藥物化學的近代開展。教學學時：2學時重點、難點和要點《藥物化學》是藥學專業(yè)的根底課。藥物化學是用現(xiàn)代科學方法研究化學藥物的化學結構、理化性質、制備原理、體內代謝、構效關系、藥物作用的化學機理以及尋找新藥的途徑和方法的一門學科，通過本課程的教學，使學生掌握上述有關內容的根底上，為有效、合理使用現(xiàn)有的化學藥物提供理論依據(jù)，為從事新藥研究奠定根底。學生學習本課程后應到達如下要求：1．掌握代表藥物的藥物名稱包括英文名、結構式、熟悉化學名稱。每一種藥物都有它的特定名稱，相互間不能混淆。藥物的命名按照中國新藥審批方法的規(guī)定包括通用名〔漢語拼音〕、化學名稱〔中文及英文〕、商品名。通用名：中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會編寫的《中國藥品通用名稱》〔化學工業(yè)出版社1997〕是中國藥品命名的依據(jù)。它是以世界衛(wèi)生組織推薦使用的國際非專利藥品名稱〔InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance,INN〕為依據(jù)，結合我國的具體情況而制定的?；瘜W名：英文化學名是國際通用的名稱，只有用化學命名法命名藥物才是最準確的命名，不可能有任何的誤解與混雜。英文化學命名的原那么現(xiàn)在多以美國化學文摘〔ChemicaltractsService,CAS〕。2．掌握藥物的分類、藥物的理化性質及影響藥效、毒性、藥物質量以及研究最正確劑型和藥物分析方法的主要性質。藥物的分類主要按照藥理作用和化學結構分類，各種分類方法都有其不同的作用。3．熟悉藥物化學制備及結構修飾的原理和方法，了解制備過程可能帶來的特殊雜質，以保證藥物質量。了解研究新藥的思路、方法、轉折點及新藥的最新開展。4．綜合運用生物學、分子藥理學、酶學和受體學說根底知識，熟悉各大類藥物的作用機制——藥效和副作用及臨床上的適應癥。5．熟悉化學結構與生物活性的關系，了解定量構效關系及尋找新藥的根本途徑。6．通過代表藥物的體內代謝，了解原藥及代謝物的藥效、毒副作用及藥物修飾的關系。7．通過幾種藥物的合成，繼續(xù)穩(wěn)固和提高有機合成藥物的根本操作技能。參考資料和輔助資料1、《藥物化學》教學課件，華西醫(yī)科大學視聽教育中心，20022、《中國藥品通用名稱》〔化學工業(yè)出版社1997〕第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs根本要求1．熟悉鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、中樞興奮藥和鎮(zhèn)痛藥的開展和結構類型。2．掌握代表藥物的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。3．熟悉各類藥物的結構改造方法、構效關系、化學合成方法和藥物作用的靶點。根本概念1．掌握代表藥物苯巴比妥、地西泮、三唑侖、唑吡坦、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、普羅加比、鹽酸氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、舒必利、鹽酸丁螺環(huán)酮、鹽酸丙咪嗪、鹽酸阿米替林、咖啡因、茴拉西坦、鹽酸哌甲酯、嗎啡、鹽酸納絡酮、鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮、噴他佐辛的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。2．熟悉上述代表藥物的結構類型、構效關系和結構改造方法和化學合成方法。教學學時：8學時重點、難點和要點第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥〔Sedative-hypnotics〕鎮(zhèn)靜催眠藥沒有共同的結構特征，屬結構非特異性藥物，即不作用于專一的受體，結構非特異性藥物作用的強弱主要與理化性質有關。靜催眠藥鎮(zhèn)按照結構類型主要有巴比妥類、苯二氮卓類和其他類。1．巴比妥類以苯巴比妥〔phenobarbital〕為例：巴比妥類藥物為取代的丙二酰脲類化合物，其母體結構為嘧啶三酮。分子中的內酰亞胺結構能夠互變?yōu)橄┐际蕉嗜跛嵝?，pKa為7.4，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中。由于苯巴比妥的酸性比碳酸還弱，所以苯巴比妥鈉的水溶液吸收空氣中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。巴比妥類化合物分子結構中2個亞氨基上的氫被全部取代，那么化合物失去中樞抑制作用，其中1個氫被取代仍保存生物活性。巴比妥類藥物屬非特異性結構類型藥物，其作用的強弱、快慢和作用時間的長短主要取決于藥物的理化性質及體內代謝是否穩(wěn)定。巴比妥類藥物的酸性對藥效很重要，因為藥物通常以分子形式吸收而以離子形式作用與受體，因而要求有適當?shù)慕怆x度。在生理pH7.4的條件下，巴比妥類藥物在體內的解離程度不同，透過細胞膜和通過血腦屏障進入腦內的藥物量也有差異，表現(xiàn)在鎮(zhèn)靜催眠作用的強弱和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理條件下99%以上是離子狀態(tài)，幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障，進入腦內的藥量極微，故無鎮(zhèn)靜催眠作用。藥物作用時間的長短與藥物在體內的代謝穩(wěn)定性有關，容易代謝那么藥物作用時間短，反之那么長。5位取代基的氧化是巴比妥類藥物代謝的主要途徑。當5為取代基為飽和直鏈烴或芳烴時，由于不易被氧化代謝，因而作用時間長。而當5位取代基為支鏈烴或不飽和烴時，氧化代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排除體外，所以鎮(zhèn)靜催眠作用時間短。2．苯并二氮雜卓類以地西泮〔Diazepam〕為例：本品具有酰按及烯胺的結構，迂酸或堿液，受熱易水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。水解開環(huán)發(fā)生在1，2位或4，5位，兩過程平行進行。4，5位開環(huán)為可逆性水解。在體溫和酸性條件下，4，5位間開環(huán)水解，當pH提高到中性時重新環(huán)合。口服本品后，在胃酸的作用下，4，5為間開環(huán)，當開環(huán)的化合物進入堿性的腸道，又閉合成原藥，因此4，5位間開環(huán)不影響藥效。在7位有吸電子基或1，2位駢合其他雜環(huán)時，水解反響幾乎都是在4，5位間進行，所以作用強。在藥物的構效關系和結構改造工作中，通常在7位用強吸電子基取代，而1，2位駢合其他雜環(huán)，如硝西泮、三唑侖等。地西泮在體內的代謝途徑為N-1去甲基，C-3的羥基化，形成的羥基代謝產(chǎn)物以葡萄糖醛酸結合排除體外。第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics早期的抗癲癇藥因副作用較大在臨床上現(xiàn)乙少用。目前臨床上應用的抗癲癇藥主要有苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉和普羅加比等。普羅加比〔Progabide〕為擬氨基丁酸藥。其結構由兩局部組成：二苯亞甲基為載體局部；γ-氨基丁酰胺局部為活性局部。二苯亞甲基使藥物更易進入腦內，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內外被代謝成氨基丁酰胺及進一步代謝成氨基丁酸而發(fā)揮作用。Progabide由于分子結構中含有亞氨基基團，其水溶液不穩(wěn)定，在室溫、酸或堿性條件下易水解，，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值為6-7時最穩(wěn)定。第三節(jié)抗精神失常藥AntipsychoticDrugs根據(jù)藥物的主要適應癥，抗精神失常藥可分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗狂躁癥藥和抗焦慮藥4類。一．抗精神病藥這類藥物又稱強安定藥或神經(jīng)阻滯藥?？咕癫∷幬锸嵌喟桶贰睞D〕受體阻斷劑。目前一般認為精神分裂癥可能與患者腦內DA過多有關。本類藥物能阻斷中腦－邊緣系統(tǒng)及中腦－皮質通路的DA受體，減低DA功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用?？咕癫∷幇雌浠瘜W結構可分為5類：1.吩噻嗪類以鹽酸氯丙嗪〔ChlorpromazineHydrochloride〕為例。吩噻嗪類藥物是一類重要的抗精神病藥，其母環(huán)吩噻嗪的根本結構為2個苯環(huán)聯(lián)結1個含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結構化合物。3個環(huán)不在同一平面，2個苯環(huán)沿N－S軸折疊形成平面彎曲角α〔page35〕。根據(jù)其側鏈基團不同分為二甲胺類、哌嗪類及哌啶類。Chlorpromazine和多巴胺的X-線衍射結構測定說明，兩者的構象能局部重疊，在Chlorpromazine的構象中，側鏈傾斜于有氯取代的苯環(huán)方向〔見page37圖2－15〕。Chlorpromazine的苯環(huán)2位的氯原子引起分子不對稱性，側鏈傾斜于含氯原子的苯環(huán)一邊是這類藥物分子抗精神病作用的重要的結構特征，失去氯原子那么無抗精神病作用。