Ch2.3 隨機(jī)化與藥物編盲

臨床試驗(yàn)隨機(jī)化與藥物編盲上海交通大學(xué)根底醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室wangbingshun@sohu本講義參考了諸多教授見解：蘇炳華、夏結(jié)來(lái)、姚晨、…編輯課件

隨機(jī)化

Randomallocationisoneofthebestways

thattreatmentcomparisonsmadeinthe trialarevalid.Othermethodssuchasblindingand placebosshouldbeconsideredwhen appropriate.DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件常見臨床試驗(yàn)隨機(jī)分配過程

被研究人群

隨機(jī)分配治療方法A治療方法B治愈未愈治愈未愈DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件總

隨機(jī)化

隨機(jī)抽樣

研究總體中每一單位等可能進(jìn)入研究樣本

隨機(jī)化分組

受試者等可能地被分配到特定處理組

臨床試驗(yàn)中隨機(jī)化常常與盲法合用。

簡(jiǎn)單常用的隨機(jī)化方法體DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 隨機(jī)化目的使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的時(shí)機(jī)被分配到試 驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者和/或受試者主 觀意愿的影響，防止在受試者的選擇和分組時(shí)因 處理分配可預(yù)測(cè)性而導(dǎo)致的可能偏倚?？梢允垢魈幚斫M的各種影響因素〔包括和未 知的因素〕分布趨于相似，使組間具有可比性， 為療效、平安性評(píng)價(jià)提供客觀的根底。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 具體益處消除來(lái)自研究者與患者自主的有意選擇偏倚均衡組間無(wú)意或潛在偏倚 醫(yī)療護(hù)理 患者管理 療效評(píng)價(jià) 潛在混雜平均來(lái)看組間基線情況根本相似奠定統(tǒng)計(jì)分析的前提(design-basedinferencerather thanmodel-basedinference)DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 隨機(jī)化方法可采用分層(stratified)隨機(jī)、區(qū)組(block)隨機(jī)、動(dòng) 態(tài)分配法(dynamicallocation)等方法。分層隨機(jī)化有助于保持層內(nèi)的均衡性 多中心臨床試驗(yàn)中，中心就是一個(gè)分層因素 可按照基線資料中的重要預(yù)后因素〔如病癥的嚴(yán)重 程度〕等進(jìn)行分層,使各層趨于均衡。區(qū)組〔分段〕隨機(jī)化有助于減少季節(jié)、疾病流行 等因素對(duì)療效的影響。 區(qū)組太大可能造成組間基線不均衡，太小那么可能造 成分組的預(yù)測(cè)。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件

各種情形

FixedAllocationRandomization

SimpleRandomization

Permutedblockrandomization

StratifiedRandomization

BaselineAdaptiveRandomization

Efronbiasedcoindesign

UrnModel

MinimizationMethodofPocockandSimon

ResponseAdaptiveRandomization

Play-the-WinnerRule

UrnModelDeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 區(qū)組隨機(jī)化當(dāng)受試者的入組隨時(shí)間有所變化時(shí)，按分段的安排 也可使每段內(nèi)，各處理組的樣本大小完全符合試驗(yàn) 方案的要求。分段的長(zhǎng)度應(yīng)對(duì)所有的研究者，申辦者保密，分段 長(zhǎng)度不宜太小，太小那么會(huì)形成不隨機(jī)，又不宜太大。 如果只有二個(gè)組別〔試驗(yàn)組與對(duì)照組〕，分段長(zhǎng)度 不能為2，因?yàn)檫@時(shí)隨機(jī)性相當(dāng)差，一般可取4～10。如果有4個(gè)組別〔二個(gè)試驗(yàn)組，陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì) 照〕，分段長(zhǎng)度至少為8。分段長(zhǎng)度還與試驗(yàn)的療程 長(zhǎng)短有關(guān)。 具體操作：參見后面DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 隨機(jī)分配表的產(chǎn)生當(dāng)樣本大小、分層因素及區(qū)組大小決定后，由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)分配表。臨床試驗(yàn)的隨機(jī)分配表就是用文件形式寫出對(duì)受試者的處理安排，即處理〔或在交叉試驗(yàn)中的處理順序〕的序列表。隨機(jī)分配表必須有可以重新產(chǎn)生的能力,稱為重現(xiàn)性。也即當(dāng)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的種子〔初值〕、分層、區(qū)組決定后能使這組隨機(jī)數(shù)重新產(chǎn)生。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件**********臨床試驗(yàn)隨機(jī)分配表〔申報(bào)用〕 (seed=8565689block=15length=4) ***************公司區(qū)組

13 13 13 13 6 … 15 9 9 9 9區(qū)段

1 3 2 4 3 … 1 3 1 2 4編號(hào)

