不同基因突變對男性hh患者

不同基因突變對男性hh患者IdiopathicHypogonadotropicHypogonadism

IHH特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥GnRH神經(jīng)元GnRH-FSH+LH-T50-60%IHH+嗅覺喪失=卡爾曼綜合征CompanyLogo原理和方法區(qū)別：脈沖式？

負反饋？

濃度差異？

精子質(zhì)量？適合人群：HH垂體前葉功能減退生育要求（心理和生理）HCGHMG男性HH患者的生精治療兩例男性HH患者的生精治療差異21y，IHHLH0.2/FSH0.7/T26ng/dl睪丸2/2mlHCG3000Ubiw*4mT468ng/dlHCG+HMG×9m:12.5百萬/ml睪丸10mlHCG+HMG×14m:愛人妊娠24y，卡爾曼綜合征LH0/FSH0.9/38ng/dl睪丸1/1mlHCG3000ubiw*6mT286ng/dlHCG+HMG×24m：無精子睪丸5mlHCG+HMG×36m:無精子生精治療效果差異的原因？文獻提示內(nèi)源性促性腺激素水平初始睪丸體積隱睪既往HCG治療歷史治療后睪丸體積治療后睪酮水平

致病基因IHH相關的基因約20個基因WDR11DAX1Leptin/LeptinRGNRHR/GNRH1FSHBLHBPCSK1TACR3/TAC3KISS1RKAL1（anosmin-1）FGFR1/FGF8PROKR2/PROK2CHD720%80%約三分之一患者可以找到基因突變IHH相關的基因男性IHH259例（檢測19個基因）明確基因突變89例34.4%已經(jīng)報導堿基插入或者缺失剪切位點蛋白質(zhì)構(gòu)象改變無基因突變患者68例無任何堿基改變不同基因突變導致IHH（n=89）

四個主要致病基因--KAL1第一個發(fā)現(xiàn)的IHH致病基因X-聯(lián)鎖隱性遺傳,定位于Xp22.3含有14個外顯子,編碼由680個氨基酸組成的嗅蛋白1（anosmin-1）四個主要致病基因--FGFR1FGFR1基因突變常染色體顯性遺傳方式包含18個外顯子,編碼822個氨基酸膜受體蛋白,即FGFR1蛋白酪氨酸激酶超家族成員四個主要致病基因--CHD7CHD7基因(chromodomainhelicaseDNA-bindingproteinCHARGE綜合征常染色體顯性遺傳疾病C（colobomata）為虹膜、脈絡膜或視網(wǎng)膜缺損H（heartanomalies）為心臟畸形

A（choanalatresia）為后鼻孔閉鎖

R（retardation）為生長和發(fā)育遲緩G（genitalanomalies）為男性生殖器官異常

E（earanomalies）為耳畸形和耳聾CHARGE綜合征與KS有兩個重要的臨床特征相重疊,即嗅覺功能減退和性腺功能低下。CHD7基因位于8q12.1,包含38個外顯子,基因全長188kb。編碼由2997個氨基酸組成四個主要致病基因--PROKR22006,Prokr2雙等位基因敲除的小鼠表現(xiàn)出下丘腦GnRH神經(jīng)元缺陷引起的HH，并同時伴有嗅球的不發(fā)育或發(fā)育不良PROKR2基因定位于20p13，編碼一種由384個氨基酸殘基組成的，含7跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)受體。PROKR2錯義突變,雜合狀態(tài)生精治療的效果精子生成：有/沒有精子數(shù)量？初始睪丸體積？治療后睪丸體積？愛人妊娠？隱睪？性腺功能逆轉(zhuǎn)？不同基因突變對生精治療效果的影響生精治療的效果--生精指數(shù)分數(shù)越高，越易產(chǎn)生精子生精指數(shù)評分內(nèi)容0分隱睪；或HCG治療后睪酮不升高1分初診睪丸體積0.5-2ml；或HCG后睪酮水平升高；或生精治療后少量精子產(chǎn)生，精子密度＜1.5百萬/ml2分初始睪丸體積≥3ml；或生精治療后睪丸體積≥9ml；或精子密度≥1.5百萬/ml；或愛人自然妊娠3分性腺軸功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)不同基因突變導致IHH：--初始睪丸體積CHD7:FGFR1P=0.001KAL1:FGFR1P=0.023PROKR2:FGFR2P=0.045不同基因突變導致IHH--生精指數(shù)差異不同基因突變導致IHH--生精指數(shù)差異FGFR1突變致IHH，精子生成最困難無突變的nIHH，最易產(chǎn)生精子可能機制

DevGenesEvol2007,217:169-175BiolChem2009,284:29905-29920可能機制FGFR1突變的IHH患者，因嗅球和嗅束發(fā)育障礙，導致GnRH神經(jīng)元不能遷徙到下丘腦部位，造成嚴重的下丘腦GnRH神經(jīng)元功能缺陷FGFR1突變，可能導致更加嚴重的睪丸功能缺陷病理學研究發(fā)現(xiàn)，kallmann綜合征患者的睪丸，在病理學上存在很大差異。有的睪丸內(nèi)存在精原細胞，而有的則缺乏精原細胞本研究20例FGFR1突變患者，有9例為隱睪（其中2例在HCG治療后無睪酮水平升高）。長期位于盆腔內(nèi)或腹股溝的隱睪組織，可能進一步損傷睪丸功能，導致生精指數(shù)下降。有1例伴有牙齒發(fā)育差的患者，盆腔和腹股溝超聲均未能發(fā)現(xiàn)睪丸，HCG治療后也無睪酮水平升高，提示患者的睪丸可能在胚胎發(fā)育過程中逐漸消失。這也提示FGFR1在睪丸生長發(fā)育過程中可能發(fā)揮重要作用。（4）有直接研究證據(jù)顯示，隱睪組織中FGFR1及其相關的轉(zhuǎn)錄因子SOS1,RAF1的表達都明顯下降，提示睪丸內(nèi)FGFR1表達下降可能是導致隱睪形成、睪丸對HCG反應減弱的一個重要原因。

綜上所述，因在下丘腦和睪丸都存在可能的功能異常，多種因素共同決定了F