Chlorpromazine為強抗精神病藥，但其毒副作用大，為尋找毒副作用小，療效好的新藥，對Chlorpromazine進行了大量的構效關系研究工作，其改造規(guī)律如下：①2位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸電子基取代也有效，取代基的吸電子作用越強，活性越強，如三氟甲基取代活性增強3～5倍。用弱吸電子基取代活性降低，而毒副作用也降低，如乙?；〈?。②5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性。③10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效。④10位上的側鏈可以改變，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍。2．噻噸類以氯普噻噸Chlorprothixene為例結構中具有噻噸母環(huán)和堿性側鏈，屬硫雜蒽類抗精神病藥，是在吩噻嗪類抗精神病藥結構改造中，將吩噻嗪環(huán)氮原子換為碳原子，并通過雙鍵與側鏈相連而發(fā)現(xiàn)的另一種結構類型的抗精神病藥物。氯普噻噸分子結構中存在雙鍵，有順式和反式兩種異構體順式的抗精神病作用為反式的8倍，這可能是順式異構體能與多巴胺分子局部重疊所致。3．丁酰苯類氟哌啶醇Haloperidol本品化學結構與吩噻嗪類不同，但藥理作用、臨床用途相似。為了克服本品的缺點，尋找作用好且毒性低的藥物，對本類藥物進行了大量的構效關系研究，見圖2－21，并由此主要圍繞堿性咱還進行結構改造，得到的藥物見標2－15。4．苯二氮卓類在鎮(zhèn)靜催眠藥中已介紹。5．其它類舒必利Sulpiride是在普魯卡因胺結構改造中發(fā)現(xiàn)的苯甲酰胺類抗精神病藥。本品選擇性地拮抗D2、D3、D4受體，具有抗精神病作用和止吐作用。與典型的抗精神病藥相比，既無鎮(zhèn)靜作用，又無和少有錐體外系反響，副作用小。二．抗焦慮藥和抗抑郁藥焦慮癥是以發(fā)作性和持續(xù)性情緒焦慮、緊張為主要特征的一組神經(jīng)官能癥。盡管有多種類型的藥物用于治療焦慮癥，但苯二氮卓類藥物仍是首選藥。由于有效性高，在超劑量時仍然平安，以及與其他藥物不易發(fā)生相互作用等有點，被認為是優(yōu)良的抗焦慮藥。如氯氮卓、地西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、阿普唑倫和氯沙唑倫等。抑郁癥是以情緒異常低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾患，與正常的情緒低落的區(qū)別在于其程度和性質上超過了正常變異的界限，常有強烈的自殺意向。臨床上應用的抗抑郁藥可分為去甲腎上腺素重攝取抑制劑〔三環(huán)類抗抑郁藥〕、單胺氧化酶抑制劑及5－羥色胺再攝取抑制劑，見表2－18～2－21。鹽酸丁螺環(huán)酮BuspironeHydrochloride本品為一氮雜螺環(huán)癸烷二酮類化合物，其化學結構和藥理作用既不同于苯二氮卓，也不同于吩噻嗪類及其類似物。研究說明焦慮及有關的精神紊亂與5－羥色胺〔5－HT〕神經(jīng)傳導亢進有關，Buspirone對5－HT1A受體的局部沖動作用，降低5－HT神經(jīng)傳導而發(fā)揮作用。鹽酸丙米嗪ImipramineHydrochlorideImipramine開始是作為抗組織胺藥進行合成研究的，在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)有抗抑郁作用，而成為最早用于治療抑郁癥的三環(huán)類藥物，從此開始了三環(huán)類抗意欲藥物的研究，本品具有二苯丙氮雜卓的母環(huán)和堿性側鏈。鹽酸阿米替林AmitriptylineHydrochloride Amitriptyline是對丙米嗪類結構改造過程中，受硫雜蒽類藥物一演變過程的啟發(fā)，采用生物電子等排原理，以碳原子代替二苯并氮雜卓母核中的氮原子，并通過雙鍵與側鏈相連而發(fā)現(xiàn)的。本品在肝臟首過效應，脫甲基生成主要的活性代謝產(chǎn)物去甲替林。去甲替林作為Amitriptyline從代謝研究過程發(fā)現(xiàn)的新藥，也作為臨床用藥，治療抑郁癥。第四節(jié)中樞興奮藥CentralStimulants中樞興奮藥是能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動的藥物，主要作用于大腦、延髓和脊髓，對中樞神經(jīng)的不同部位有一定程度的選擇性。中樞興奮藥作用部位的選擇性是相對的，隨著藥物劑量的增加，不僅作用的強度加強，而且對中樞的作用范圍也會擴大，選擇性降低。用量過大時，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛和強烈的興奮，導致驚厥，經(jīng)過驚厥有轉為抑制，這種抑制不能再被中樞興奮藥所消除，因此可危及生命。按照藥物的作用部位和效用，可分為一下3類：①主要興奮大腦皮層的藥物即精神興奮藥，如咖啡因、哌醋甲酯等；②主要興奮延髓呼吸中樞的藥物，如尼可剎米、洛貝林等；③促進大腦功能恢復的藥物，如茴拉西坦、甲氯芬酯等。按照化學結構及來源可分為：①生物堿類；②酰胺類衍生物；③苯乙胺類；④其它類?？Х纫駽affeine化學名為1，3，7－三甲基－3，7－二氫－1H－嘌呤－2，6－二酮一水合物，又稱三甲基黃嘌呤?？煽啥箟A和茶堿均為天然的黃嘌呤類衍生物，與Caffeine結構相比只是在環(huán)取代甲基的多少及位置稍有不同?？煽啥箟A為3，7－二甲基黃嘌呤；茶堿為1，3－二甲基黃嘌呤?？煽啥箟A、茶堿和咖啡因具有相似的藥理作用，但它們的作用強度各不相同，其中樞興奮作用為：咖啡因>茶堿>可可豆堿。它們的中樞興奮作用與脂溶性有關：可可豆堿1位無甲基取代，氮原子為酰亞胺結構，胺上的氫可以解離二具有酸性，所以中樞作用最弱；茶堿少了7位甲基脂溶性沒有咖啡因大，所以中樞興奮作用比咖啡因小。興奮心臟、松弛平滑肌及利尿作用為：茶堿>可可豆堿>咖啡因，因此咖啡因主要用作中樞興奮藥，茶堿主要用為平滑肌松弛藥，利尿及強心藥，可可豆堿現(xiàn)已少用。茴拉西坦Aniracetam本品為γ－內酰胺類腦功能改善藥，有較強的促進記憶力的功能及抗腦組織缺氧功能，其作用主要通過對谷氨酸受體通道的調節(jié)作用實現(xiàn)，此外，能促進海馬部位乙酰膽堿的釋放，增加膽堿能傳遞。臨床主要用于治療早期老年性癡呆及腦血管病造成的思維功能下降。對本類藥物廣泛的研究過程中，通過改變2－吡咯烷酮的1，4，5位取代基團發(fā)現(xiàn)了一些較好改善腦功能的藥物。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics本節(jié)討論的鎮(zhèn)痛藥主要指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內不同型阿片受體的阿片樣鎮(zhèn)痛藥，由于存在麻醉作用及成癮性，因此稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥〔NarcoticAnalgesics〕。聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局將本類藥物列為管制藥物。鎮(zhèn)痛藥根據(jù)其與阿片受體相互作用的關系，可分為：阿片受體沖動劑；阿片受體局部沖動劑〔混合型沖動－拮抗劑〕；阿片受體拮抗劑。嗎啡Morphine分析Morphine及其類似物的化學結構，具有一下3個特征：①分子中具有1個平坦的芳香結構。②1個堿性中心，并能在生理pH條件下大局部電離為陽離子。堿性中心和平坦結構在同一平面上。③含有哌啶或類似于哌啶的空間結構，而哌啶的烴基局部在立體結構中突出于平面的前方。根據(jù)Morphine類藥物結構特征，早期提出了嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與鴉片受體進行3點結合的受體圖象，如圖2－31所示。設想受體包括3個局部：①1個平坦的結構，可以和藥物的苯環(huán)通過范德華力結合。②1個陰離子部位能和藥物的正電中心結合。③1個方向適宜的空穴與哌啶環(huán)相適合。這一學說成功應用假設干年后，發(fā)現(xiàn)很多事實不能解釋。如埃托啡與Morphine結構形象相似，但埃托啡的鎮(zhèn)痛活性卻比Morphine高萬倍；也無法解釋沖動劑與拮抗劑的作用。為了克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用，進行了大量構效關系研究及結構修飾研究。對Morphine的結構修飾主要集中在3位酚羥基，6位醇羥基，7，8位間的雙鍵和17位叔胺基。除了17位氮原子上的取代之外，對其他位置的改造得到的化合物鎮(zhèn)痛作用與成癮性相平行，即鎮(zhèn)痛作用提高，成癮性也增強，反之亦然。Morphine結構中的17位氮原子上取代基的引入對活性有較大影響，可使藥物由阿片受體沖動劑轉變位拮抗劑，如Naloxone為阿片受體純拮抗劑，Nalorphine那么為阿片受體局部沖動劑。鹽酸納洛酮NaloxoneHydrochloride納洛酮為阿片受體純的拮抗劑，與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的分子結構不同處為17為氮原子上的甲基由烯丙基取代。 Snyder等人認為：在鎮(zhèn)痛受體中除了在前面討論過的幾個結合部位外，還存在另外2個輔助的疏水連接區(qū)域，其中1個區(qū)域為沖動劑結合位置，另1個那么是拮抗劑結合位置。藥物作為沖動劑還是拮抗劑主要取決于與哪一個輔助疏水區(qū)域相結合，同時也影響藥物發(fā)揮作用的強弱。見圖2－33和圖2－34，35。鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride本品是在研究可卡因類似物解痙作用時偶然發(fā)現(xiàn)的，分析結構可找出它與Morphine結構有相似之處，相當于MorphineA、E環(huán)類似物。哌替啶不僅具有鎮(zhèn)痛作用，而且具有解痙作用，口腹效果比Morphine好，結構簡單，便于合成。