生理學(xué)·尿生成的體液調(diào)節(jié)

生理學(xué)?尿生成的體液調(diào)節(jié)第五節(jié)尿生成的調(diào)節(jié)本章第一節(jié)已述腎血流量的調(diào)節(jié)，腎血流量在很大程度上受自身調(diào)節(jié)的控制而保持相對(duì)穩(wěn)定，從而使腎小球?yàn)V過率和尿生成也保持相對(duì)穩(wěn)定。此外，腎血流量和尿生成的全過程，包括腎小球的濾過、腎小管和集合管的重吸收和分泌，都受神經(jīng)和體液因素的調(diào)節(jié)。//二、體液調(diào)節(jié)血管升壓素血管升壓素(vasopressin,VP)也稱抗利尿激素(antidiuretichormone，ADH)，是一種九肽激素。在人和某些哺乳動(dòng)物，其第八位氨基酸殘基為精氨酸，故又稱精氨酸血管升壓素(argininevasopressin，AVP)。血管升壓素主要在下丘腦視上核(supraopticnucleus)和室旁核(paraventricularnucleus)的大細(xì)胞神經(jīng)元內(nèi)合成。在這些神經(jīng)元胞體內(nèi)，先合成血管升壓素前體，前體的氨基末端包含血管升壓素分子，羧基末端包含糖肽，二者之間有一個(gè)運(yùn)載蛋白(neurophysin)。前體被包裝在分泌顆粒中，沿下丘腦-垂體束的軸突被運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)垂體儲(chǔ)存。在運(yùn)輸過程中，血管升壓素與運(yùn)載蛋白分離并儲(chǔ)存在顆粒中，直至釋放入血。血管升壓素有V1和V2兩種受體。V1受體分布于血管平滑肌，激活后可引起平滑肌收縮，血流阻力增大，血壓升高；V2受體主要分布在腎遠(yuǎn)端小管末段和集合管上皮細(xì)胞，屬于G蛋白耦聯(lián)受體，其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過V2受體-Gs-AC-cAMP-PKA通路而實(shí)現(xiàn)的，最終使上皮細(xì)胞內(nèi)含水孔蛋白AQP-2的小泡鑲嵌到上皮細(xì)胞的頂端膜中，形成水通道，從而使頂端膜對(duì)水的通透性增加(見網(wǎng)絡(luò)增值服務(wù))。小管液中的水在與腎小管和集合管上皮細(xì)胞之間的滲透濃度梯度的作用下，通過水通道而進(jìn)入上皮細(xì)胞。進(jìn)入上皮細(xì)胞內(nèi)的水再經(jīng)基底側(cè)膜

