特發(fā)性肺纖維化的診斷與治療進(jìn)展

特發(fā)性肺纖維化的診斷與治療進(jìn)展間質(zhì)性肺炎的分類演變特發(fā)性肺纖維化的診斷與治療提 綱已知原因DPLD環(huán)境/drug/CTDIIP肉芽腫性DPLD其它DPLDLAM,PLCHDiffuseParenchymalLungDisease（DPLD)/

ILDATS/ERSAJRCCM2002；165：

277-304UIP+NSIP+OP+DAD+DIP+RB+LIP+=======IPF/CFANSIPCOPAIPDIPRB-ILDLIPprovisional——臨床-影像-病理分類2013年ATS/ERS的IIP分類呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病（RB-ILD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）隱原性機(jī)化性肺炎（COP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）罕見(jiàn)的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）胸膜肺彈力纖維增生癥（PPEF）AJRCCM

2013；188：733-748主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性肺纖維化（IPF）/

CFA非特異性間質(zhì)性肺炎

（NSIP）provisional不能分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎4慢性急性/亞急性吸煙相關(guān)IPF/IIPUIPBIPDIPGIPLIPIPF/UIPIP/RBILDBOOPAIPNSIPIPF/UIPAIP/DADNSIP/NSIPBOOP/OPDIP/DIPRBILD/RBLIP/LIP1970’s 1990’s 2000’s間質(zhì)性肺炎的認(rèn)識(shí)與分類演變2010’s主要IIPIPFNSIPRBILDDIPCOPAIP罕見(jiàn)IIPLIP/LIPPPFE不能分類IIP一些“IP”患者免疫病臨床特點(diǎn)不符合CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)6IIP？

CTD-IP?間質(zhì)性肺炎伴自身免疫色彩

(IPAF)IP:

HRCT

和/或病理排除其他原因，不符合特定CTD免疫病臨床特點(diǎn)，至少2個(gè)肺外特征血清學(xué)陽(yáng)性胸部影像、組織病理、肺功能8間質(zhì)性肺炎伴自身免疫色彩

(IPAF)分類標(biāo)準(zhǔn)間質(zhì)性肺炎伴自身免疫色彩

(IPAF)分類標(biāo)準(zhǔn)A.

臨床特征技工手指端潰瘍炎癥性關(guān)節(jié)炎多關(guān)節(jié)晨僵>60min手掌毛細(xì)血管擴(kuò)張雷諾現(xiàn)象不能解釋的手指水腫Gottron征4.Anti-dsDNA6.Anti-La

(SS-B)8.

Anti-Smith3.Anti-CCP5.Anti-Ro(SS-A)7.

Anti-ribonucleoprotein9.Anti-topoisomerase

(Scl-70)Anti-tRNAsynthetase(e.g.Jo-1,PL-7,PL-12;othersare:EJ,OJ,KS,Zo,

tRS)Anti-PM-Scl12.

Anti-MDA-5間質(zhì)性肺炎伴自身免疫色彩

(IPAF)分類標(biāo)準(zhǔn)B.

血清學(xué)特征ANA?1:320titre,diffuse,speckled,homogeneouspatterns

orANAnucleolarpattern(anytitre)orANAcentromerepattern(any

titre)Rheumatoidfactor?2×upperlimitof

normal間質(zhì)性肺炎的分類演變特發(fā)性肺纖維化的診斷與治療提 綱IPF:定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788定義慢性、進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎，僅發(fā)生于肺臟病因不明，主要發(fā)生于老年表現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難和肺功能惡化，預(yù)后差HRCT或/和病理：UIP診斷標(biāo)準(zhǔn)ILD（臨床、影像、生理功能），

排除其他原因HRCT——UIP

pattern （無(wú)外科肺活檢）HRCT

表現(xiàn)

+

SLB表現(xiàn) (外科肺活檢）間質(zhì)性肺疾病的概念與分類間質(zhì)性肺疾病的診斷流程與案例特發(fā)性肺纖維化的處理提 綱UIP

pattern(具備以下4條)多胸膜下,基底部分布網(wǎng)格改變蜂窩肺伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張無(wú)與UIP不一致的特征UIP的HRCT判斷標(biāo)準(zhǔn)（

ATS/ERS/ALAT/JRS2011）病變形式細(xì)網(wǎng)格

96%蜂窩肺 24-90%小葉間隔增厚(Kerley

B)15%輕磨玻璃變

80-90%病變分布胸膜下為主

94%基底部為主

40-60%——HRCT診斷IPF的特異性90%,

敏感性79%ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788PossibleUIP

pattern(具備以下3條)胸膜下,基底部分布為主網(wǎng)格改變?nèi)狈εcUIP不一致的特征UIP的HRCT判斷標(biāo)準(zhǔn)（

ATS/ERS/ALAT/JRS2011）ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788InconsistentwithUIP

pattern(具備以下任意一條)上或中肺野分布顯著支氣管血管束分布顯著廣泛磨玻璃改變?cè)S多微小結(jié)節(jié)散在囊彌散馬賽克

/氣體陷閉支氣管肺段/葉實(shí)變結(jié)核BOOPPLCHEAAUIP的HRCT判斷標(biāo)準(zhǔn)（

ATS/ERS/ALAT/JRS2011）ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788明顯的肺纖維化

