新型的調(diào)脂植物藥

cl新型的調(diào)脂植物藥一多廿烷醇臨床應(yīng)用的中國專家共識（全文）cl關(guān)鍵詞：多廿烷醇降脂治療（一）前言血清膽固醇或低密度脂蛋白升高是冠心病最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。20世紀(jì)后期在冠心病防治史上具有里程碑式的5項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn):4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和APS/TexCAPS研究，奠定了他汀類藥物在冠心病治療中的重要地位。但他汀類藥物在少數(shù)患者對肝功能和骨骼肌有損害，并在極少數(shù)患者引發(fā)橫紋肌溶解導(dǎo)致死亡，對于不能耐受他汀類藥物的患者，需要尋找其他安全有效的降膽固醇藥物。多廿烷醇（policosanol）是一種含有8種長鏈脂肪伯醇的混合物，由甘蔗蠟或蜂蠟經(jīng)提純得到?；A(chǔ)研究和臨床研究均證實(shí)，從甘蔗蠟中提取的多廿烷醇可顯著降低LDL-C、TC，升高HDL-C，降低LDL脂質(zhì)過氧化敏感性，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，并具有一定的抗血小板聚集作用，短期和長期的安全性和耐受性良好。蜂蠟中提取物未發(fā)現(xiàn)上述作用。該藥在20世紀(jì)80年代后期由古巴科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，1991年獲得新藥證明，目前在全球30個(gè)國家銷售，已獲得多項(xiàng)專利。多廿烷醇進(jìn)入中國時(shí)間很短，我國臨床醫(yī)生對該藥了解很少，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行廣泛討論，最終達(dá)成多廿烷醇應(yīng)用的中國專家共識，推薦多廿烷醇作為中國高膽固醇血癥人群降脂治療可供選擇的藥物。(二)藥代動(dòng)力學(xué)甘蔗蠟或蜂蠟中提取的多廿烷醇均由8種長鏈脂肪醇組成，但成分構(gòu)成不同，從甘蔗蠟提取的主要成分是二十八烷醇(60%?70%)，從蜂蠟提取的主要成分是三十烷醇(25%?35%),二十八烷醇僅占12%?20%。二十八烷醇是抑制膽固醇合成的主要成分。多廿烷醇產(chǎn)物對原料和提純工藝的要求較高，因此不同產(chǎn)地和不同提純工藝其藥理學(xué)特性有差異。由于policosanol包含8個(gè)相互緊密關(guān)聯(lián)的分子，其藥代動(dòng)力學(xué)及代謝很難測定，二十八烷醇被選定為policosanol的藥代動(dòng)力學(xué)替代品。體內(nèi)、體外藥物代謝研究表明，多廿烷醇口服吸收后30分鐘?2小時(shí)達(dá)最高血漿濃度，半衰期大約36?74.1小時(shí)。該藥通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，主要代謝產(chǎn)物為二十八烷酸和二十八碳酸，肝臟濃度占絕對優(yōu)勢，其次為心臟、關(guān)節(jié)和血漿，在脂肪組織中也有少量存在，主要經(jīng)糞便和膽汁代謝。二十八烷醇可部分通過P-氧化途徑被氧化和降解為脂肪酸；肝臟可將二十八烷醇轉(zhuǎn)化為長鏈脂肪酸后被肌肉吸收。多廿烷醇的調(diào)脂作用機(jī)制⑴多廿烷醇通過激活腺苷酸激酶(AMP-kinase)途徑，通過調(diào)節(jié)羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶的活性，減少其合成或增加其降解，抑制膽固醇合成過程中由乙酸生成甲羥戊酸的步驟，從而抑制膽固醇合成。⑵多廿烷醇通過增加LDL受體的數(shù)量，增大LDL的血液清除率，促使

血清中LDL-C的降低。多廿烷醇調(diào)脂外的多效性作用機(jī)制⑴阻止肝微粒體的脂質(zhì)過氧化和質(zhì)脂蛋白氧化有明顯的抗氧化作用。⑵降低血栓素A2（TXA2）的水平，略增加前列腺環(huán)素（PGI2）水平，抑制血小板聚集，具有抗血小板和血管舒張作用。⑶抑制平滑肌細(xì)胞增生和內(nèi)膜增生，降低血管內(nèi)膜/中層比值，穩(wěn)定斑塊。⑷降低循環(huán)系統(tǒng)中內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量，有血管內(nèi)皮保護(hù)作用。⑸阻止家兔和大鼠的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，且獨(dú)立于降脂作用之外。