的水孔蛋白AQP-3和AQP-4進(jìn)入細(xì)胞間液而被重吸收入血(圖8-。血管升壓素在高濃度情況下也能促進(jìn)AQP-2的合成。通過對(duì)AQP-2膜轉(zhuǎn)位和合成的調(diào)控，血管升壓素能控制小管上皮細(xì)胞頂端膜對(duì)水的通透性，從而影響水的重吸收。如果血管升壓素的合成和釋放受抑制，如創(chuàng)傷或者手術(shù)引起的下丘腦損傷，或集合管上皮細(xì)胞的V2受體缺陷，如X染色體連鎖的腎性尿崩癥(X-linkednephrogenicdiabetesinsipidus)，導(dǎo)致血管升壓素?zé)o法發(fā)揮正常的生理學(xué)功能，都將使尿量大增，尿滲透濃度降低，稱為尿崩癥(diabetesinsipidus）。集合曹主觀胞基底痕邁窩漑融人 "amp/肆碎釀蒔化融水 超呂水-—> ffi豈集合曹主觀胞基底痕邁窩漑融人 "amp/肆碎釀蒔化融水 超呂水-—> ffi豈水，|||u匹U]PEI!IIiirwUU刖誹耐僵開Ul.UITTIBMHIltftlilFtrBll.艦;賦小管液血雪升壓崇刼胞間腴攻孔蛋白-呦皿骨血管升壓素的釋放受多重因素的調(diào)節(jié)和影響，其中最重要的是體液滲透壓和循環(huán)血量。1、體液滲透壓：細(xì)胞外液滲透濃度的改變是調(diào)節(jié)血管升壓素分泌最重要的因素。正常人血漿滲透壓為280?290mOsm/(kg?H2O),引起血管升壓素分泌的血漿滲透濃度閾值為275?290mOsm/(kg?H2O),血漿中血管升壓素濃度為0?4pg/ml。血漿滲透壓低于引起血管升壓素分泌的滲透濃度閾值時(shí)，血管升壓素分泌停止，血漿中血管升壓素濃度可接近于零；當(dāng)血漿晶體滲透壓升高達(dá)血管升壓素釋放的閾值后，血漿晶體滲透壓每升高1%，血管升壓素濃度可升高1pg/ml。血漿晶體滲透壓升高還可引起渴覺。正常人引起渴覺的血漿滲透濃度閾值為289?307mOsm/(kg?H2O);血漿血管升壓素濃度達(dá)5pg/ml時(shí)也可引起渴覺。體液滲透壓改變對(duì)血管升壓素分泌的影響是通過滲透壓感受器(osmoreceptor)介導(dǎo)的反射活動(dòng)實(shí)現(xiàn)的。滲透壓感受器的所在部位，目前仍不完全明確，但有資料證明它們集中在下丘腦第三腦室前腹側(cè)(anteroventralregionofthethirdventricle,AV3V)。該區(qū)域的上部是穹隆下器(subfornicalorgan,SFO)，下部是終板血管器(organumvasculosumofthelaminaterminalis,OVLT),二者之間有內(nèi)側(cè)視前核(medianpreopticnucleus,MPN)。滲透壓感受器對(duì)不同溶質(zhì)引起的血漿晶體滲透壓升高的敏感性是不同的。Na+和Cl-形成的滲透壓是引起血管升壓素釋放最有效的刺激；靜脈注射甘露糖和蔗糖也能刺激血管升壓素分泌，但葡萄糖和尿素的刺激作用則較小。大量出汗、嚴(yán)重嘔吐或腹瀉等情況可引起機(jī)體失水多于溶質(zhì)喪失，使體液晶體滲透壓升高，可刺激血管升壓素的分泌，通過腎小管和集合管增加對(duì)水的重吸收，使尿量減少，尿液濃縮；相反，大量飲清水后，體液被稀釋，血漿晶體滲透壓降低，血管升壓素釋放減少或停止，腎小管和集合管對(duì)水的重吸收減少，尿量增加，尿液被稀釋。若飲用生理鹽水，則排尿量不會(huì)出現(xiàn)飲清水后的尿量顯著增加的變化。飲用大量清水引起尿量增多的現(xiàn)象，稱為水利尿(waterdiresis)(圖8-。

