【人體寄生蟲學】瘧原蟲

第十章

瘧原蟲

前言瘧疾(malaria)是世界六大熱帶病和我國五大寄生蟲病之一。近年來，瘧疾和艾滋病、結(jié)核被世界衛(wèi)生組織列為對人類健康威脅最為嚴重的三大傳染病。瘧疾在全球的熱帶和亞熱帶地區(qū)流行在我國海南和云南兩省是瘧疾流行最嚴重的流行區(qū)瘧原蟲有嚴格的宿主選擇性，寄生人體瘧原蟲有四種：

間日瘧原蟲

Plasmodiumvivax

惡性瘧原蟲

Plasmodiumfalciparum

三日瘧原蟲

Plasmodiummalaria

卵形瘧原蟲

Plasmodiumovale

在我國流行最廣的是間日瘧原蟲，其次是惡性瘧原蟲，其他兩種少見。

瘧原蟲依次在人體的肝細胞內(nèi)及紅細胞內(nèi)發(fā)育。用瑞氏或吉姆薩染液染色后，核呈紫紅色，胞質(zhì)為天藍至深藍色，瘧色素呈棕黃色、棕褐色或黑褐色。四種人體瘧原蟲的基本結(jié)構(gòu)相同，但各期的形態(tài)又各有特點，可鑒別?，F(xiàn)以間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲為例描述。一、形態(tài)(morphology)間日瘧原蟲

Plasmodiumvivax瘧原蟲在紅細胞內(nèi)生長、發(fā)育、繁殖的過程中形態(tài)變化很大。一般分為三個主要發(fā)育期：

-滋養(yǎng)體trophozoite

-

裂殖體

schizont

-配子體gametocyte

StagesofP.vivax

inthinsmearsFig.1:Normalredbloodcell;

2-6:Developingring-formtrophozoites.6-16:Developingtrophozoites;17-18:Maturetrophozoites;19-20:

Trophozoitesdevelopingintoschizonts.19-21:Earlyschizonts;22-24:Developingschizonts;25-27:Nearlymaturetomatureschizonts.28:Developingmacrogametocyte;29:Maturemacrogametocyte(female);30:Maturemicrogametocyte(male)間日瘧的早期滋養(yǎng)體

環(huán)狀體(ringform)胞質(zhì)纖細呈環(huán)狀，中間為一空泡，核位于一側(cè)，形似紅寶石戒指狀，故稱為環(huán)狀體。紅細胞正常大小。

隨后蟲體長大，胞核亦增大，胞質(zhì)增多，有時伸出偽足，胞質(zhì)中開始出現(xiàn)瘧色素(malarialpigment)。被間日瘧原蟲寄生的紅細胞體積脹大，顏色變淺，開始出現(xiàn)薛氏點(Schüffner’sdots)。此時稱為晚期滋養(yǎng)體，亦稱大滋養(yǎng)體。

間日瘧的晚期滋養(yǎng)體

間日瘧的裂殖體裂殖體(schizont)：晚期滋養(yǎng)體發(fā)育成熟，出現(xiàn)核分裂后即稱為裂殖體。隨著核的不斷分裂，胞質(zhì)也出現(xiàn)分裂，每一個核被部分胞質(zhì)包裹，形成裂殖子(merozoite)。早期的裂殖體核分裂而胞質(zhì)未分裂，稱為未成熟裂殖體(immatureschizont)；晚期形成裂殖子，同時瘧色素已經(jīng)集中成團，稱為成熟裂殖體(matureschizont)。

間日瘧的配子體配子體呈圓形或橢圓形，胞質(zhì)無空胞，內(nèi)有均勻散在的瘧色素，核一個。雌配子體(macrogametocyte)

核小，較致密，深紅色，常位于蟲體的一側(cè)，胞質(zhì)深藍色。雄配子體(microgametocyte)核大而疏松，淡紅色，位于蟲體中央，胞質(zhì)淺藍略帶紅色。雌配子體

