高脂血癥脂代謝紊亂醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)

脂代謝紊亂

1血脂代謝

2脂質(zhì)（lipid)：脂肪酸+醇（丙三醇，膽固醇）血脂甘油三酯（triglycerides,TG;脂肪）磷脂（phospholipide,PL）游離脂肪酸（freefattyacid,FFA)膽固醇酯（cholesterolester,ChE）膽固醇（cholesterol,Ch）5血脂代謝7血脂腸道吸收脂類肝腸合成脂類脂庫動(dòng)員釋放構(gòu)成生物膜氧化供能轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)協(xié)助維生素吸收保持體溫防機(jī)械壓力8一、脂蛋白的組成、分類和功能組成載脂蛋白（apolipoprotein,Apo）甘油三酯（triglycerides,TG）磷脂（phospholipide,PL）膽固醇（cholesterol,Ch）膽固醇酯（cholesterolester,ChE）9載脂蛋白種類：20多種apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoEApo（a）10脂蛋白類型脂蛋白類型乳糜微粒（CM，chylomicron）極低密度脂蛋白（VLDL,verylowdensitylipoprotein）低密度脂蛋白（LDL,lowdensitylipoprotein）中間密度脂蛋白（VLDL殘粒）（IDL,intermediatedensitylipoprotein）高密度脂蛋白（HDL,highdensitylipoprotein）12密度顆粒密度梯度超速離心法功能14二、脂蛋白的正常代謝（一）脂蛋白代謝的相關(guān)的蛋白載脂蛋白（apolipoprotein，apo）15種類：20多種apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoEApo（a）16載脂蛋白功能1.轉(zhuǎn)運(yùn)非水溶性的脂質(zhì)2.參與脂蛋白受體的識(shí)別:3.調(diào)節(jié)脂蛋白代謝酶的活性:（lipoproteinlipase，LPL）脂蛋白脂酶其他相關(guān)蛋白CETP(cholesterolestertransferprotein)

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

在CETP作用下，膽固醇酯由HDL轉(zhuǎn)移到其它脂蛋白（CM,VLDLLDL）19（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：LDL受體（LDLreceptor，LDLR）清道夫受體（scavengerreceptor，SR）/氧化修飾LDL受體LDLR相關(guān)的酶：卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithincholesterolacyltransferas，LCAT）

HDL3接受的游離膽固醇在LCAT的作用下生成膽固醇酯進(jìn)入HDL3的核心，轉(zhuǎn)變成成熟的HDL2脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）肝脂酶（hepaticlipase，HL）23卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶β卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT）（三）脂蛋白代謝相關(guān)的途徑外源性代謝途徑內(nèi)源性代謝途徑膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)2829Ch34游離膽固醇膽固醇酯游離脂肪酸ABCA1ABCA1(ATPbindingcasettetransporterA1)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1HDL膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的生理意義1.保證了全身組織對(duì)膽固醇的需要2.將過量膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟代謝并排出體外,防止在外周組織蓄積3.HDL是apoCII的儲(chǔ)存庫，HDL2是apoCII最有效的運(yùn)輸載體：

當(dāng)CM和VLDL進(jìn)入血液中，需從HDL獲得apoCII以激活LPL，CM和VLDL中的甘油三酯才被水解，而甘油三酯水解后，apoCII又回到HDL中1.()是運(yùn)輸由小腸攝入的外源性脂質(zhì)，尤其是甘油三酯（TG）的主要形式。2.()是將肝內(nèi)合成的內(nèi)源性脂質(zhì)運(yùn)至全身的主要形式。3.脂蛋白酯酶（LPL）消化CM及VLDL內(nèi)核的（）。4.當(dāng)CM和VLDL進(jìn)入血液中，需從HDL獲得（）以激活LPＬ。5.LDL由VLDL轉(zhuǎn)變而來，是轉(zhuǎn)運(yùn)（）至全身利用的主要形式。6.參與膽固醇雙向轉(zhuǎn)運(yùn)的血脂蛋白分別是（）和（）Le'thaveatry！7.（）是LDL的主要載脂蛋白。8.低密度脂蛋白受體（LDLR）能識(shí)別的載脂蛋白分別是（）和apoE。前者含于LDL，后者含于CM殘粒和VLDL殘粒。9.外周組織游離的膽固醇被HDL募集并在（）酶的作用下酯化為膽固醇酯進(jìn)入HDL的核心后，可進(jìn)一步在（）蛋白的作用下，將膽固醇酯由HDL轉(zhuǎn)移至LDL等其它脂蛋白，以運(yùn)至全身組織重新利用，多余的膽固醇則被HDL運(yùn)向肝臟被清除掉。三、高脂蛋白血癥成人空腹血：總膽固醇（TotalCholesterol,TC）

≥6.22mmol/L(240mg/dl)甘油三脂（Triglyceride,TG）

≥2.26mmol/L(200mg/dl)381.病因分型：原發(fā)性（基因+環(huán)境）；繼發(fā)性（全身性疾?。?.表型分型3941發(fā)病機(jī)制（一）外源性脂質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高2.飲食飽和脂肪酸含量高3.腸道脂質(zhì)攝取增加：

