慢阻肺的病理、病機和病理生理

慢阻肺的病理、病機和病理生理吸煙或吸入生物燃料煙塵之類的有毒顆粒，導致肺部炎癥。肺部炎癥是一種在發(fā)生COPD病人中發(fā)生了改變的正常反應。這種慢性炎癥應答導致實質組織破壞（造成肺氣腫）、擾亂正常修復及防御機制（造成小氣道纖維化）。這些病理改變造成氣體陷閉及進行性氣流受限。以下簡述是描述和總結COPD病理改變，其細胞和分子機理，以及如何以此為基礎的病理生理異常、癥狀及疾病特征。病理COPD的病理改變特征出現(xiàn)在氣道、肺實質及肺脈管系統(tǒng)。觀察到COPD病理改變包括：導致肺的不同部位出現(xiàn)特異性炎癥細胞增多的慢性炎癥，反復損傷、修復造成的結構改變?？傮w上說，氣道的炎癥性和結構性變化隨疾病的嚴重性及吸煙的持續(xù)時間而增加。大多數(shù)病理數(shù)據(jù)來自于吸煙者，當有其它因素參與時，這種氣道和肺實質疾病的平衡可能不一致。可能存在系統(tǒng)性炎癥，并且在COPD患者的許多合并癥中起一定作用。病機COPD患者呼吸道的炎癥看上去是機體對諸如吸煙之類的慢性刺激而產(chǎn)生的正常炎癥反應的改變。炎癥放大的部分機理可能是由基因決定的，盡管這尚不明確。對于一部分不吸煙也發(fā)生COPD的患者，其炎癥反應的本質也是未知的。肺部氧化應激與蛋白酶超載可能進一步改變肺部炎癥。這些機制可能聯(lián)合起來造成COPD的特征性病理改變。戒煙后肺部炎癥仍持續(xù)存在的機制尚不明確，可能自身抗體與部微生態(tài)的紊亂可能起了一部分作用。在一些慢性并發(fā)癥中也可能存在類似機理。氧化應激：氧化應激可能是COPD的一個重要放大機制。氧化應激的標志物（如過氧化氫，8-異前列烷）在COPD病人的呼氣冷凝物、痰液、全身循環(huán)都出現(xiàn)了升高。急性加重期氧化應激會進一步加重。氧化劑由煙草吸入和其它吸入性顆粒產(chǎn)生，自被激活的炎癥細胞（巨噬細胞、中性粒細胞）釋放。由于調控抗氧化基因的轉化因子Nrf2水平下降，可能存在內皮抗氧化物的減少。蛋白酶-抗蛋白酶失衡：有強力的證據(jù)表明COPD患者肺部存在降解結締組織的蛋白酶和與之對抗的抗蛋白酶失衡。在COPD患者中觀察到了由炎癥細胞和上皮細胞產(chǎn)生的多種蛋白酶水平的上升。越來越多證據(jù)表明這些蛋白酶可以發(fā)生相互作用。蛋白酶介導的彈性蛋白（肺實質結締組織的主要成份）破壞被認為是肺氣腫氣腫氣道改變的一個重要特點，但較難于形成。炎癥細胞：細支氣管，肺實質，肺血管中出現(xiàn)的巨噬細胞、中性粒細胞與淋巴細胞（Tc1,Th1,Th17,ILC3）是COPD的特征。部份病人可以出現(xiàn)嗜酸細胞及Th2和ILC2的增高，特別是在與哮喘重疊的患者中。所有這些炎癥細胞、上皮細胞以及其它一些結構細胞會釋放多種炎癥介質。最新研究表明局部IgA缺乏與細菌移位及小氣氣道炎癥和氣道重塑有關。炎癥介質：COPD患者存在廣泛的炎癥因子增多，包括從循環(huán)中吸引炎癥細胞的趨化因子，放大炎癥過程的促炎細胞因子，誘導結構改變的生長因子。細支氣管周圍及間質纖維化：有報道指出COPD患者及無癥狀吸煙者中均存在細支氣管周圍纖維化及間質模糊。生長因子的過度生成可能存在于吸煙者或有之前氣道炎癥的COPD患者中。炎癥可能先于纖維化及氣道壁的反復損傷修復過程（這本身也會導致肌肉和纖維組織的過度增生）產(chǎn)生。