雄配子體惡性瘧的環(huán)狀體惡性瘧外周血涂片中只能見到環(huán)狀體和配子體期體小，纖細，核1個，常有2個，常見多個環(huán)狀體/細胞，感染紅細胞膜上常見茂氏點(Maurer'sclefts)Maurer'sclefts惡性瘧的配子體雌配子體(macrogametocyte)新月形，胞質(zhì)藍色，核致密，深紅色，染色質(zhì)居中，瘧色素較致密，黑褐色雄配子體(microgametocyte)兩端鈍圓的腎形，胞質(zhì)呈暗藍色，核大，淡紅色，居中，染色質(zhì)彌散，瘧色素顆粒細小、稀疏

雌配子體雄配子體二、生活史(lifecycle)生活史特點

人瘧原蟲生活史，都需要人（中間宿主）和雌性按蚊（終宿主）做宿主，并經(jīng)歷世代交替。1．在人體內(nèi)發(fā)育

肝細胞內(nèi)為裂體增殖，稱紅細胞外期（紅外期）在紅細胞內(nèi)發(fā)育包括紅細胞內(nèi)裂體增殖期（紅內(nèi)期）和配子體形成。2．在蚊體內(nèi)發(fā)育在蚊胃腔內(nèi)進行有性生殖，即配子生殖在蚊胃壁進行的無性生殖，即孢子增殖寄生部位：肝細胞、紅細胞感染時期：子孢子感染方式：

-含子孢子的雌性按蚊叮人吸血時，子孢子經(jīng)皮膚感染。

-可經(jīng)輸血或器官移植感染。媒介：雌性按蚊(為終宿主）致病階段：紅細胞內(nèi)期裂體增殖期（裂殖體）診斷階段：紅細胞內(nèi)期的原蟲目前認為間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲的子孢子有：速發(fā)型和遲發(fā)型三、致病(pathogenesis)潛伏期(incubationperiod)

指瘧原蟲侵入人體到出現(xiàn)臨床癥狀的間隔時間，包括紅細胞外期原蟲發(fā)育的時間和紅細胞內(nèi)期原蟲經(jīng)幾代裂體增殖達到一定數(shù)量所需的時間。一般在典型瘧疾發(fā)作之前，患者首先出現(xiàn)疲乏、頭痛、全身不適、食欲減退、畏寒等前期癥狀。

瘧疾發(fā)作(paroxysm)

典型的瘧疾發(fā)作表現(xiàn)為周期性寒戰(zhàn)、高熱和出汗退熱三個連續(xù)的臨床癥狀。瘧疾的周期性發(fā)作與瘧原蟲紅內(nèi)期裂體增殖周期一致。

寒戰(zhàn)期：患者全身發(fā)抖，顏面蒼白，伴頭痛、惡心，寒戰(zhàn)可持續(xù)2～6小時；高熱期：隨后體溫驟升，出現(xiàn)高熱，體溫達到39～40℃，顏面緋紅，全身酸痛，頭痛加劇，惡心、嘔吐，發(fā)熱可持續(xù)2～6小時。出汗期：大汗淋漓、體溫急降，乏力。機體進入發(fā)作間歇階段。發(fā)熱機制發(fā)作周期和紅內(nèi)期裂體增殖周期一致。瘧原蟲代謝產(chǎn)物(外源性熱原質(zhì))裂殖子、殘余和變性血紅蛋白、紅細胞碎片被吞噬細胞吞食—產(chǎn)生內(nèi)源性熱原質(zhì)。共同作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱。瘧疾的再燃和復發(fā)瘧疾初發(fā)停止后，患者若無再感染，僅由于體內(nèi)殘存的少量紅內(nèi)期瘧原蟲在一定條件下重新大量繁殖，經(jīng)數(shù)周、數(shù)月至數(shù)年又引起的瘧疾發(fā)作，稱為瘧疾再燃(recrudescence)。再燃與宿主抵抗力和特異性免疫力的下降及瘧原蟲的抗原變異有關。瘧疾的再燃和復發(fā)瘧疾復發(fā)(relapse)指瘧疾初發(fā)患者紅內(nèi)期瘧原蟲已被消滅，未經(jīng)蚊媒傳播感染，經(jīng)過數(shù)周至一年左右，又出現(xiàn)瘧疾發(fā)作。復發(fā)與“子孢子休眠學說”有關。惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲無遲發(fā)型子孢子，因而只有再燃而無復發(fā)；間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲既有再燃又有復發(fā)。瘧疾的并發(fā)癥——貧血