?巨二s<-ss?巨二s<-ss圖弘18水利尿示意圖一吹飲M清水（實(shí)線）和詼等滲鹽水（0-85%IWS潛2、 循環(huán)血量：當(dāng)循環(huán)血量減少時(shí)，靜脈回心血量減少，對(duì)心肺感受器的刺激減弱，經(jīng)迷走神經(jīng)傳入至下丘腦的沖動(dòng)減少，對(duì)血管升壓素釋放的抑制作用減弱或取消，故血管升壓素釋放增加；反之，當(dāng)循環(huán)血量增多時(shí)，靜脈回心血量增加，可刺激心肺感受器，抑制血管升壓素釋放。動(dòng)脈血壓的改變也可通過壓力感受性反射對(duì)血管升壓素的釋放進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)動(dòng)脈血壓在正常范圍時(shí)（平均壓約為100mmHg），壓力感受器傳入沖動(dòng)對(duì)血管升壓素的釋放起抑制作用，當(dāng)動(dòng)脈血壓低于正常水平時(shí)，這種抑制作用減弱，血管升壓素釋放增加。在對(duì)血管升壓素釋放的調(diào)節(jié)中，心肺感受器和壓力感受器對(duì)相應(yīng)刺激的敏感性要比滲透壓感受器低，一般需要循環(huán)血量或動(dòng)脈血壓降低5%?10%以上時(shí)，才能剌激血管升壓素釋放。但循環(huán)血量或動(dòng)脈血壓降低時(shí)，可降低引起血管升壓素釋放的血漿晶體滲透濃度閾，即提高滲透壓感受器對(duì)相應(yīng)刺激的敏感度；反之，當(dāng)循環(huán)血量或動(dòng)脈血壓升高時(shí)，可升高引起血管升壓素釋放的血漿晶體滲透壓濃度閾，即降低滲透壓感受器的敏感度。3、 其他因素：惡心是引起血管升壓素分泌的有效刺激；疼痛、窒息、應(yīng)激刺激、低血糖和血管緊張素口等均可刺激血管升壓素分泌；某些藥物，如煙堿和嗎啡等，也能刺激血管升壓素分泌；乙醇則可抑制血管升壓素分泌，故飲酒后尿量可增加。（二）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的組成已在第四章（點(diǎn)我直達(dá)）中介紹，由于血管緊張素n（AngU）和血管緊張素m（AngM）均可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和釋放醛固酮（aldosterone）,所以這一系統(tǒng)可擴(kuò)展為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）。1、 Ang口調(diào)節(jié)尿生成的功能：AngU對(duì)尿生成的調(diào)節(jié)包括直接作用和間接作用，其直接作用包括對(duì)腎小管重吸收和腎小球?yàn)V過率的調(diào)節(jié)；其間接作用則通過促進(jìn)血管升壓素和醛固酮的合成和釋放而發(fā)揮作用。AngU在生理濃度時(shí)可通過作用于近端小管上皮細(xì)胞的血管緊張素受體而直接促進(jìn)Na+的重吸收，也可通過影響腎血流動(dòng)力學(xué)，即通過收縮出球小動(dòng)脈為主（見后）而引起腎小球毛細(xì)血管血壓升高，使濾過增加，這樣，在近端小管周圍毛細(xì)血管內(nèi)血壓較低而血漿膠體滲透壓較高，從而間接促進(jìn)近端小管的重吸收。AngU對(duì)腎小球?yàn)V過率的影響較為復(fù)雜。在AngU濃度較低時(shí)，由于出球小動(dòng)脈對(duì)AngU的敏感性高于入球小動(dòng)脈，故AngU主要引起出球小動(dòng)脈收縮，于是，腎血流量減少，而腎小球毛細(xì)血管血壓卻升高，故腎小球?yàn)V過率變化不大。在AngU濃度較高時(shí)，入球小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，則腎小球?yàn)V過率減小。AngU還能引起系膜細(xì)胞收縮，Kf值減小，也可使腎小球?yàn)V過率降低。當(dāng)腎動(dòng)脈血壓降低時(shí)，腎內(nèi)局部AngU生成增加，由于出球小動(dòng)脈收縮明顯，故濾過分?jǐn)?shù)增加，腎小球?yàn)V過率能維持正常，這是腎小球?yàn)V過率自身調(diào)節(jié)的機(jī)制之一。此外，在入球小動(dòng)脈，AngU可使血管平滑肌生成PGI2和NO,而這些物質(zhì)又能減弱AngU的縮血管作用。2、 醛固酮的功能：醛固酮主要作用于腎遠(yuǎn)曲小管和集合管的上皮細(xì)胞，增加K+的排泄和增加Na+、水的重吸收（保鈉保水排鉀）。醛固酮進(jìn)入遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞胞質(zhì)后,與胞質(zhì)內(nèi)受體結(jié)合,形成激素-受體復(fù)合物。激素-受體復(fù)合物穿過核膜進(jìn)入核內(nèi),通過基

因調(diào)節(jié)機(jī)制，生成多種醛固酮誘導(dǎo)蛋白（aldosterone-inducedprotein）。這些誘導(dǎo)蛋白可能是：①頂端膜鈉通道蛋白（epithelialsodiumchannel，ENaC），由于鈉通道數(shù)目增加，因而有利于小管液中的Na+向細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散；②線粒體中合成ATP的酶，這可使ATP的生成量增加，為基底側(cè)膜鈉泵提供生物能；③基底側(cè)膜上的鈉泵，可加速將細(xì)胞內(nèi)Na+被泵出和K+被泵入細(xì)胞，增大細(xì)胞內(nèi)與小管液之間的K+濃度差，有利于K+的分泌。由于Na+的重吸收，小管液呈負(fù)電位，因此有利于K+的分泌，同時(shí)也有利于Cl-和水的重吸收（圖8-19）（見網(wǎng)絡(luò)增值服務(wù)）。頂端膜一-卷鉀通道g—建底膜Nag—建底膜SgihMlliw