基因突變

42引起嚴(yán)重高膽固醇血癥的單基因突變

常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥LDLRLDL清除減少伴LDL產(chǎn)生增加（FamilialHypercholesterolemia，F(xiàn)H）家族性載脂蛋白B100缺陷癥apoBLDL清除減少（FamilialdefectiveapoB-100，F(xiàn)DB）家族性高膽固醇血癥3PCSK9LDL清除減少（FamilialHypercholesterolemia3，F(xiàn)H3）常染色體隱性遺傳常染色體隱性高膽固醇血癥ARHLDL清除減少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血癥ABCG5或ABCG8腸吸收增加伴LDL增加（Sitosterolemia）疾病突變基因簡明發(fā)病機(jī)制ABCG5(ATPbindingcasettetransporterG5)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子G5PCSK9(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9)枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成的主要部位（1）高糖、高飽和脂肪膳食（2）肥胖或胰島素抵抗：脂肪代謝FFA肝VLDL合成

胰島素是脂肪細(xì)胞LPL的激動(dòng)劑

（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常1.CM,VLDL:TG

（1）LPL活性降低或不能表達(dá)正常：

基因突變,胰島素抵抗，老齡等（2）apoCⅡ表達(dá)減少或功能異常，致LPL不能被充分激活：基因突變腎病綜合征：LCAT活性↓HDL2

(HDL2是apoCⅡ的最有效運(yùn)輸載體）45（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常2.LDL：TC

（1）LDL受體（LDLR）表達(dá)或活性降低:

基因突變,高脂膳食,肥胖，老年等（2）apoB100基因突變46引起嚴(yán)重高膽固醇血癥的單基因突變

47常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥LDLR

LDL清除減少伴LDL產(chǎn)生增加（FamilialHypercholesterolemia，F(xiàn)H）家族性載脂蛋白B100缺陷癥apoB

LDL清除減少（FamilialdefectiveapoB-100，F(xiàn)DB）家族性高膽固醇血癥3PCSK9LDL清除減少（FamilialHypercholesterolemia3，F(xiàn)H3）常染色體隱性遺傳常染色體隱性高膽固醇血癥ARHLDL清除減少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血癥ABCG5或ABCG8腸吸收增加伴LDL增加（Sitosterolemia）疾病突變基因簡明發(fā)病機(jī)制（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常3.HDL介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)異常（TC）

4849游離膽固醇膽固醇酯游離脂肪酸ABCA1ABCA1(ATPbindingcasettetransporterA1)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1LCAT(lecithincholesterolacyltransferas)卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶CETP(cholesterolestertransferprotein)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1、LCAT基因突變：HDL

CETP基因突變：HDL

TC

50對(duì)機(jī)體影響胰島素抵抗（IR）動(dòng)脈粥樣硬化病灶分型示意圖51清道夫受體/氧化修飾LDL受體

A38-yman,withlowbackpain,headaches,andfatigue,butnoactivedisease.Heisalawyerwhofrequentlyworkslatepreparingbriefsforhighstresscourtcases.Hehasboutsofstressfollowedbymilddepression.Heoftenbuysfastfoodnearthecourthouse.Onweekends,heeatsoutatfinerestaurantsandeatswhathelikes(redmeat,potatoes,gravy)anddrinksalcoholwithandaftermeals.PE:Height:175cm;BMI:32.65kg/m2(18.5-24.9);weight;100kg;weightgainbeganafterbirthoffirstchildandincreasedworkstress;snoresatnightandoftenwakesup;BP:142/94mmHg(<140/90);Heartrate82bpmandheartsoundsarenormalwithasystolicejectionmurmurgradeII;Chest:protuberant,gynecomastia.Lab:TC:218mg/dl(<200),HDL:33mg/dl(>40),LDL:149mg/dl(<120);TG:155mg/dl(<150)Diagnosis?Pathogenesis?Therapy?MetabolicSyndrome,MSX綜合征（1988,Reaven）Insulin抵抗綜合征IItypeDM

polycysticovarysyndromefattylivercholesterolgallstoneasthmasleepdisturbancecancers心血管疾?。–VD）

A38-yman,withlowbackpain,headaches,andfatigue,butnoactivedisease.Heisalawyerwhofrequentlyworkslatepreparingbriefsforhighstresscourtcases.Hehasboutsofstressfollowedbymilddepression.Heoftenbuysfastfoodnearthecourthouse.Onweekends,heeatsoutatfinerestaurantsandeatswhathelikes(redmeat,potatoes,gravy)anddrinksalcoholwithandaftermeals.PE:Height:175cm;BMI:32.65kg/m2(18.5-24.9);weight;100kg;weightgainbeganafterbirthoffirstchildandincreasedworkstress;snoresatnightandoftenwakesup;BP:142/94mmHg(<140/90);Heartrate82bpmandheartsoundsarenormalwithasystolicejectionmurmurgradeII;Chest:protuberant,gynecomastia.Lab:TC:218mg/dl(<200),HDL:33mg/dl(>40),LDL:149mg/dl(<120);TG:155mg/dl(<150)

Diagnosis?Pathogenesis?Therapy?

A38-yman,withlowbackpain,headaches,andfatigue,butnoactivedisease.Heisalawyerwhofrequentlyworkslatepreparingbriefsforhighstresscourtcases.Hehasboutsofstressfollowedbymilddepression.Heoftenbuysfastfoodnearthecourthouse.Onweekends,heeatsoutatfinerestaurantsandeatswhathelikes(redmeat,potatoes,gravy)anddrinksalcoholwithandaftermeals.PE:Height:175cm;BMI:32.65kg/m2(18.5-24.9);weight;100kg;weightgainbeganafterbirthoffirstchild