元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則

1、2020年版第一次征求意見稿元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則提供了評估和控制化學(xué)藥品中元素雜質(zhì)有關(guān)依據(jù)，以及元素雜 質(zhì)種類及其限度的確認方法、測定元素雜質(zhì)的可選方法。除另有規(guī)定外，化學(xué) 藥品中元素雜質(zhì)的限度應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。元素雜質(zhì)包括可能存在于原料藥、輔料或藥品中的催化劑和環(huán)境污染物。這些元素雜質(zhì)可能是天然存在的，或是人為引入的（如催化劑），也可能是非人為引入的（例如：藥品生產(chǎn)過程中由所用原料藥、水或輔料或生產(chǎn)設(shè)備引入， 以及包裝材料可能遷移帶入）。本指導(dǎo)原則規(guī)定的限度不適用于中藥、中成藥、放射性藥物、疫苗、細胞 代謝產(chǎn)物、DNA產(chǎn)品、過敏原提取物、細胞、全血、血細胞成份或包括

2、血漿及 血漿衍生物在內(nèi)的血液衍生物、非體循環(huán)透析液，以及為了治療作用而人為引 入到藥品中的元素；也不適用于基于基因（基因治療）、細胞（細胞治療）和組 織（組織工程）的藥品。除另有規(guī)定外，本指導(dǎo)原則規(guī)定的限度不直接適用于原料藥和輔料。但為 使藥品中的元素雜質(zhì)限度能符合規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)需要一些原料藥或輔料中 元素雜質(zhì)含量（或濃度）相關(guān)信息。藥品生產(chǎn)企業(yè)可以使用原料藥或輔料生產(chǎn) 企業(yè)提供的元素雜質(zhì)測試數(shù)據(jù)或者風(fēng)險評估報告。原料藥和輔料的合格供應(yīng)商 提供的元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供藥品生產(chǎn)企業(yè)用于證明最終藥品是否符合本指導(dǎo)原則 的限度要求。原料藥和輔料生產(chǎn)企業(yè)選擇進行風(fēng)險評估的元素，須依照表2進行。對某些天然

3、來源的原料，因其含有自然界與生俱來的元素，必須在風(fēng)險評 估中加以考慮。1.風(fēng)險評估中應(yīng)考察的元素根據(jù)藥品中元素雜質(zhì)分類及其毒性、是否人為引入以及給藥途徑，風(fēng)險評 估中應(yīng)考慮的兀素雜質(zhì)見表1。表1風(fēng)險評估中應(yīng)考察的元素丿兀糸分類人為引入 （所有給藥途徑）非人為引入口服注射吸入鎘Cd1是是是是鉛Pb1是是是是砷As1是是是是汞Hg1是是是是鈷Co2A是是是是釩V2A是是是是鎳Ni2A是是是是鉈TI2B是否否否金Au2B是否否否鈀Pd2B是否否否銥Ir2B是否否否鋨Os2B是否否否銠Rh2B是否否否釘Ru2B是否否否硒Se2B是否否否銀Ag2B是否否否鉑Pt2B是否否否鋰Li3是否是是銻Sb3是否是

4、是鋇Ba3是否否是鉬Mo3是否否是銅Cu3是否是是錫Sn3是否否是鉻Cr3是否否是注：1類元素是對人體有害元素，在藥品生產(chǎn)中禁用或限制使用。2類元素通常被認為是給藥途徑依賴型的人體有害元素。根據(jù)它們岀現(xiàn)于藥品中的相對可能性,進一步分成2A和2B亞類。 3類元素口服給藥途徑的毒性相對較低（高 PDE值，通常500屈/天），但在吸入和注射給藥途 徑的風(fēng)險評估中仍需考慮。 此表來源于ICH Q3D。2. 形態(tài)對元素的氧化態(tài)、有機配位化合物或結(jié)合物的測定稱之為形態(tài)分析。 每種元 素雜質(zhì)都有可能以不同的氧化或配位態(tài)存在。因為砷和汞在無機和有機配位形態(tài) 時具有不同的毒性，應(yīng)特別予以關(guān)注。砷的限度是基于毒性