Pethidine的發(fā)現(xiàn)推動了合成鎮(zhèn)痛藥的開展。對Pethidine的結構改造主要圍繞氮原子上的基團改變、酯基的改變及環(huán)上取代基的引入等。噴他佐辛Pentazocine本品屬苯嗎喃類三環(huán)化合物，是第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥。參考資料和輔助資料1、《藥物化學》教學課件，華西醫(yī)科大學視聽教育中心，20022、《藥理學》統(tǒng)編教材第四版，人民衛(wèi)生出版社第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥PeripheralNervousSystemDrugs根本要求1．熟悉擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、組織胺H1受體結抗劑和局部麻醉藥的開展和結構類型。2．掌握代表藥物的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。3．熟悉各類藥物的結構改造方法、構效關系、化學合成方法和藥物作用的靶點。根本概念1．掌握代表藥物氯貝膽堿、溴新斯的明、硫酸阿托品氫溴酸山莨菪堿溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒堿、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇、鹽酸曲吡那敏、鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、阿司咪唑、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸達克羅寧的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。2．熟悉上述代表藥物的結構類型、構效關系和結構改造方法和化學合成方法。教學學時：7學時重點、難點和要點傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)共同組成外周神經(jīng)系統(tǒng)。影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物依其藥理作用的不同，傳統(tǒng)上被分為四大類，即擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥。抗腎上腺素藥目前在臨床上多用于治療心血管系統(tǒng)疾病，所以抗腎上腺素藥將在循環(huán)系統(tǒng)用藥中介紹。組織胺作為一種重要的神經(jīng)化學遞質，廣泛存在于哺乳動物的幾乎所有組織中，發(fā)揮一系列復雜的生理功能。迄今為止至少發(fā)現(xiàn)了3類組胺受體，并分別命名為H1受體、H2受體和H3受體。目前臨床上使用的抗變態(tài)反響藥主要為組胺H1受體拮抗劑，而抗?jié)兯幬镏饕獮镠2受體拮抗劑。由于本書將抗?jié)兯帤w入消化系統(tǒng)用藥，所以本章將介紹組胺H1受體拮抗劑。局部麻醉藥是一類重要的外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥，本章將在第五章中介紹。第一節(jié)擬膽堿藥CholinergicDrugs軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學遞質均為乙酰膽堿。乙酰膽堿在突觸前神經(jīng)細胞內合成。神經(jīng)沖動使之釋放并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，產(chǎn)生效應。之后，乙酰膽堿分子被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活。膽堿經(jīng)主動再攝取返回突觸前神經(jīng)末梢，再為乙酰膽堿合成所用。所以理論上其中每一個環(huán)節(jié)都可能經(jīng)藥物的影響到達增強或減弱乙酰膽堿作用的結果。但事實上，迄今成功應用于臨床的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥，包括擬膽堿藥和抗膽堿藥都是作用于膽堿受體和乙酰膽堿酯酶2個環(huán)節(jié)之一?；\統(tǒng)地講，擬膽堿藥是一類具有和乙酰膽堿相似作用的藥物，按其作用環(huán)節(jié)和機制的不同，可分為膽堿受體沖動劑和阿乙酰膽堿酯酶抑制劑2種類型。一．膽堿受體沖動劑與乙酰膽堿結合的受體稱為膽堿受體，分M－膽堿受體和N－膽堿受體。乙酰膽堿直接作用于M－膽堿受體和N－膽堿受體，分別產(chǎn)生M樣作用及N樣作用，是膽堿受體沖動劑。氯貝膽堿BethanecholChloride乙酰膽堿具有十分重要的生理作用，在胃部極易被酸水解，在血液中也極易經(jīng)化學水解或膽堿酯酶水解。并且乙酰膽堿的作用選擇性不高，無臨床實用價值。為了尋找性質較穩(wěn)定，同時具有較高選擇性的擬膽堿藥物，以乙酰膽堿作為結構改造的先導物。Bethanechol是人們對乙酰膽堿進行結構改造獲得成功的一個例子。乙酰膽堿分子可分為如下3局部，通過對各個局部的結構改造，總結出如下構效關系。位置1被乙基或苯基取代活性下降。位置2假設有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相似。位置3假設有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作用。位置4帶正電荷的氮是活性必須的，氮上以甲基取代為最好，假設以氫或大基團如乙基取代那么活性降低，假設3個乙基那么為抗膽堿活性。對亞乙基橋局部，當改變主鏈長度時，活性隨鏈長度增加而迅速下降。據(jù)此有人提出了“五原子規(guī)那么〞，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g以不超過5個原子的距離〔H-C-C-O-C-C-N〕,才能獲得最大擬膽堿活性。亞乙基橋上的氫原子假設被乙基或含碳更多的烷基取代那么導致活性下降。假設1個甲基取代時，由于空間位阻，在體內不易被膽堿酯酶所破壞，因此作用時間可延長。假設甲基取代在β位，那么M樣作用與乙酰膽堿相同，氮N樣作用大大減弱，成為選擇性M受體沖動劑。對乙酰氧基局部，當乙?；槐；蚨□；雀呒壨滴锶〈鷷r，活性下降。這與“五原子規(guī)那么〞時符合的。當乙?；系臍湓颖环辑h(huán)或較大分子量的基團取代后，那么轉變位抗膽堿作用。乙酰膽堿作用時間短和不穩(wěn)定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相對不易水解得基團取代乙酰氧基就成為一條合理途徑。氨甲?；捎诘瞎码娮訉Φ膮⑴c，其羰基碳的親電性較乙酰膽堿低，因此不易被化學和酶促水解。綜合上述構效關系，讓3局部的最正確結構組合起來就得到了BethanecholChloride，選擇性的作用于M受體，口服有效。目前對M膽堿受體沖動劑的設計和合成研究的焦點集中在開發(fā)治療阿爾茨海默〔Alzheimer’sDisease，AD〕和其他認知障礙疾病的藥物。AD是老年性癡呆的主要原因。AD患者的認知減退歸因于大腦皮層膽堿能神經(jīng)元的變性，變性是中樞乙酰膽堿的釋放明顯降低，結果使M1受體處于刺激缺乏的狀態(tài)。由于M1受體的活化對學習和記憶非常重要，刺激缺乏會導致認知減退。因此選擇性中樞擬膽堿藥目前被認為使較有前途的抗癡呆藥物的主要類型之一。雖然迄今還沒有正式藥物上市，但研究中的大量化合物的療效已經(jīng)預示出令人鼓舞的前景。二．乙酰膽堿酯酶抑制劑進入神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿會被乙酰膽堿酯酶〔AChE〕迅速催化水解，終結神經(jīng)沖動的傳遞。抑制AChE將導致乙酰膽堿的積累，從而延長并增強乙酰膽堿的作用。乙酰膽堿酯酶抑制劑〔AChEinhibitors〕，又稱為抗膽堿酯酶藥因不與膽堿能受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。溴新斯的明NeostigmineBromide Neostigmine的化學結構由3局部組成，即季銨堿陽離子局部、芳香環(huán)局部及氨基甲酸酯局部。分子中引入季銨離子一方面增強與膽堿酯酶的結合，另一方面降低中樞作用。引入N，N－二甲基氨基甲酸酯后不易水解。NeostigmineBromide及其類似物溴吡斯的明和芐吡溴銨為療效較好的抗膽堿酯酶藥。如果?；杆庖阴Ｄ憠A過程非常緩慢，在相當長一段時間內造成AChE的全部抑制，如有機磷毒劑，使體內乙酰膽堿濃度長時間異常增高，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導致死亡。所以這種不可逆膽堿酯酶抑制劑對人體使非常有害的。第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicDrugs對于因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過渡興奮造成的病理狀態(tài)，可用抗膽堿藥物治療。目前臨床上使用的抗膽堿藥主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，即膽堿受體拮抗劑。按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥通常分為3類：①M膽堿受體拮抗劑，可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體〔唾液腺、汗腺、胃液〕分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。②神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，臨床用于治療重癥高血壓。