瘧疾患者的貧血程度常超過瘧原蟲直接破壞紅細胞的程度。貧血的原因

-瘧原蟲直接破壞紅細胞

-脾功能亢進:吞噬正常紅細胞

-免疫病理損害:

機體產(chǎn)生自身抗體，導致紅細胞的破壞。

-骨髓造血功能受抑制嚴重的骨髓抑制現(xiàn)象和紅細胞生成障礙是導致重度貧血的主要原因。

瘧疾的并發(fā)癥——腦型瘧疾腦型瘧疾(cerebralmalaria,CM)：是惡性瘧原蟲感染后出現(xiàn)的最嚴重的并發(fā)癥，少數(shù)由間日瘧原蟲引起，是兒童和無免疫力成人患者的主要死亡原因。

瘧疾的并發(fā)癥——腦型瘧疾腦型瘧疾發(fā)作突然，有時可成為感染的首發(fā)癥狀。病人出現(xiàn)明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嚴重的頭痛，嗜睡、意識模糊，抽搐、驚厥，以致持續(xù)昏迷。體溫可高達40～41℃，但也有不發(fā)熱者。腦型瘧疾的發(fā)病機制一般認為是腦部微血管內(nèi)皮細胞被感染瘧原蟲的紅細胞粘附，造成局部血管阻塞，組織缺氧和營養(yǎng)耗竭。

瘧疾的并發(fā)癥——脾大脾大(splenomegaly)：脾臟在宿主抗瘧原蟲感染的過程中發(fā)揮重要的作用。

原因：是脾充血、受染紅細胞在脾臟的毛細血管和血竇中沉積，以及單核－巨嗜細胞因大量吞噬瘧原蟲和瘧色素而增生。

瘧疾的并發(fā)癥——脾大熱帶巨脾綜合征(tropicalsplenomegalysyndrome,TSS):在某些熱帶瘧疾流行區(qū)，由于反復感染，尤其是三日瘧原蟲感染，可出現(xiàn)“巨脾病”。其表現(xiàn)為肝腫大，門脈高壓，貧血，白細胞和血小板減少，血清免疫球蛋白M(IgM)明顯升高。瘧疾的并發(fā)癥——黑水熱黑水熱(blackwaterfever)：是瘧疾病人的一種急性血管內(nèi)溶血和出現(xiàn)血紅蛋白尿。主要見于惡性瘧原蟲嚴重感染者，病人通常有瘧疾發(fā)病史，偶見于初次發(fā)病者。患者可并發(fā)高熱和出血性黃疸。一般在尿量減少，呈醬油色才被察覺。目前認為是抗紅細胞抗體增加導致的自身免疫現(xiàn)象。患者常死于肝腎功能衰竭。瘧疾的并發(fā)癥——瘧疾性腎病瘧疾性腎病(malarianephritis)：嚴重的惡性瘧原蟲感染常常伴有腎臟損害，系III型變態(tài)反應所致的免疫病理改變。腎臟可出現(xiàn)點狀出血，由于病變紅細胞的淤積和腎組織缺氧而導致腎小管硬化，出現(xiàn)腎功能衰竭。該病多見于兒童，引起急性腎小球性腎炎并可導致腎病綜合癥，對固醇類激素治療無反應。急性患者經(jīng)抗瘧治療易恢復，但對慢性患者無效。瘧疾的免疫先天性免疫(innateimmunity)