5、最強的無機態(tài)。 砷的 測定是通過總砷測定實現(xiàn)的，且假設(shè)待測藥品中砷均以無機態(tài)存在。 當(dāng)總砷測定 量超過了限度，為證明無機態(tài)砷是否符合規(guī)定，則可能需要測定不同形態(tài)的砷量。汞的限度則基于無機（2+）氧化態(tài)。毒性最強的甲基汞在藥物中很少出現(xiàn)。 因此，其限度則是根據(jù)最常見的無機形式（Hg2+）來確定。對于有可能含有甲基 汞的品種（例如，從魚中得到的物質(zhì)）的限度則應(yīng)在各品種項下列出。3. 允許暴露量元素雜質(zhì)的毒性與其暴露量（生物利用度）有關(guān)，口服、注射和吸入三種 給藥途徑的每日允許暴露量（PDE）見表2。PDE值以卩g天為單位，表示每日 最大給藥劑量的藥品中某種元素的最大日允許攝入量。日最大劑量小于等于

6、2升的注射劑可使用日最大劑量由PDE值計算允許濃 度。說明書規(guī)定或臨床實踐確定日劑量超過 2升的藥品（如：生理鹽水、葡萄 糖注射液等），可使用2升體積由PDE值計算允許濃度。表2元素雜質(zhì)的每日允許暴露量 =.丿元素分類口服PDE（卩天）注射PDE（卩天）吸入PDE（卩天）鎘Cd1522鉛Pb1555砷As115152汞Hg13031鈷Co2A5053釩V2A100101鎳Ni2A200205鉈TI2B888金Au2B1001001鈀Pd2B100101銥Ir2B100101鋨Os2B100101銠Rh2B100101釘Ru2B100101硒Se2B15080130銀Ag2B150107鉑Pt2

7、B100101鋰Li355025025銻Sb312009020鋇Ba31400700300鉬Mo33000150010銅Cu3300030060錫Sn3600060060鉻Cr31100011003注：此表來源于ICH Q3D4.限度確認方法方法1制劑分析法 將典型劑量單位換算成每日最大劑量，再與每日劑量 PDE比較。每日劑量PDE >測得元素濃度（卩g/g X每日最大劑量（g/天） 除另有規(guī)定外，每種元素雜質(zhì)的每日攝入總量應(yīng)不得高于該元素的每日劑 量 PDE。方法2加和法 分別加和制劑中各組分元素雜質(zhì)（單位 卩g天）的量：每日劑量 PDE > EM1（Cm >Wi） XDd

8、式中 M為生產(chǎn)單位劑量制劑的某一組分；CM為組分（藥物原料或輔料）中的元素濃度，卩g/gWm為單位劑量中組分的質(zhì)量，g/單位（注：單位是指劑量單位）;DD為每日最大劑量的劑量單位數(shù)，單位/天。除另有規(guī)定外，每種元素雜質(zhì)加和結(jié)果應(yīng)不得高于每日劑量 PDE。在使用此 方法對藥品評估前，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須確保生產(chǎn)過程不會引入元素雜質(zhì)， 或藥品 貯存期間不會通過密封容器系統(tǒng)引入元素雜質(zhì)。方法3單組分法 對于日劑量不超過10g的藥品，如果處方中的所有原輔 料均滿足表3中所示的濃度限度，則這些組分可以任何比例使用，無需進一步計 算。若從生產(chǎn)工藝或密封容器系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì)在單組分法中沒有特別說明， 藥品生產(chǎn)

9、企業(yè)則應(yīng)確保這些因素不會嚴重影響元素雜質(zhì)的總量。原料藥和輔料原料藥和輔料中元素雜質(zhì)的可接受水平取決于其最終用途。表3中提供的數(shù)據(jù)是以10g/天最大日劑量給藥的原料藥和輔料濃度限度。 這些數(shù) 據(jù)用作默認濃度限度，為藥品生產(chǎn)企業(yè)和制劑組分供應(yīng)商之間討論提供幫助。表3單個組分選擇允許的元素雜質(zhì)濃度丿元糸分類口服（卩 g/g）注射（卩 g/g）吸入（卩 g/g）鎘Cd10.50.20.2鉛Pb10.50.50.5砷As11.51.50.2汞Hg130.30.1鈷Co2A50.50.3釩V2A1010.1鎳Ni2A2020.5鉈TI2B0.80.80.8金Au2B10100.1鈀Pd2B1010.1銥I