③神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用，臨床用作輔助麻醉藥。一．茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑硫酸阿托品AtropineSulphiteAtropine化學結構中具有莨菪烷〔Tropane〕骨架，莨菪烷3α位帶有羥基即為莨菪醇。α－羥甲基苯乙酸簡稱莨菪酸。由〔－〕－莨菪酸與莨菪醇形成的酯稱為〔－〕－莨菪堿。由于莨菪酸在提取別離過程中極易發(fā)生消旋化，所以Atropine是莨菪堿的外消旋體，其抗膽堿活性主要來自S〔-〕-莨菪堿，雖然S〔－〕－莨菪堿抗M膽堿作用比消旋的Atropine強2倍，但左旋體的中樞作用比右旋體強8－50倍，毒性更大。臨床應用Atropine更平安，而且外消旋體更易制備。Atropine具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺乏選擇性。將Atropine做成季銨鹽，因難以通過血腦屏障，而不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不呈現(xiàn)中樞作用。如溴甲阿托品主要用于胃及十二指腸潰瘍、胃酸過多癥、胃炎、慢性下痢、痙攣性大腸炎等。氫溴酸山莨菪堿AnisodamineHydrobromideAnisodamine是上世紀60年代我國學者從我國特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物堿，其氫溴酸鹽又稱“654”，天然品稱“654－1”，人工合成品胃消旋體，稱“654－2”。與Atropine的結構比擬6氫溴酸東莨菪堿ScopolamineHydrobromide與Atropine的結構比擬Scopolamine6，7位多了1個氧橋。比照上述Atropine、Scopolamine和Anisodamine等茄科生物堿的化學結構，很容易看出他們的區(qū)別只是6，7位氧橋和6位羥基的有無。氧橋和羥基的存在與否，對藥物的中樞作用有很大影響。氧橋使分子的親脂性增大，中樞作用增強。而羥基使分子極性增強，中樞作用減弱。Scopolamine有氧橋，中樞作用最強，對大腦皮層明顯抑制，臨床作為鎮(zhèn)靜藥，是中藥麻醉的主要成分，并且對呼吸中樞有興奮作用。Atropine無氧橋，無羥基，僅有興奮呼吸中樞作用。Anisodamine有6位羥基，中樞作用最弱。二．合成M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林PropanthelineBromidePropantheline是從Atropine的結構改造中開展出的合成抗膽堿藥之一。Atropine等茄科生物堿類由于藥理作用廣泛，臨床應用中常引起多種不良反響。對Atropine進行結構改造，尋找選擇性高，作用強，毒性低及具有新適應癥的新型合成抗膽堿藥，就成為膽堿能藥物的開展方向之一。分析Atropine的結構可以發(fā)現(xiàn)，虛線框中的局部位氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似，只是醇氧原子與氨基氮原子之間相距3個碳原子，但其構象的空間距離與乙酰膽堿的2個碳的距離相當，托品烷的雙環(huán)結構對維持活性構象意義重大。因此氨基乙醇酯被認為是“藥效根本結構〞。Atropine的?；植繋в斜交@是與乙酰膽堿不同的關鍵所在，顯然?；系拇蠡鶊F對阻斷M受體功能十分重要。根據(jù)這一思路，通過基團變換，設計合成了多種季銨類和叔胺類抗膽堿藥。這些M受體拮抗劑的化學結構有共同點，可用下式代表他們的根本結構。這一結構與膽堿受體沖動劑有相似之處，這是因為M受體拮抗劑與沖動劑共同競爭M受體，均通過含氮的正離子局部與受體的負離子位點結合，而分子中其他局部與受體的附加局部結合，那么產(chǎn)生拮抗劑與沖動劑的區(qū)別。Atropine下面對M受體拮抗劑的構效關系加以討論。1．在M受體上乙酰膽堿結合位點周圍是一個疏水區(qū)，拮抗劑上相應與此的R1和R2局部的較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體疏水區(qū)結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時可產(chǎn)生強烈的拮抗活性，尤其2個環(huán)不一樣時活性更好，如格隆溴銨和奧芬溴銨，R1和R2分別為苯環(huán)、環(huán)戊基和苯環(huán)、環(huán)己基。兩藥均用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等。2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結合增強，比R3為H時抗膽堿作用強，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH。3．大多數(shù)強效抗膽堿藥結構中X是酯鍵－COO－，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是－O－，如奧芬那君；還可以去掉酯鍵，如苯海索、丙環(huán)定和比哌立登等〔見page97〕，因疏水性較大，易進入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹。4．大多數(shù)強效抗膽堿藥物中，氨基局部通常為季銨鹽或叔胺結構。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負離子部位結合，對形成藥物－受體復合物起重要作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。5．環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離以n＝2為最好，碳鏈長度一般在2～4個碳原子之間，再延長碳鏈那么活性降低或消失。三．N膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑按照對受體亞型的選擇性不同，可分為神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑和神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑，前者用作降壓藥，后者可使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥，用于輔助麻醉。臨床上常用的肌松藥見課本。第三節(jié)擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs擬腎上腺素藥是一類通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥。由于化學結構均為胺類，且局部藥物又具有兒茶酚〔1，2－苯二酚〕結構局部，故又有擬交感胺和兒茶酚胺之稱。目前臨床上使用的擬腎上腺素藥物按其是否與α受體或β受體發(fā)生作用，分作三類。通常把直接與腎上腺素受體結合，興奮受體而產(chǎn)生α型作用和/或β型作用的藥物成為直接作用藥物，即腎上腺素受體沖動劑。有些藥物不與腎上腺素受體結合，但能促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質，增強受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用，這些藥物成為間接作用藥。第三類兼有直接和間接作用的藥物稱為混合作用藥。本節(jié)主要介紹直接作用藥和混合作用藥。根據(jù)腎上腺素受體沖動劑對α受體和β受體的不同選擇性，具有興奮α1受體的藥物，臨床用于升高血壓和抗休克；興奮中樞α受體的藥物，用于降血壓；興奮β1受體的藥物，用于強心和抗休克；興奮β2受體的藥物，用于平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)。腎上腺素Adrenaline Adrenaline同時具有較強的α受體和β受體興奮作用，臨床用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。Adrenaline具有β苯乙胺的結構骨架。事實上，目前臨床應用的擬腎上腺素藥物絕大多數(shù)都具有這樣的根本結構，即取代苯基與脂肪族伯胺或仲胺以二碳鏈相連，碳鏈增長或縮短均使作用降低。β－碳上通常帶有醇羥基，此醇羥基再沖動劑與受體相互結合時，通過形成氫鍵發(fā)揮作用。因此β－碳的絕對構型，即β－OH立體結構排列對活性有顯著影響。天然腎上腺素受體沖動劑的β－碳均為R構型，合成藥物也均以R構型為活性體。R構型Adrenaline為左旋體，其活性比右旋體強12倍，消旋體的活性只有左旋體的一半。左旋Adrenaline水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化而致活性降低。消旋化速度與pH有關，在pH4以下速度較快，所以Adrenaline水溶液應注意控制pH。鹽酸麻黃素EphedrineHydrochloride Ephedrine屬于混合作用型藥物，對α和β受體均有沖動作用，呈現(xiàn)出松弛支氣管平滑肌，收縮血管，興奮心臟等作用。另外，Ephedrine的極性較兒茶酚胺類為小，因此較易通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故還具有中樞興奮作用。與腎上腺素類藥物相比，Ephedrine具有2個特點。一是苯環(huán)上不帶有酚羥基。苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強。尤其以3’，4’－二羥基化合物的活性最強。