系指初次感染瘧原蟲的患者體內(nèi)所產(chǎn)生的免疫反應。獲得性免疫(adaptiveimmunity)

指人體在感染瘧原蟲后所產(chǎn)生的免疫力。

獲得性免疫-帶蟲免疫(premunition)：是指人類感染瘧原蟲后，多能產(chǎn)生一定的免疫力，抵抗同種瘧原蟲的再感染，在其血液中可長期存在低水平的瘧原蟲血癥而無臨床發(fā)病。這種免疫保護力的維持有賴于反復感染的過程。

-免疫逃逸(immuneevasion)：瘧原蟲通過免疫逃逸達到與宿主共存。四、實驗診斷(diagnosis)

——病原學診斷

血膜染色鏡檢(peripheralsmearstudy)

從患者外周血液中檢出瘧原蟲是瘧疾確診的依據(jù)。目前仍是“瘧疾診斷的金標準”。取外周血制作厚、薄血膜，經(jīng)吉姆薩或瑞氏染劑染色后鏡檢查找瘧原蟲。薄血膜：瘧原蟲形態(tài)完整，被感染紅細胞未被破壞，容易識別和鑒別蟲種，但原蟲密度低時，容易漏檢。厚血膜：原蟲集中易檢獲，其檢出率高，但紅細胞溶解，原蟲形態(tài)有所改變，蟲種鑒別比較困難?；诖耍詈靡粡埐Ｆ贤瑫r制作厚、薄兩種血膜。選擇適宜的采血時間：惡性瘧在發(fā)作開始時，間日瘧在發(fā)作后數(shù)小時至10余小時采血。

——免疫學診斷循環(huán)抗體檢測：在臨床上僅作輔助診斷而主要用于瘧疾的流行病學調(diào)查、防治效果評估及輸血對象的篩選。循環(huán)抗原檢測：可檢出現(xiàn)癥感染者分子生物學診斷

核酸探針（DNA探針）和聚合酶鏈反應（PCR）

敏感性高，但操作繁瑣費時，因需要較高實驗室條件而限制其推廣。五、流行(epidemiology)

瘧疾在全球的熱帶和亞熱帶地區(qū)流行，遍及100多個國家和地區(qū)，使世界人口的

51％受到威脅。

流行環(huán)節(jié)

1.傳染源

外周血中有配子體的現(xiàn)癥患者和帶蟲者是瘧疾的傳染源。紅內(nèi)期瘧原蟲還可經(jīng)輸血感染受血者。2.傳瘧媒介傳瘧按蚊是瘧疾的傳播媒介。目前已證實的中國傳瘧按蚊有中華按蚊、嗜人按蚊、大劣按蚊和微小按蚊。

3.易感人群人群除了因某些遺傳因素對某種瘧原蟲表現(xiàn)出不易感及高瘧區(qū)嬰兒在6～9個月內(nèi)可從母體獲得一定的抵抗力外，對所有人瘧原蟲普遍易感。

瘧疾的流行除具三個基本環(huán)節(jié)外，傳播強度還受自然因素和社會因素的影響。六、防治原則(controlandtreatment)

——預防控制傳染源：

及時發(fā)現(xiàn)，徹底根治；流動人口管理蚊媒防制：

如改善環(huán)境衛(wèi)生、排除積水、通過殺蚊劑殺滅蚊子、采取個人防蚊叮措施（避免暴露皮膚、涂抹防蚊劑）和使用溴氰菊酯浸泡蚊帳。保護易感人群：

對于初次進入疫區(qū)者要提前服用預防性服藥；疫苗研究——抗瘧藥控制癥狀的抗瘧藥氯喹(chl