10、r2B1010.1鋨Os2B1010.1銠Rh2B1010.1釘Ru2B1010.1硒Se2B15813銀Ag2B1510.7鉑Pt2B1010.1鋰Li355252.5銻Sb312092鋇Ba31407030鉬Mo33001501銅Cu33000306錫Sn3600606鉻Cr311001100.3注：此表來源于ICH Q3D如果藥品生產(chǎn)企業(yè)通過工藝監(jiān)測和供應(yīng)鏈控制， 可以證明并保證制劑符合本 指導(dǎo)原則規(guī)定的限度要求，則可不必進一步監(jiān)測。5. 評估潛在元素雜質(zhì)的識別程序，存在以下兩種可能結(jié)果：（1）風(fēng)險評估過程未識別出任何潛在的元素雜質(zhì)。 應(yīng)記錄風(fēng)險評估結(jié)論和支 持性信息及數(shù)據(jù)。（2）風(fēng)險評

11、估過程識別出一個或多個潛在的元素雜質(zhì)。 對于該過程中識別出 的任何元素雜質(zhì)，風(fēng)險評估均需考察元素雜質(zhì)的來源多樣性， 并記錄評估結(jié)論和 支持性信息。原料藥、輔料、包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備供應(yīng)商提供的關(guān)于潛在元素雜質(zhì)的信息 有助于藥品生產(chǎn)企業(yè)對元素雜質(zhì)風(fēng)險評估。支持該風(fēng)險評估的數(shù)據(jù)來源包括但不 限于：先驗知識、公開發(fā)表的文獻、相似工藝的數(shù)據(jù)、供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù)、制劑 組分的檢驗、制劑的檢驗等。影響藥品中潛在元素雜質(zhì)水平的因素也需在風(fēng)險評估中予以考慮。這些因素包括但不限于：在后續(xù)工藝過程中清除元素雜質(zhì)的有效性、元素的天然豐度（對于非人為引入的元素尤為重要）、對于特定來源的元素雜質(zhì)濃度范圍的先驗知識、 制劑的

12、組成等。6. 控制閾值元素雜質(zhì)控制應(yīng)考察檢測到的元素雜質(zhì)水平相對于其PDE值的顯著性。將藥品中元素雜質(zhì)PDE值的30%定義為控制閾值，作為元素雜質(zhì)水平顯著性的衡量指標(biāo)?？刂崎撝悼捎糜谂袛嗨幤分械脑仉s質(zhì)是否需要額外的控制。如果藥品中某個元素雜質(zhì)水平總是小于 PDE值的30%，只要對數(shù)據(jù)進行了 適當(dāng)?shù)脑u估并表明已對元素雜質(zhì)進行了足夠的控制，則不再需要額外的控制。如果風(fēng)險評估無法表明某個元素雜質(zhì)水平始終低于控制閾值，就需要建立控制方法以保證藥品中元素雜質(zhì)水平不超過 PDE值。7. 元素雜質(zhì)的控制元素雜質(zhì)的控制是藥品整體控制策略的一部分，用以確保元素雜質(zhì)不超過 PDE值。當(dāng)元素雜質(zhì)水平超過控制閾值時

13、，需采取額外的手段來確保元素雜質(zhì)水 平不超過PDE值。控制化學(xué)藥品中元素雜質(zhì)能夠采用的方法包括但不限于：（1）調(diào)整相關(guān)生產(chǎn)工藝，通過特定或非特定的純化步驟將元素雜質(zhì)降低至 控制閾值之下；（2）實施工藝過程的中游或上游控制，將藥品中元素雜質(zhì)的濃度限制在控 制閾值以下；（3）建立輔料或物料（如：合成中間體）的元素雜質(zhì)標(biāo)準限度；（4）建立原料藥的元素雜質(zhì)標(biāo)準限度；（5）建立制劑的元素雜質(zhì)標(biāo)準限度；（6）選擇合適的包裝材料；（7）對藥品中元素雜質(zhì)進行定期檢測。有關(guān)元素雜質(zhì)控制的證明性材料包括但不限于：風(fēng)險評估總結(jié)、能支持結(jié)論 的數(shù)據(jù)，以及確定元素雜質(zhì)限度控制的具體方法。8. 測定方法中國藥典四部通則中收載了測定元素雜質(zhì)的多種方法， 這些方法各具有 不同的特點和有一定的適用性，若需要通過實驗檢測才能確認藥品中元素限度是 否符合本指導(dǎo)原則規(guī)定的要求時，應(yīng)結(jié)合供試藥品的特性、待測元