+/- 蜂窩肺成纖維細(xì)胞灶病變呈斑片性,

時(shí)相不一胸膜下、間隔旁分布UIP的病理特征ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788HRCT表現(xiàn)類型外科肺活檢表現(xiàn)類型（如果進(jìn)行）IPF的診斷UIPUIPProbable

UIP(很可能)Possible

UIP(可能)未分類肺纖維化是Not

UIP否Possible

UIPUIPProbableUIP是Possible

UIP未分類纖維化很可能（probable）Not

UIP否InconsistentUIPUIP可能（possible）ProbableUIPPossibleUIP未分類纖維化Not

UIP否HRCT聯(lián)合外科肺活檢診斷IPFATS/ERS/ALAT/JRS 2011IPF：診斷與治療指南（ATS/ERS2000)AmJRespirCrit

Care

Med 2000;161:646–664IPF藥物治療推薦：糖皮質(zhì)激素

+

硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素

+

環(huán)磷酰胺ATS/ERS

IPF專家共識(shí)缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)IPF治療：2010年5月31日前完成的臨床試驗(yàn)研究藥物發(fā)表時(shí)間試驗(yàn)名稱研究設(shè)計(jì)入組患者數(shù)結(jié)果N-乙酰半胱氨酸(NAC)

+激素

+

硫唑嘌呤2005IFIGENIAIII182+IFN-r2004RaghuIII330-IFN-r2009INSPIREIII826-西地那非2010STEP-IPFIII180-波生坦2008BUILD-1III158-波生坦2011BUILD-3III616-伊馬替尼2010DanielsII119-依那西普2008RaghuII88-華法林2006KuboIII56+吡非尼酮2010TANIGUCHIIII275+Am

J

Respir

Crit

Care

Med 2011;183:788–824IPF：基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的診斷與治療指南ATS/ERS/ALAT/JRS 2011IPF:定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788定義慢性、進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎，僅發(fā)生于肺臟病因不明，主要發(fā)生于老年表現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難和肺功能惡化，預(yù)后差HRCT或/和病理：UIP診斷標(biāo)準(zhǔn)ILD（臨床、影像、生理功能），

排除其他原因HRCT——UIP

pattern （無(wú)外科肺活檢）HRCT

表現(xiàn)

+

SLB表現(xiàn) (外科肺活檢）IPF治療–非藥物治療及合并癥治療

強(qiáng)烈推薦:靜息狀態(tài)低氧，LTOT (very

low)肺移植(very

low)

弱推薦:肺康復(fù)

(low)AE-IPF：激素

(very

low)GERD治療

(verylow)

弱反對(duì):PAH特異性治療

(very

low)呼吸衰竭機(jī)械通氣

(low)ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788IPF治療–幾乎無(wú)藥可治強(qiáng)烈反對(duì)以下治療（大部分患者不適用）激素

(+)秋水仙堿

(+)環(huán)孢素

A

(+)激素+免疫抑制劑

(++)IFN1b

(++++)波生坦

(+++)伊那西普

(+++)弱反對(duì)以下治療（部分病人可以考慮應(yīng)用，但證據(jù)不足）NAC

+

硫唑嘌呤

+

激素

(++)PANTHERongoing(

NAC

+

硫唑嘌呤

+

激素)

/

NACN-乙酰半胱氨酸(NAC) (++)抗凝(+)ACEongoing華法林抗凝治療對(duì)IPF的療效吡非尼酮

(++)ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788TrialAuthor,

yearNPrimary

EndpointResultAnticoagulationKubo,

200556SurvivalPositive+

NAC＋硫唑嘌呤抗凝治療Anticoagulation(ACE-IPF)IPFnet,

2012145death,

hospitalization，F(xiàn)VCchange

≥10%Terminatedincreasedriskof

mortality激素N-acetylcysteine

(NAC)Behr,

199718Open

labelPositive

Pre/AZA/NAC

(IFIGENIA)Demedts,

2005155ChangeinFVC,

DLcoPositivePre/AZA/NAC

(PANTHER-IPF)IPFnet,

2012155Changein

FVCTerminatedrisk:death,

hospitNAC NAC(PANTHER-IPF)IPFnet,

2014159FVC,

DLcoNegativePirfenidoneRaghu

G.199954Open

labelPositivePirfenidone

(SP2)Azuma,

2005107SpO2Positive吡非尼酮 Pirfenidone

(SP3)Ogura,

2010275Changein

FVCPositivePirfenidone(CAPACITY

1)Noble

2011344Changein

FVCNegativePirfenidoneNoble

2011尼達(dá)尼布(CAPACITY

2)435Changein

FVCPositivePirfenidone（ASCEND） 2014555FVCor

death，52wPositiveNintedanib(TOMORROW） 2012428Changein

FVCPositiveNintedanib(INPUSSIS

) 20141066Changein

FVCPositiveIPF治療：2010年5月31日后完成的臨床試驗(yàn)IPF治療：曙光初現(xiàn)2014年5月ASCEND研究NEnglJMed

2014;370:2083-92研究目的：評(píng)價(jià)吡非尼酮對(duì)IPF的療效與安全性1562例篩選（入、排標(biāo)準(zhǔn)審核）排除1007例555例隨機(jī)Pirfenidone