但具有此兒茶酚結構的化合物極易受兒茶酚氧位甲基轉移酶〔COMT〕的代謝而口服活性較低，而Ephedrine沒有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強度較Adrenaline為低，但作用時間比后者大大延長。苯環(huán)上沒有酚羥基還使化合物極性大為降低，所以Ephedrine具有較強的中樞興奮作用。Ephedrine的第二個結構特點是α－碳上帶有1個甲基，因空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，故也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長。單沙丁胺醇Salbutamol Salbutamol結構中的叔丁胺基對其作用選擇性至關重要。擬腎上腺素藥物N上取代基對α和β受體效應的相對強弱有顯著影響，見表3－6。無取代基如去甲腎上腺素主要為α受體效應，對β受體作用微弱。當取代基逐漸增大，α受體效應減弱，β受體效應那么增強。腎上腺素為甲基取代，兼作用于α和β受體。當取代基增大為異丙基如異丙腎上腺素，主要為β受體效應，α作用極微。Nqdj對受體選擇性的這種影響可以解釋微在β受體結合部位，與氨基相結合的天冬氨酸殘基旁邊有一個親脂性口袋，可容納較大烷基。而α受體結合部位沒有這樣的口袋。取代基的增大有助于和β受體的疏水鍵合，并可使β受體變構以便于與擬腎上腺素藥的β－羥基形成氫鍵。使β效應增強最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。不同的取代基可以對不同的β受體亞型產(chǎn)生選擇性作用，如N－叔丁基通常增強對β2受體的選擇性，而N－異丙基只產(chǎn)生一般β受體沖動作用。當一般β受體沖動劑興奮β2受體，作為支氣管擴張劑用于平喘時，其同時具有的對β1受體的興奮作用會帶來一系列的心臟毒性，而選擇性β2受體沖動劑那么可大大降低和消除這些不良反響。第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑HistamineH1ReceptorAntagonists目前臨床應用的H1受體拮抗劑品種較多，按化學結構可分為6大類：乙二胺類，氨基醚類，丙胺類，三環(huán)類，哌嗪類，哌啶類等。鹽酸曲吡那敏TripelennamineHydrochloride為乙二胺類抗組胺藥，其H1受體拮抗作用較強而持久，具有一定的抗M膽堿和鎮(zhèn)靜作用。鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride為氨基醚類抗組胺藥。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用。自上世紀40年代應用于臨床后，，對它的結構改造就沒有停止過，并因此獲得一系列氨基醚類抗組胺藥。如分子中的1個苯基的對位引入甲氧基、氯或溴原子，副作用減輕。馬來酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate為丙胺類抗組胺藥，服用后吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久，主要是以N－去一甲基、N－去二甲基、N－氧化物等代謝物隨尿排出。Chlorphenamine的特點是抗組織胺作用較強，用量少，副作用小，適用于小兒。丙胺類結構變化的成功之一是其不飽和類似物，如吡咯他敏、曲普利啶和阿伐斯汀。特別是阿伐斯汀具有選擇性的阻斷組胺H1受體的作用，結構中的丙烯酸基使其具有相當?shù)挠H水性而難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用，也無抗M膽堿作用。鹽酸賽庚啶CyproheptadineHydrochloride為三環(huán)類抗組胺藥。具有較強的H1受體拮抗作用，并具有輕、中度的抗5－羥色胺及抗膽堿作用。鹽酸西替利嗪CetirizineHydrochloride為哌嗪類抗組胺藥，選擇性組預H1受體，作用強而持久，對M膽堿受體和5－羥色胺受體的作用極小。由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的兩極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。阿司咪唑Astemizole為哌啶類抗組胺藥，為強效的H1受體拮抗劑，作用持續(xù)時間長，不具有抗膽堿和局麻作用。是目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的主要類型。經(jīng)典的H1受體拮抗劑由于脂溶性較高，易于透過血腦屏障進入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用。另外，由于H1受體拮抗劑選擇性不夠強，常不同程度的呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5－羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用。因此限制藥物進入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性就成為設計和尋找新型抗組胺藥的指導思想，并由此開展出了非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics局部麻醉藥按化學結構分為：芳酸酯類、酰胺類、氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類和脒類等。一．芳酸酯類鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochlorideProcaine的發(fā)現(xiàn)及酯類居麻藥的開展過程，提供了從剖析天然產(chǎn)物分子結構進行藥物化學研究的一個經(jīng)典例證。對可卡因的結構改造中發(fā)現(xiàn)：苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中占有重要地位。合成了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最終發(fā)現(xiàn)了Procaine。Procaine易水解失效，為了克服這一缺點，提高酯基的穩(wěn)定性，對苯環(huán)、酯鍵、側鏈進行改造獲得一系列酯類局麻藥。在Procaine的苯環(huán)上以其他取代基取代時，可因空間位阻而使酯基水解減慢，因而使局部麻醉作用增強，如氯普魯卡因的局麻作用比Procaine強2倍毒性小約1/3。苯環(huán)上的氨基引入烷基，可增強局部麻醉作用，如丁卡因的局部麻醉作用比普魯卡因強10倍。在Procaine側鏈上引入甲基，因空間位阻作用使酯鍵不易水解，故使麻醉作用延長，如?？丝ㄒ蚝兔榔湛ㄒ虻?。二．酰胺類LidocaineHydrochloride利多卡因以其結構中的酰胺鍵區(qū)別于普魯卡因的酯鍵。酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定，另外利多卡因酰胺鍵的2個鄰位均有甲基，由于空間位阻原因，使利多卡因更穩(wěn)定。在酸、堿溶液中均不易水解，體內酶解的速度也比擬慢，此為利多卡因較普魯卡因作用強，維持時間長，毒性大的原因。三．氨基酮類鹽酸達克羅寧DyclonineHydrochloride以電子等排體－CH2-代替酯基中的－O－那么成為酮類化合物。達克羅寧具有很強的外表麻醉作用，對粘膜穿透力強，見效快，作用較持久，毒性較Procaine低。但因刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射，只作外表麻醉藥。達克羅寧結構中的羰基比普魯卡因結構中的酯基和利多卡因結構中的酰胺基都穩(wěn)定，所以麻醉作用更持久。四．氨基甲酸之類卡比佐卡因Carbizocaine外表麻醉作用比Cocaine強251倍，浸潤麻醉作用比Procaine強416倍。與傳統(tǒng)麻醉藥不同的是，當pH由7.2降至6時，其麻醉作用可增強5.8倍，故可用于由炎癥的組織的麻醉。五．局部麻醉藥的構效關系局部麻醉藥的化學結構類型很多，很難表示它們的根本結構。但絕大多數(shù)局麻藥具有圖3－11所示的結構骨架，其中親水性和親脂性局部應當保持一定的平衡。參考資料和輔助資料1、《藥物化學》教學課件，華西醫(yī)科大學視聽教育中心，20022、《藥物化學》統(tǒng)編教材第三版，人民衛(wèi)生出版社第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物CirculatorySystemAgents根本要求1．熟悉作用于離子通道的藥物、作用于受體的藥物和有關遞質的藥物、酶抑制劑、利尿藥和調血脂的開展和結構類型。2．掌握代表藥物的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。3．熟悉各類藥物的結構改造方法、構效關系、化學合成方法和藥物作用的靶點。根本概念1．掌握代表藥物硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米鹽酸鹽、奎尼丁、醋酸氟尼卡、鹽酸胺碘酮、吡那地爾、鹽酸可樂定、鹽酸普萘絡爾、美托樂爾、拉貝樂爾、利舍平、酚妥拉明、硝酸甘油、嗎多明、肼屈嗪、洛沙坦、多巴酚丁胺、卡托普利、依那普利、米力農、匹莫苯、甘露醇、乙酰唑胺、氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸、螺內酯、氨苯蝶啶氯貝丁酯、煙酸洛伐他丁、丙丁酚的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。2．熟悉上述代表藥物的結構類型、構效關系和結構改造方法和化學合成方法。教學學時：6學時重點、難點和要點循環(huán)系統(tǒng)藥物主要包括心血管藥物、利尿藥和調血脂藥。