這可能是肺氣腫形成前小氣道狹窄逐漸發(fā)展并最終閉塞的一個貢獻因素。COPD及哮喘炎癥的差別：盡管COPD與哮喘均與氣道慢性炎癥相關，但這兩種疾病的炎癥細胞及介質是有差異的。一部分COPD存與哮喘相似的特點，可能存在伴隨嗜酸性粒細胞升高的混合炎癥模式。目前對COPD的基礎疾病過程如何導致其特征性病理生理改變及癥狀有了清楚的認識。比如，炎癥和小氣道狹窄導致FEV1下降。肺氣腫導致的肺實質破壞促進氣流受限及氣體交換障礙的發(fā)展。越來越多的證據(jù)表明，除小氣道狹窄之外，小氣道的丟失也是導致氣流受限的原因之一。氣流受限及氣體陷閉。COPD的特征是與FEV及FEV1/FVC下降相關聯(lián)的炎癥的程度、纖維化、小氣道的腔內滲出，這個特征可能還包括FEV1的加速下降。這樣的小氣道氣流受限持續(xù)導致呼氣時氣體陷閉于肺內，從而導致過度充氣。靜態(tài)過度充氣導致呼吸容積下降，并與運動時動態(tài)過度充氣一起導致呼吸困難加重及活動耐量減小。這些因素會導致呼吸肌固有收縮力改變。過度通氣出現(xiàn)在疾病早期，并是導致勞力性呼吸困難的主要機制。作用于小氣道的支氣管擴張劑可減少氣體陷閉，從而降低肺容量，改善癥狀及提高活動耐量。氣體交換異常：氣體交換異常會導致低氧血癥及高碳酸血癥，在COPD中存在多種機制?？偟膩碚f，氧氣和二氧化碳的交換隨疾病進展而變差。通氣量的減少可能是由呼吸動力降低或通氣死腔增加所致。氣道狹窄導致呼吸所需動力增加，與呼吸肌損傷一起，導致通氣減少進而使二氧化碳潴留。肺泡通氣異常與肺毛細血管床的減少進一加重通氣血流比失調。粘液高分泌：導致慢性咳痰的粘液高分泌是COPD的一個特點，并不一定伴隨氣流受限。反之亦然，并非所有COPD患者存在有癥狀的粘液高分泌。粘液高分泌的出現(xiàn)歸咎于由吸煙和其它有害刺激物造成的氣道慢性刺激而弓I起的杯狀細胞增多，粘膜下腺肥大。許多介質和蛋白酶都會激發(fā)粘液高分泌，這些介質和蛋白酶是通過激活表皮生長因子受體（EGFR）而產(chǎn)生效應的。肺動脈高壓：肺動脈高壓可能于COPD后期出現(xiàn)，主要形成原因是低氧血癥引起的肺小動脈收縮以及最終造成的包括血管內膜增厚及血管平滑肌肥大及增生在內的結構改變。即使在輕度的COPD患者或易患肺氣腫的吸煙者中，都存在顯著的微血管血流異常，進而加劇病情進展。COPD患者血管中觀察到了與氣道相似的炎癥反應，也有證據(jù)表明存在內皮功能異常。肺氣腫患者的肺毛細血管床的丟失可能會進一步導致肺循環(huán)壓力上升。進行加重的肺動脈高壓可能導致右心肥大，最終引起右心衰。有趣的是，CT掃描所測量的肺動脈直徑與急性加重風險相關，這個相關性是獨立于急性加重病史之外的。這提示了肺脈管系統(tǒng)的紊亂是一個導致COPD癥狀和急性加重的一個認識不充分的主要驅動因素。急性加重：呼吸系統(tǒng)癥狀的急性加重可由呼吸道感染（細菌或/和病毒），環(huán)境污染，或其它一些未知因素；細菌或病毒感染期間典型的反應會伴隨著炎癥的加重。急性加重期間，過度充氣和氣體陷閉均會加重，從而導致呼吸流量降低，進而導致呼吸困難。通氣血流比失調加重也會導致低氧血癥。有證據(jù)表明在急性加重期間，氣道炎癥會加重。其它一些病情（如肺炎，血栓栓塞和急性心衰）可能會導致與COPD急性加重相似的情況或者加重AECOPD。全身情