01 02 03 04 05 … 56 57 58 59 60

分組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組對(duì)照組

…試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組試驗(yàn)組對(duì)照組編輯課件 隨機(jī)化實(shí)施隨機(jī)化的方法和過程應(yīng)在試驗(yàn)方案中說(shuō)明，但使人 容易預(yù)測(cè)分組的隨機(jī)化的細(xì)節(jié)〔如分段長(zhǎng)度等〕不 應(yīng)包含在試驗(yàn)方案中。試驗(yàn)用藥物應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī) 分配表進(jìn)行編碼，以到達(dá)隨機(jī)化的要求。受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥物編號(hào)的順序入組，臨 床醫(yī)生不得隨意變動(dòng)，否那么會(huì)破壞隨機(jī)化效果。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件具體操作臨床試驗(yàn)中隨機(jī)化常常與盲法合用上海交通大學(xué)根底醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室wangbingshun@sohu編輯課件 一、處理編碼的產(chǎn)生——盲底又稱為盲法編碼(BlindingCode)，是用隨機(jī)化方法 寫出的受試者所接受處理〔試驗(yàn)組或?qū)φ战M〕的隨 機(jī)安排。一般采用文件形式予以肯定。藥物按處理 編碼進(jìn)行分配包裝以后，處理編碼又稱為盲底。一般情況下，處理編碼是按受試者號(hào)排列的編碼， 也可以是按處理排列的受試者編號(hào)。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件隨機(jī)編碼的兩種形式

按病例號(hào)(盲底)隨機(jī)號(hào)病例號(hào)組別

按組別(供分藥用)隨機(jī)號(hào)病例號(hào)組別53417……

1 2 3 4 5…

P T T T P…57686……

1 5 6139143PPPPP4141T162142143144TPT34……23TTDeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine412141142144 T T Twangbingshun@sohu編輯課件 隨機(jī)化例如120例個(gè)體完全隨機(jī)化分成兩組， 每組各10例。作法：隨機(jī)產(chǎn)生1～20隨機(jī)數(shù)， 前1～10所對(duì)應(yīng)的病例歸入A組， 11～20所對(duì)應(yīng)的病例歸入B組。 〔注：完全隨機(jī)化在臨床試驗(yàn)中很少用)DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件完全隨機(jī)化方法所使用SAS程序與結(jié)果procplanseed=7138659; factorsrandom=20/noprint;

outputout=a;run;datab;seta;number=_N_;

ifrandom<11thengroup="A";

elsegroup="B";run;procprintdata=bnoobs; varnumbergroup;run;number 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

17 18 19 20group B B A A B A A B A B A A A B A B

B B B ADeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 隨機(jī)化例如224個(gè)個(gè)體，每4個(gè)為一區(qū)組，接受AB兩種處 理。作法：每個(gè)區(qū)組長(zhǎng)度為4，24/4=6個(gè)區(qū)組6個(gè)區(qū)組〔段〕隨機(jī)排列……，每個(gè)區(qū)組1～4隨機(jī)排列…… 1～２所對(duì)應(yīng)的病例歸入A組 ３～４所對(duì)應(yīng)的病例歸入B組DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件區(qū)組隨機(jī)化方法所使用SAS程序與結(jié)果procplanseed=6384663; factorsblocknumber=6blocklength=4;

outputout=aa;run;databb;setaa;number=_n_;

ifblocklength<3thengroup="A";elsegroup="B";run;procprintdata=bbnoobs;varnumbergroup;run;blocknumber

5 5 5 5 3 3 3 3 6 6 6 6 4 4 4 4 1 1 1 1 2 2 2 2blocklength

3 1 4 2 1 3 2 4 3 2 4 1 2 1 3 4 1 4 2 3 3 1 4 2numbergroup

1B 2A 3B 4A 5A 6B 7A 8B 9B 10A 11B 12A 13A 14A 15B 16B 17A 18B 19A 20B 21B 22A 23B 24A編輯課件 二、藥品準(zhǔn)備例如：試驗(yàn)組72例、對(duì)照組〔撫慰劑〕72例按試驗(yàn)方案(Protocol)準(zhǔn)備每個(gè)受試者所用藥物，假設(shè)試驗(yàn)藥為片劑10mg/片，每日服用三次，每次2片，療程為28天，方案中規(guī)定受試者每周隨訪一次，發(fā)放藥物，每周的用藥量放入一個(gè)瓶子中，共42片。撫慰劑與所模擬的藥物在劑型、外形、氣味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 二、藥品準(zhǔn)備實(shí)際上在每瓶中多放入3～4片的補(bǔ)充量，以備病 人不慎將藥片遺落毀損時(shí)之需，或者不能準(zhǔn)時(shí)下 一次隨訪，據(jù)此可估計(jì)病人的順應(yīng)性(Compliancy)多余藥品需在下一次隨訪時(shí)收回，點(diǎn)數(shù)〔放回該 病例的大藥盒中〕，并在CRF表上作出記錄。在全部試驗(yàn)結(jié)束總結(jié)報(bào)告完成后，多余藥品才可 在監(jiān)視下消毀。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 二、藥品準(zhǔn)備由于每個(gè)病人服藥四周，每周一瓶那么需四瓶〔如 45片×4瓶=180片〕，申辦者需準(zhǔn)備好試驗(yàn)組72例 的用藥72人×4瓶/人=288瓶，撫慰劑組72例的安 慰劑288瓶。試驗(yàn)藥與撫慰劑的瓶子、外包裝形狀是相同的。