心血管藥物的特點是作用機制復雜，影響因素很多，要求藥物具有高度選擇性，毒副作用小，任何微小的毒副作用都將引起不堪設想的后果，所以淘汰率很高。第一節(jié)作用于離子通道的藥物DrugsActinginIonChannel離子通道是一類跨膜的生物大分子，其作用類似于活化酶具有離子泵的作用。產(chǎn)生和傳導電信號，參與調節(jié)人體多種生理功能。根據(jù)通道對所運送的離子的選擇性不同，又可分為鈉通道、鉀通道、鈣通道、氯通道等不同類型，每一類又可分為不同亞型，，目前以鈣通道有關的藥物研究得最成熟。一．鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlocker鈣通道阻滯劑是在通道水平上選擇性地阻滯Ca2＋經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道進入細胞內，減少細胞內Ca2＋濃度的藥物。鈣通道阻滯劑有選擇性和非選擇性的區(qū)分。這與鈣離子通道存在多種亞型，以及在各種組織器官的分布以及生理特性有密切關系。L－亞型鈣通道最為重要，存在于心肌。血管平滑肌和其他組織中，是細胞興奮時鈣內流的主要途徑。二氫吡啶類鈣拮抗劑具有L－亞型鈣通道特殊選擇性。L－亞型鈣通道又稱二氫吡啶敏感鈣通道。按世界衛(wèi)生組織〔WHO〕對此類藥物的劃分，可分為：〔一〕選擇性鈣通道阻滯劑：1.苯烷胺類，如維拉帕米；2.二氫吡啶類，如硝苯地平；3.苯并硫氮卓類，如地爾硫卓；〔二〕非選擇性鈣通道阻滯劑：4.氟桂利嗪類；5.普尼拉明類。硝苯地平Nifedipine在鈣通道阻滯劑中二氫吡啶類為特異性高，作用很強的一類藥物，具有很強的擴張血管作用，在整體條件下不抑制心臟，適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗死等。 Nifedipine以后的鈣離子阻滯劑重要從以下一些方面提高作用價值。①更高的血管選擇性；②針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，如冠狀血管、腦血管，以增加這些部位的血流量；③減少迅速降壓和交感謝活的副作用；④改善增強其抗動脈粥樣硬化作用。。由此得到的藥物見表4－1。地爾硫卓Diltiazem Diltiazem也是一個高選擇性的鈣通道阻滯劑，具有擴血管作用，特別是對大的冠狀動脈和側支循環(huán)均有較強的擴張作用。構效關系研究說明：①2位上的4－甲氧基苯基；②3位上的乙酰氧基和乙氧基羰基；③5位上的二甲氨基乙基；④7位或5位上的氫⑤d-cis構型是Diltiazem發(fā)揮強二持久的擴冠作用的根本因素，見圖4－4。二．鈉通道阻滯劑SodiumChannelAntigonists鈉通道的阻滯劑的作用機制主要是抑制Na＋離子內流，抑制心臟細胞動作電位振幅及超射幅度，使其傳導速度減慢，延長有效不應期。鈉通道分為a，b，c三個亞型。Ia類鈉通道阻滯劑的代表藥物為奎尼丁〔Quinidine〕。 Ib類鈉通道阻滯劑的代表藥物有美西律、利多卡因、妥卡胺等。 Ic類鈉通道阻滯劑的代表藥物為醋酸氟尼卡。三.鉀通道阻滯劑PotassiumChannelAntigonists見課本四．鉀通道開放劑PotassiumChannelOpeners見課本第二節(jié)作用于受體的藥物和有關遞質的藥物DrugsActinginReceptorandRelatedTransmitler一．中樞降壓藥鹽酸可樂定ClonidineHydrochloride可樂定存在亞胺型和氨基型2種互變異構體，其中亞胺型是主要的異構體。最新的藥理學研究說明，可樂定的降壓機制是興奮中樞側網(wǎng)狀核的咪唑啉受體〔ImidozolineReceptor〕I1亞型來實現(xiàn)的。除了對咪唑啉受體有親和作用外還對α－受體、膽堿受體、阿片受體、多巴胺受體有一定作用，所以可樂定有口干、鎮(zhèn)靜、嗜睡的副作用，也用于嗎啡成癮的戒斷治療。二．Β－受體阻滯劑上世紀70～80年代，β－受體阻滯劑的研究有了飛速的開展，創(chuàng)造了許多有臨床應用價值的β－受體阻滯劑，使得對β1和β2受體亞型的區(qū)分有了新的認識。β1受體存在于心臟，β2分布于血管和支氣管平滑肌。但是現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)同一器官可同時存在β1和β2亞型，如心房以β1為主，但同時含有1/4的β2受體。在人的肺組織中，β1與β2受體的比例為3:7。根據(jù)已經(jīng)應用的各種結構的β－受體阻滯劑對這2中受體亞型親和力的差異，可以將β－受體阻滯劑分為三種類型：①非選擇性β－受體阻滯劑，同一劑量對β1和β2－受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用；②選擇性β1受體阻滯劑；③非典型的β－受體阻滯劑。常見的β－受體阻滯劑見表4－8?！惨弧撤沁x擇性β－受體阻滯劑β腎上腺素受體阻滯劑〔又稱β－受體拮抗劑〕的發(fā)現(xiàn)應用是20世紀藥學進展的里程碑之一，廣泛應用于心絞痛、心肌梗死、高血壓、心律失常等。以及對偏頭痛、青光眼的治療。異丙腎上腺素是一個較強的β－受體興奮劑，當苯環(huán)上羥基移位后，作用減弱數(shù)十倍。1950年將異丙腎上腺素的2個酚羥基由氯原子置換后得到3，4－二氯腎上腺素，具有阻斷擬交感神經(jīng)遞質引起的支氣管擴張效應、子宮松弛、興奮心臟的效應，是一個β－受體阻滯劑〔具有局部沖動作用〕，進一步用碳橋取代2個氯原子得到丙萘洛爾。該藥在動物試驗發(fā)現(xiàn)有致癌傾向。不過在丙萘洛爾的芳基乙醇胺結構中引入1個甲氧基團后，β－受體阻滯劑的芳基氧丙醇胺的根本結構被肯定下來，其阻斷β－受體作用吡芳基乙醇胺類強，同時誕生了第一個獲得臨床成功的藥物普萘洛爾。自普萘洛爾問世以來，先后創(chuàng)造了數(shù)以千計的類似藥物，這些藥物結構具有異丙腎上腺素的骨架，通常分為2種類型：乙醇型和氧代丙醇型。結構由3局部組成：①取代芳環(huán)或雜環(huán)；②乙醇型或氧代丙醇型，醇羥基均為仲醇結構；③含有較大的2個以上碳原子取代基的仲胺。鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride普萘洛爾是臨床常用的β－受體阻滯劑，對β1和β2－受體的選擇性很低。Β－受體阻滯劑具有抑制心臟的的副作用，與其脂溶性有關，以軟藥設計原理得到的一些超短效的藥物，如艾司洛爾〔Esmolol〕在結構中引入易變局部。Esmolol的芳環(huán)4－取代碳鏈末端由1脂肪酸甲酯，很容易被血漿酯酶水解，水解后的代謝產(chǎn)物只有微弱的活性。Esmolol的體內半衰期只有8分鐘，適用室性心律失常和急性心肌局部缺血，幾乎無副作用?！捕尺x擇性β1受體阻滯劑美托洛爾酒石酸鹽MetoprololTartrate認識到β1和β2受體亞型的分布和生理功能的不同，開展有選擇性作用于β1受體的藥物應該具有無支氣管收縮副作用的優(yōu)點。以普拉洛爾開始，出現(xiàn)了大量選擇性β1受體阻滯劑藥物。這些藥物的化學結構類型都為4－取代苯氧丙醇胺。其4－取代基的不同又分為：4－胺取代〔包括酰胺、脲、磺酰胺等〕和4－醚取代。藥物結構中4－胺取代的胺基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的局部沖動作用。Metoprolol是第一個被證明為具有β1－受體選擇性的4－醚取代苯氧丙胺類結構，沒有β任何降沖動作用?！踩撤堑湫偷摩拢荏w阻滯劑拉貝洛爾Labetalol單純的β－受體阻滯劑血流動力學效應使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙，在治療高血壓時產(chǎn)生相互拮抗。所以兼有擴張血管的α－受體阻滯劑作用更加優(yōu)越。Labetalol是水楊酰胺衍生物，側鏈為苯丙胺取代，有α1和β－受體阻滯作用，應用于重癥高血壓和充血性心衰的治療，具有協(xié)同作用?！菜摹肠拢荏w阻滯劑的前藥化見課本page160。三．作用于交感神經(jīng)末梢的藥物利舍平Reserpine Reserpine抑制轉運Mg－ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5－羥色胺進入神經(jīng)細胞內囊泡中儲存，使這些神經(jīng)遞質不能被重新吸收、儲存以備再次利用，很快被單胺氧化酶破壞失活，導致神經(jīng)末梢遞質耗竭，腎上腺素能轉的受阻，降低交感緊張和引起血管舒張。Reserpine能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質去甲腎上腺素和5－羥色胺，因此可以治療某些精神病。胍乙啶〔Guanethidine〕具有進入神經(jīng)細胞囊泡中將去甲腎上腺素取代出來的作用，因此也起到和Reserpine相似的耗竭神經(jīng)遞質的作用，故有降壓作用。胍乙啶不能透過血腦屏障，沒有中樞神經(jīng)反響。四．α－受體拮抗劑α－受體拮抗劑主要有咪唑類，氯代烷胺類和選擇性α1受體拮抗劑。咪唑類中有酚妥拉明和妥拉蘇啉，為選擇性不高的α－受體拮抗劑，還有刺激胃腸道平滑肌，通過釋放組胺刺激胃酸分泌等副作用。酚芐明是1種β－鹵代烷胺類化合物，存在與抗癌藥氮芥一樣的β－氯乙胺結構，故是一種高度反響活性的烷化劑，可對α－受體發(fā)生烷化作用。因為酚妥明和α－受體酯鍵的共價鍵結合是不可逆的，所以其α－阻斷作用長而持久，直到新的α－受體被生物合成出來。鄰近α－受體的其他分子不可防止的也會受到烷化作用，所以其選擇性很差毒性很大。選擇性α1受體拮抗劑有哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和吲哚拉明等。五．NO供體藥物一氧化氮NO是一種上世紀80年代發(fā)現(xiàn)確定的一種重要的執(zhí)行信使作用的分子，又稱內皮舒張因子，是一種活性很強的物質，可以有效地擴張血管降低血壓。NO供體藥物為治療心絞痛的主要藥物，除了有機硝酸酯外，，還有嗎多明〔Molstdomine〕和硝普鈉〔SodiumNitroprusside〕。