jSjllitiWISgihMlliw

jSjllitiWIJimmiisiimiuLmiummW3、腎素分泌的調(diào)節(jié)：RAAS對(duì)尿生成的調(diào)節(jié)作用是通過機(jī)體對(duì)腎素分泌的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)的，腎素的分泌受多方面因素的調(diào)節(jié)，包括腎內(nèi)機(jī)制、神經(jīng)和體液機(jī)制。（1）腎內(nèi)機(jī)制：腎內(nèi)機(jī)制是指可在腎內(nèi)完成的調(diào)節(jié)，其感受器是位于入球小動(dòng)脈的牽張感受器和致密斑。前者能感受腎動(dòng)脈的灌注壓（對(duì)動(dòng)脈壁的牽張程度），后者能感受流經(jīng)該處小管液中的Na+量。當(dāng)腎動(dòng)脈灌注壓降低時(shí)，入球小動(dòng)脈壁受牽拉的程度減小，則刺激腎素釋放；反之，當(dāng)灌注壓升高時(shí)則腎素釋放減少。當(dāng)腎小球?yàn)V過率減

少或其他原因?qū)е铝鹘?jīng)致密斑的小管液中Na+量減少時(shí)，腎素釋放增加；反之，流經(jīng)致密斑的Na+量增加時(shí)則腎素釋放減少。（2） 神經(jīng)機(jī)制：腎交感神經(jīng)興奮時(shí)釋放去甲腎上腺素，后者作用于顆粒細(xì)胞膜中的P受體，可直接刺激腎素釋放。如急性大失血，血量減少，血壓下降，可反射性興奮腎交感神經(jīng)，從而使腎素釋放增加。（3） 體液機(jī)制：循環(huán)血液中的兒茶酚胺（腎上腺素和去甲腎上腺素），腎內(nèi)生成的PGE2和PGI2，均可刺激顆粒細(xì)胞釋放腎素，低鹽飲食也可顯著增加腎素表達(dá)水平。Ang口、血管升壓素、心房鈉尿肽、內(nèi)皮素和NO則可抑制腎素的釋放?？傊?，當(dāng)體內(nèi)細(xì)胞外液量和（或）循環(huán)血量不足時(shí)，或動(dòng)脈血壓明顯下降時(shí)，交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質(zhì)激素（兒茶酚胺）釋放增多，腎血流量減少均可通過以上各種機(jī)制（包括腎內(nèi)機(jī)制、神經(jīng)和體液機(jī)制）刺激腎素釋放，通過RAAS活動(dòng)的加強(qiáng)，使細(xì)胞外液量和（或）循環(huán)血量以及動(dòng)脈血壓得以恢復(fù)正常，所以，這一調(diào)節(jié)屬于負(fù)反饋調(diào)節(jié)。（三）心房鈉尿肽心房鈉尿肽（atrialnatriureticpeptide,ANP）是由心房肌細(xì)胞合成并釋放的肽類激素，人類循環(huán)血液中的心房鈉尿肽由28個(gè)氨基酸殘基組成。當(dāng)心房壁受牽拉（如血量過多、頭低足高位、中心靜脈壓升高和身體浸入水中等）時(shí)可刺激心房肌細(xì)胞釋放心房鈉尿肽。此外，乙酰膽堿、去甲腎上腺素、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、血管升壓素和高血鉀也能刺激心房鈉尿肽的釋放。心房鈉尿肽的主要作用是使血管平滑肌舒張和促進(jìn)腎臟排Na+、排水（排鈉排水）。心房鈉尿肽對(duì)腎臟的作用主要有以下幾個(gè)方面。1、 對(duì)腎小球?yàn)V過率的影響：心房鈉尿肽能使血管平滑肌胞質(zhì)中的Ca2+濃度下降，使入球小動(dòng)脈舒張，并可使濾過分?jǐn)?shù)增加，因此腎小球?yàn)V過率增大。此外，心房鈉尿肽還能使系膜細(xì)胞舒張，導(dǎo)致Kf值增大。2、 對(duì)集合管的影響：心房鈉尿肽可通過第二信使cGMP使集合管上皮細(xì)胞頂端膜中的鈉通道關(guān)閉，抑制NaCl的重吸收，因而