(2403mg/d)278例Placebo277例主要終點(diǎn)：52周FVC的變化或死亡次要終點(diǎn)：死亡時(shí)間、AE頻率、PFS、DLco、6MWT

…

…NEnglJMed

2014;370:2083-92ASCEND研究261例完成研究223例完成治療261例完成研究238例完成治療ASCEND研究—主要/關(guān)鍵次要終點(diǎn)FVC下降減緩45%FVC%下降

10%或死亡病人比例降低47.9%6MWT下降>50m或死亡病人比例降低27.5%減少進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)43%-235ml193ml(45%)-428mlNEnglJMed

2014;370:2083-92匯集分析CAPACITY試驗(yàn)和ASCEND試驗(yàn)共

1,247例IPF患者吡非尼酮組全因死亡比安慰劑組降低

48%

(HR=0.52,

p=0.0107)吡非尼酮組IPF相關(guān)死亡比安慰劑組降低

68%(HR=0.32,

p=0.006)ASCEND研究—病死率NEnglJMed

2014;370:2083-92吡非尼酮治療52周，顯著減緩了IPF疾病進(jìn)展減慢FVC的下降速度減慢6MWT距離的下降延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展的存活（PFS）ASCEND和CAPACITY匯聚分析吡非尼酮減少了全因死亡和IPF相關(guān)死亡的發(fā)生吡非尼酮具有良好的安全性和耐受性NEnglJMed

2014;370:2083-92ASCEND研究—小結(jié)NEnglJMed2014;

370:2071-2082INPULSIS研究——評(píng)價(jià)尼達(dá)尼布對(duì)IPF的療效與安全性Nintedanib：一種絡(luò)氨酸激酶抑制劑?抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)

,

?抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)1,2,3?抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)1,2,3研究研究方案患者標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間研究終點(diǎn)INPULSIS-1（515名）III期治療組150mg，Bid（N=309）安慰劑組（N=204）＞40y過(guò)去5年診斷IPFFVC≥50%predDlco

:30-79%PredHRCT（近1年）/

肺活檢：UIP入選病人：05/2011-09/201252周主要終點(diǎn)：FVC年下降率（ml）次要終點(diǎn)：首次急性加重發(fā)生時(shí)間基線開(kāi)始的SGRQ總分改變INPULSIS-2（551名）III期治療組150mg，Bid（N=329）安慰劑組（N=219）INPULSIS研究*

II期RCT(TOMORROW)證實(shí)尼達(dá)尼布(150mg,bid)減慢FVC下降，AE-IPF頻率NEnglJMed

2014;370:2083-92NEnglJMed

2014;370:2083-92INPULSIS研究——主要終點(diǎn)FVC年下降ml/yrFVC較基線的變化（ml)兩項(xiàng)全球Ⅲ期研究（INPULSIS1,

INPULSIS-2）nintedanib都顯示出抑制IPF疾病進(jìn)展的效果Nintedanib最常見(jiàn)的不良反應(yīng)腹瀉安全性和耐受性良好INPULSIS研究——小結(jié)NEnglJMed

2014;370:2083-92IPF治療：批準(zhǔn)臨床應(yīng)用藥物吡非尼酮2008年10月：日本批準(zhǔn)上市2011年2月：歐盟EMA批準(zhǔn)上市2012年：加拿大和韓國(guó)批準(zhǔn)上市2014年1月：中國(guó)批準(zhǔn)上市2014年10月，

美國(guó)FDA批準(zhǔn)尼達(dá)尼布2014

年10月， 美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市2015年1月：歐

盟EMA批準(zhǔn)上市RECAPstudy:durationofstudyfollow-upfor345patientsrandomisedtopirfenidoneintheCAPACITY(ClinicalStudiesAssessingPirfenidoneinIPF:ResearchonEfficacyandSafetyOutcomes)

study.RECAP：Pirfenidonesafetyandtolerabilityinlong-termobservational

studiesCAPACITY與ASCEND的擴(kuò)展性研究228周（4.4年）的存活率69%5年隨訪后，約50%持續(xù)吡非尼酮長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性與耐受性較好吡非尼酮長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性、耐受性如何？意大利多中心回顧性觀察性研究128IPF，37.5%輕（GAP

I），50%

中（GAP

II），6.3%重（GAP

III）吡非尼酮治療