六．直接松弛血管平滑肌的藥物肼屈嗪HydralazineHydralazine能舒張外周血管，增加心輸出量和腎血流量。它的降壓機制尚不清楚。七．血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦Losartan Losartan為第一個上市的血管緊張素II受體拮抗劑。在影響調節(jié)血壓的腎蘇－血管緊張素系統(tǒng)〔RAS〕的藥物中，血管緊張素II受體拮抗劑為作用最直接的藥物，具有良好的抗高血壓作用。血管緊張素II〔AngII〕受體拮抗劑直接阻斷AngII分子與相應受體的結合到達抗高血壓作用，這與ACE抑制劑減少血液中的AngII的分子數(shù)量不同。八．β－受體沖動劑〔應在擬腎上腺素藥中介紹〕多巴酚丁胺Dobutamine多巴酚丁胺是心臟β1受體選擇性沖動劑，還能激活腺苷環(huán)化酶，使細胞內cAMP水平升高，促使鈣離子內流增強心肌收縮力，臨床尚用于治療心衰、抗休克。第三節(jié)酶抑制劑EnzymeInhibitors一．血管緊張素轉化酶〔ACE〕抑制劑常見的ACE抑制劑見表4－14?？ㄍ衅绽鸆aptopril Captopril是血管緊張素轉化酶抑制劑的代表藥物，具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。 Captopril是第一個可以口服的ACE抑制劑，有皮疹、嗜酸性粒細胞增高、味覺喪失及蛋白尿等副作用，與其結構中的巰基有關。因此合成出不含巰基的ACE抑制劑，以減少這些不良反響。依那普利馬來酸鹽EnalaprilMaleateEnalapril是依那普利酸的乙酯，或者是一種長效的血管緊張素轉化酶抑制劑，Enalapril是依那普利酸的前藥。二．磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑〔PDE〕是廣泛存在于人體細胞中的一種酶，其功能是將環(huán)磷酸腺苷cAMP和環(huán)磷酸鳥苷cGMP開環(huán)酯化，起著調節(jié)體內cAMP和cGMP濃度的關鍵作用。米力農和氨力農選擇性的抑制心肌細胞膜上的PDE，阻礙心肌細胞那的cAMP降解，高濃度的cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開放，促Ca2＋內流，經(jīng)一系列生理效應，引起心肌纖維收縮，到達強心作用。第四節(jié)利尿藥Diuretics利尿藥可分為：①滲透性利尿藥；②碳酸酐酶抑制劑；③髓袢升支利尿藥；④保鉀利尿藥。一．滲透性利尿藥滲透性利尿藥為一類不易代謝的低分子量的化合物，能過濾通過腎小球到腎小管，而且不再被重吸收，形成高滲而阻止重吸收。多羥基化合物〔如甘露醇、異山梨醇〕，糖〔葡萄糖、蔗糖〕、尿素都是這類性質的藥物。二．碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺Acetazolamide碳酸酐酶具有將體內的CO2和水催化合成碳酸的作用，碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進鈉離子的重吸收。當碳酸酐酶的作用被抑制后,勢必影響尿液的pH和離子成分，由此導致Na+濃度增加，機體維持滲透壓，也增加了排尿量。氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide苯磺酰胺類化合物有一定的利尿作用，在苯磺酰胺的間位再引入磺酰胺基團后排鈉離子和氯離子的作用顯著增強。在苯環(huán)上引入氯原子和氨基后，可進一步增加活性。不過也是弱的碳酸酐酶抑制劑，當氨基被?；螅h(huán)合成新的一類化合物苯并噻二嗪類。噻嗪類利尿劑抑制鈉離子和氯離子的重吸收。這類藥物重要治療心因性水腫和因肝腎疾病引起的水腫，也治療高血壓。三．髓袢升支利尿藥呋塞米Furosemide雖然從化學結構看，F(xiàn)urosemide是5－磺酰胺取代的鄰氨基苯甲酸衍生物，但是Furosemide完全沒有碳酸酐酶的抑制作用，它的主要活性作用部位是在腎髓袢升支，有很強的抑制重吸收作用，也能影響近曲小管和遠曲小管。這類藥物起效快，但作用時間短。依他尼酸EtacrynicAcid某些化合物可與酶系統(tǒng)中的巰基結合，抑制腎小管對Na＋的重吸收從而到達利尿作用，與羰基相鄰的雙鍵活性強，能與巰基結合的特點，所以設計出對位不飽和酮取代的苯氧乙酸類化合物，具有較強的利尿作用。在苯環(huán)的2，3位引入氯原子或甲基可增強活性，烯基末端上的氫原子對藥物有重要作用，這使得分子具有一定的酸性，在腎中能和巰基進行烷化反響。四．保鉀利尿藥螺內酯Spironolactone坎利酮是螺內酯的體內活性形式，也是醛固酮受體的拮抗劑。螺內酯是鹽皮質激素的完全拮抗劑，有抑制排鉀和鈉重吸收的作用，從而具有利尿作用。第五節(jié)調血脂藥物LipidRegulators根據(jù)藥物的作用效果可以把調血脂藥物分為2類：①重主要降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物，包括膽酸結合樹脂和羥甲戊二酰輔酶A復原酶抑制劑以及植物甾醇類；②主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物，包括煙酸類和苯氧乙酸類。一．苯氧乙酸類藥物氯貝丁酯Clofibrate膽固醇在體內的生物合成是以乙酸為起始原料，所以利用乙酸衍生物，可以干擾膽固醇的生物合成以到達降低膽固醇的目的，最終發(fā)現(xiàn)了苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用，對數(shù)百個苯氧乙酸衍生物進行篩選，其作用最為顯著的是Clofibrate。這類藥物結構中，芳基對位往往有氯離子取代，其作用是為了防止和減慢藥物在體內的羥基化代謝而延長作用時間。如果以烷基、氧基或三氟甲基置換，根本不影響藥物的降脂活性。二．煙酸及其衍生物煙酸NicotinicAcid煙酸類是一種維生素，曾發(fā)現(xiàn)大劑量的煙酸可降低血漿中的甘油酸酯，但降血脂作用與其維生素作用無關。煙酸的刺激性較大，通常以煙酸酯作藥用，進入體內分解釋放出煙酸發(fā)揮作用。三．羥甲戊二酰輔酶A復原酶抑制劑洛伐他丁Lovastatin Lovastatin是一種無活性前藥，在體內水解為羥基酸衍生物成為羥甲戊二酰輔酶A〔HMG－CoA〕復原酶的有效抑制劑。人體內源性膽固醇是由乙酸經(jīng)26步生物合成步驟在細胞質中進行完成的。其中，羥甲戊二酰輔酶A復原酶是合成全過程的限速酶，能催化HMG－CoA復原為羥甲戊酸，為體內合成膽固醇的關鍵一步。Lovastatin等作為酶抑制劑，分子中局部結構3－羥基己內酯和其開環(huán)衍生物與HMG-CoA復原酶的底物－羥甲戊二酰輔酶A的戊二酰局部具有結構相似性。所以對酶具有高度親和性而產(chǎn)生抑制作用，最終有明顯的降低膽固醇作用。參考資料和輔助資料1、《藥物化學》教學課件，華西醫(yī)科大學視聽教育中心，20022、郭瑞臣等《現(xiàn)代臨床藥理學》，內蒙古科技出版社第五章消化系統(tǒng)藥物根本要求1．熟悉抗?jié)兯?、止吐藥、促動力藥和肝膽疾病輔助治療藥物的開展和結構類型。2．掌握代表藥物的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。3．熟悉各類藥物的結構改造方法、構效關系、化學合成方法和藥物的作用靶點。根本概念1．掌握代表藥物西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑、昂丹司瓊鹽酸地芬尼多、馬來酸硫乙拉嗪、西沙必利、甲氧普胺、多潘立酮聯(lián)苯雙酯、水飛薊素和熊去氧膽酸的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。2．熟悉上述代表藥物的結構類型、構效關系和結構改造方法和化學合成方法。教學學時：2學時重點、難點和要點根據(jù)臨床治療的目的，消化系統(tǒng)藥物可分為：①抗?jié)兯帲谥?，③止吐藥和催吐藥，④瀉藥和止瀉藥，⑤肝病輔助治療藥，⑥膽病輔助治療藥等。第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti－ulcerAgents一．H2受體拮抗劑西咪替丁Cimetidine Cimetidine是第一個上市〔1976年〕的H2受體拮抗劑，其化學結構有咪唑五元環(huán)，含硫醚的四原子鏈和末端取代的胍三局部組成。20世紀60年代在發(fā)現(xiàn)胃壁里存在促進胃酸分泌的組胺H2受體后，就試圖得到拮抗H2受體的抗胃潰瘍的新藥。因H1受體拮抗劑沒有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作從組胺的結構改造開始。保存咪唑還，改變側鏈取代。在找齊合成的200多個組胺衍生物中發(fā)現(xiàn)側鏈端基胍的類似物Nα－脒基組胺有拮抗H2受體的作用。以后將側鏈端基換成堿性較弱的甲基硫脲，將側鏈增長為四個碳原子得到咪丁硫脲，比Nα－脒基組胺拮抗作用強100倍，選擇性耗，成為第一個H2受體拮抗劑，但口服無效。為了得到口服活性高的H2受體拮抗劑，研究者采用動態(tài)構效分析方法，發(fā)現(xiàn)在生理pH條件下，咪唑衍生物存在陽離子和2個不帶電荷[1，4]和[1，5]互變異構體見圖5－3。各化學質點的相應比例受環(huán)上取代基的影響。咪丁硫脲的主要質點是陽離子，[1,4]互變異構體最少；而組胺的主要質點是[1,4]互變異構體。兩者占優(yōu)勢的質點各不相同。研究認為，如果拮抗劑的活性質點主要為[1，4]互變異構體，即與組胺相同側拮抗作用可能增強。為進一步研究明確了方向：通過改變環(huán)上取代基，增加[1，4]互變異構體的量。將咪丁硫脲側鏈中的一個次甲基換成電負性較大的硫原子形成含硫四原子鏈，同時在咪唑環(huán)的5位接上一個供電子的甲基得到甲硫咪脲。在生理pH條件下其[1，4]異構體占優(yōu)勢。