一 份 患 者 用 藥DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine 一 份 患 者 用 藥wangbingshun@sohu編輯課件編盲

按組別(供分藥用)隨機(jī)號(hào)病例號(hào)組別

51P75P

藥物包裝好后按處理編碼標(biāo)記

按編碼大小順序排序放好

——完成編盲記錄，存檔68634……

6139143 2 3PPPTT……41141142TT一份患者用藥2144一份患者用藥T編輯課件

藥物編盲與盲底保存

上述由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī) 分配表對(duì)試驗(yàn)用藥物進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥 物編盲

隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng) 稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底

用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分 配包裝的時(shí)間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和 詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份 密封，交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊(cè)申請(qǐng)人分 別保存。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件

應(yīng)急信件

從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，雙盲試驗(yàn)應(yīng)為每一個(gè)編 盲號(hào)設(shè)置一份應(yīng)急信件，信件內(nèi)容為該編號(hào)的受 試者所分入的組別及用藥情況。

應(yīng)急信件應(yīng)密封，隨相應(yīng)編號(hào)的試驗(yàn)用藥物發(fā)往 各臨床試驗(yàn)單位并負(fù)責(zé)保存，非必要時(shí)不得拆閱。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件

緊急揭盲在發(fā)生緊急情況或病人需要搶救必須知

道該病人接受的是何種處理時(shí)，由研究 人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱。一旦 被拆閱，該編號(hào)病例將中止試驗(yàn)。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件

揭盲規(guī)定

雙盲臨床試驗(yàn)方案中，當(dāng)試驗(yàn)組與對(duì)照組按1：1設(shè) 計(jì)時(shí)，一般采用兩次揭盲法。兩次揭盲都由保存盲 底的有關(guān)人員執(zhí)行。

數(shù)據(jù)文件經(jīng)過盲態(tài)審核并認(rèn)定可靠無(wú)誤后將被鎖定， 進(jìn)行第一次揭盲，此次揭盲只列出每個(gè)病例所屬的 處理組別(如A組或B組)而并不標(biāo)明哪一個(gè)為試驗(yàn)組 或?qū)φ战M，交由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員輸入計(jì)算機(jī)， 與數(shù)據(jù)文件進(jìn)行聯(lián)接后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

在統(tǒng)計(jì)分析完畢和臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告完成后實(shí)施第

二次揭盲，明確各組所接受的治療:例如宣布A，B

中誰(shuí)是試驗(yàn)組、誰(shuí)是對(duì)照組。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 偏倚的控制隨機(jī)化盲法 雙盲 模擬技術(shù)雙盲、雙模擬技巧〔Double-blind，Double- dummyTrialTechnique〕DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 雙模擬技術(shù)雙模擬〔Double-Dummy〕：是在臨床試驗(yàn)中， 當(dāng)兩種處理〔如藥物的劑型、給藥方法等〕不 能做到相同時(shí)，使試驗(yàn)保持雙盲的一種技術(shù)。 即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種撫慰劑，以達(dá) 到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上 的一致。

試驗(yàn)藥 對(duì)照藥 賦形劑DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine 試驗(yàn)藥 賦形劑 對(duì)照藥wangbingshun@sohu編輯課件 雙盲雙模擬實(shí)例：試驗(yàn)藥和對(duì)照藥外觀差異明顯 而且用法不一樣。試驗(yàn)藥4次/日，每次1片對(duì)照藥2次/日，每次2片

對(duì)照藥物DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine研究藥物wangbingshun@sohu編輯課件對(duì)照藥物及其賦形劑

對(duì)照藥物DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine對(duì)照藥賦形劑 wangbingshun@sohu編輯課件研究藥物及其賦形劑

研究藥物DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine研究藥賦形劑 wangbingshun@sohu編輯課件

雙模擬技術(shù)這是什么藥？？Deparmento