體外試驗結果拮抗活性比咪丁硫脲強8～9倍；體內試驗，對抗組胺或五肽內泌素引起的胃酸分泌作用也強5倍。但在初步臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥。據(jù)分析可能與甲咪硫脲分子中存在硫脲基有關。后來用硫脲的電子等排體胍的強盜窩替換硫脲基，因堿性強，易解離，活性較小。最后在胍的亞氨基氮上引入吸電子的氰基，減小了極性，使陽離子減少，得到西咪替丁。西咪替丁用于治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)，對胃潰瘍、反流性食管炎、預防與治療應激性潰瘍等均有效。本品與雌激素受體有親和作用，長期應用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽痿，婦女溢乳等副作用。煙酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride用呋喃環(huán)代替了西咪替丁的咪唑環(huán)，成了第二個上市〔1983年〕的H2受體拮抗劑。作用比西咪替丁強5～8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，且有速效和長效的特點。其副作用比西咪替丁效，無抗雄激素的副作用。法莫替丁Famotidine法莫替丁具有噻唑母核，作用強度比西咪替丁大30～100倍，比雷尼替丁大6～10倍，可能使噻唑環(huán)上的胍基增強了與H2受體結合力。二．質子泵抑制劑質子泵即H＋/K＋－ATP酶，該酶催化胃酸分泌的第三步，使氫離子與鉀離子交換。故質子泵抑制劑比H2受體拮抗劑的作用面廣。質子泵抑制劑是的胃酸分泌作用最強的抑制劑。H2受體還存在于胃壁細胞外，如在腦細胞。而質子泵僅存在于胃壁細胞外表，都質子泵抑制劑的作用較H2受體拮抗劑專一，選擇性高，副作用較小。奧美拉唑Omeprazole奧美拉唑在體外無活性，進入胃壁細胞后，在氫離子的影響下，依次轉化為螺環(huán)中間體、次磺酸和次磺酰胺形式，見課本圖5－4。次磺酰胺是奧美拉唑的活性代謝產(chǎn)物，與H＋/K＋－ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價結合，使H＋/K＋－ATP酶失活，產(chǎn)生抑制作用。事實上奧美拉唑是次磺酰胺的前藥。因次磺酰胺的極性太大，不能吸收，不能作為藥物應用。而在藥物的作用部位能聚集奧美拉唑，并有使其活化的機制。這是奧美拉唑成了次磺酰胺的理想前藥。第二節(jié)止吐藥Antiemtic止吐藥能阻斷嘔吐的神經(jīng)反射環(huán)，該神經(jīng)反射環(huán)受多種神經(jīng)遞質影響。傳統(tǒng)的止吐藥以其拮抗的受體分為：①抗組胺受體止吐藥，②抗乙酰膽堿受體止吐藥，③抗多巴胺受體止吐藥，④5－HT3受體拮抗劑。其中抗膽堿藥可有效地治療運動性地惡心、嘔吐，氮對預防癌癥病人化療引起地惡心、嘔吐的作用很弱。多巴胺神經(jīng)元大量分布在化學感受器觸發(fā)帶的腸道，是化療引起的惡心，嘔吐的傳入部位。已從多巴胺受體抑制劑中得到了很強的止吐藥。近年來發(fā)現(xiàn)影響嘔吐反射弧的5－羥色胺受體的亞型5－TH3，主要分布在腸道，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相對較少。因此開發(fā)出新型的5－HT3受體拮抗劑，如昂丹司瓊，特別適用于癌癥病人因化療和放療引起的嘔吐反射。昂丹司瓊OndansetronOndansetron具有高強度，高選擇性的5－HT3受體拮抗劑。煙酸地芬尼多DifenidolHydrochloride本品為抗乙酰膽堿受體止吐藥。馬來酸硫乙拉嗪ThiethylperazineMaleate本品為抗多巴胺受體止吐藥。第三節(jié)促動力藥Prokinetics促動力藥是促使胃腸道內容物向前移動的藥物，臨床用于治療胃腸道動力障礙的疾病，如返流病癥，返流性食管炎，消化不良，腸梗阻等。西沙必利Cisapride Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)從的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，。促進食管、胃、腸道的運動。其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強。Cisapride既不激活乙酰膽堿受體，也不抑制乙酰膽堿的降解。西沙必利不作用于目前人們熟知的受體〔如多巴胺D2受體、α，β－腎上腺素能受體、5－HT2受體、組胺H1和H2受體及阿片μ受體等〕。在相當長的時間里人們不清楚西沙必利的作用機制。新的研究顯示：西沙必利的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5－羥色胺受體〔5－TH4受體〕而起作用。第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物adjuvantforHepaticandBiliaryDiseases一．肝病輔助治療藥肝病輔助治療藥有聯(lián)苯雙酯〔Bifendate〕和水飛薊素〔Silibinin〕等。二．膽病輔助治療藥利膽藥可刺激肝增加膽汁分泌，使排出量增加，有利于膽系疾患的治療。常用的膽病輔助治療藥見課本表5－5。參考資料和輔助資料1、《藥物化學》教學課件，華西醫(yī)科大學視聽教育中心，20022、《天然藥物化學》，統(tǒng)編教材第四版，人民衛(wèi)生出版社第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents根本要求1．熟悉解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的開展和結構類型。2．掌握代表藥物的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。3．熟悉各類藥物的結構改造方法、構效關系、化學合成方法和藥物的作用靶點。根本概念1．掌握代表藥物阿司匹林、對乙酰氨基酚、羥布宗、甲芬那酸、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸鈉、吡羅昔康的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。2．熟悉上述代表藥物的結構類型、構效關系和結構改造方法和化學合成方法。教學學時：4學時重點、難點和要點第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常，但對正常人的體溫沒有影響。近年來的研究說明，前列腺素〔Prostaglandine,PG〕為一種發(fā)熱物質解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機制是抑制前列腺素在下丘腦的生物合成。這類藥物的大多數(shù)在體外均有抑制前列腺素環(huán)氧酶的作用，且解熱鎮(zhèn)痛作用一般與抑制復原酶的活性相平行。解熱鎮(zhèn)痛藥按化學結構主要分為水楊酸類、苯胺類和吡唑酮類。阿司匹林AspirinAspirin是水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表。近年來發(fā)現(xiàn)Aspirin為不可逆的花生四烯酸復原酶抑制劑，能抑制血小板中血栓素A2〔TXA2〕的合成，具有強效的抗血小板凝聚作用，因此，現(xiàn)在Aspirin已經(jīng)用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療。Aspirin的副作用主要是對胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及十二指腸出血等癥。因此將Aspirin制成前藥，如成鹽、酰胺或酯。見課本表6－2。對乙酰氨基酚ParacetamolParacetamol為苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。其解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當，但無抗炎作用，這可能歸因于該藥只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PG的合成，而不影響外周系統(tǒng)的PG的合成。第二節(jié)非甾體抗炎藥NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents炎癥是機體對感染的一種防御機制，重要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用，但長期和大劑量使用有胃腸道反響，對凝血和造血系統(tǒng)有嚴重的不良反響。因此在尋找作用強、毒副作用較低的抗炎藥物方面進行了大量研究工作。本節(jié)重點介紹吡唑酮類、鄰氨基苯甲酸類、吲哚乙酸類、芳基烷酸類及其他結構類型的非甾體抗炎藥。羥布宗Oxyphenbutazone 1946年瑞士合成了保泰松，抗炎作用較強，臨床上用于類風濕性炎、痛風。但其毒副作用較大，除胃腸道副作用及過敏反響外，對肝及血象有不良反響。1961年發(fā)現(xiàn)保泰松的體內代謝物羥布宗同樣具有消炎抗風濕作用，且毒性低，副作用小。 3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有關，3，5位的2個羰基增強了4-氫原子的酸性。4-位氫原子用甲基取代活性消失。甲芬那酸MefenamicAcid甲芬那酸位鄰氨基苯甲酸類消炎鎮(zhèn)痛藥的代表，此類藥物是采用生物電子等排原理設計以氮原子取代水楊酸中的氧原子的衍生物。此類藥物較水楊酸類藥物無明顯的優(yōu)點，除了甲芬那酸外，還有甲氯芬那酸〔MeclofenamicAcid〕、氯芬那酸〔ChlofenamicAcid〕和氟芬那酸〔FlufenamicAcid〕，臨床