a-（四）多廿烷醇的降脂作用與臨床研究a-（四）多廿烷醇的降脂作用與臨床研究多廿烷醇作為一種降脂藥物，其臨床有效性、安全性和耐受性已經(jīng)為178個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究和上市后研究證實(shí)，其中用于冠心病患者降脂治療的臨床試驗(yàn)29個(gè)。薈萃分析顯示，多廿烷醇給藥劑量為5?20mg/d時(shí)，能顯著降低TC和LDL-C水平，療效呈非線性依賴性，劑量小于5mg/d不能顯著降低LDL-C,劑量超過20mg/d不能進(jìn)一步增加療效。給予劑量5?20mg/d8?12周，可顯著降低LDL-C水平13.4%?37.8%,降低TC10%?23.9%,增加HDL-C8.8%?39.4%,通常不改變血清甘油三酯水平；給予劑量20mg/d，降低LDL-C的短期平均最大效應(yīng)大約為30%。一般在用藥6?8周后可觀察到明顯降低TC、LDL-C,升高HDL-C及輕度降低TG的作用。多廿烷醇作用沒有反跳現(xiàn)象，長期治療對血脂的作用持續(xù)存在。我國由柯元南牽頭的多廿烷醇多中心臨床研究，納入238例高膽固醇血癥患者，年齡60?75歲，分為兩組，給予多廿烷醇10mg/d和普伐他汀10mg/d12周，結(jié)果顯示多廿烷醇和普伐他汀降低TC和LDL-C作用相似(分別為13.4%vs.16.9%,14.2%vs.13.9%,P<0.05)，不良事件發(fā)生率多廿烷醇少于普伐他汀(9.2%vs.19.3%,P<0.05),表明了中國人群應(yīng)用該藥的安全性和有效性。古巴一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，評價(jià)多廿烷醇對血脂、心腦血管事件和死亡率的影響，共納入1470例高膽固醇血癥患者，平均年齡66歲，給予多廿烷醇5?10mg/d和飲食控制3年，結(jié)果顯示，與安慰劑比較，多廿烷醇明顯降低TC(P<0.000001)、LDL-C(P<0.000001)和升高HDL-C(P<0.001)，而且累積不良反應(yīng)發(fā)生率、累積死亡率和累積心腦血管事件發(fā)生率多廿烷醇均明顯低于安慰劑。兩項(xiàng)隨機(jī)對照安慰劑臨床研究評價(jià)多廿烷醇對間歇性跛行的治療作用。分別入選62例和56例間歇性跛行患者，服用10mg/d或20mg/d多廿烷醇6?24個(gè)月，與安慰機(jī)組比較，顯著提高初始跛行距離(ICD)和絕對跛行距離(ACD)，劑量為10mg/d時(shí)步行距離增加25%?50%,劑量為20mg/d時(shí)步行距離增加50%。長期治療(2年)顯著改善患者下肢痛覺、冷覺和感覺異常，提高踝臂指數(shù)(ABI)°10mg/d多廿烷醇與20mg/d洛伐他汀相比，提高跛行患者的ICD、ACD和ABI更顯著；與抗血小板藥噻氯匹定和阿司匹林相比，10mg/d多廿烷醇不僅可顯著提高ICD和ACD，同時(shí)能提高ABI,降低LDL-C和TC。1.對特殊人群應(yīng)用研究多廿烷醇的相關(guān)研究對象廣泛，不僅包括高膽固醇血癥患者，也包括血清膽固醇正常和輕度膽固醇升高(<5.9mol/L)者、老年人、肝損傷患者和糖尿病患者。⑴正常至輕度高血清膽固醇(<5.9mmol/L)受試者:研究顯示，對正常至輕度高血清膽固醇(<5.9mmol/L)受試者，服用多廿烷醇5?10mg/d4?12周可降低LDL-C16.7%?22.7%，降低TC10.5%?17.4%,升高HDL-C9.0%?18.6%,TG基本保持不變。服用多廿烷醇20mg/d4周降低LDL-C22.0%,升高HDL-C29.9%。⑵老年人群:近1000例60?85歲老年受試者使用多廿烷醇結(jié)果顯示與年輕受試者的結(jié)果近似或更明顯。分別給予多廿烷醇5mg/d、10mg/d和20mg/d治療12周，LDL-C分別降低21.3%,32.1%和34.2%,分別降低TC17.4%,22.6%和24.2%，分別升高HDL-C15.2%,20.6%,31.4%,高劑量(20mg/d)還降低TG17.9%,且安全性和耐受性良好。⑶患有肝病的高膽固醇血癥患者:對伴有肝酶異常(ALT>45U/L)的高膽固醇血患者降脂治療是一個(gè)難題?；A(chǔ)和臨床研究均證實(shí)多廿烷醇對肝功能和肝酶指標(biāo)沒有影響。動(dòng)物研究顯示多廿烷醇可通過抗氧化機(jī)制防止肝損害加重。臨床研究顯示，給予5mg/d或10mg/d的多廿烷醇，可分別降低LDL-C19.1%和22.3%,降低TC13.6%和15.4%,升高HDL-C11.5%和17.9%,TG無變化，有效性與肝功能正常的高膽固醇血癥患者近似，肝功能損傷指標(biāo)未見加重。(4)糖尿病患者:安慰劑對照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與基線和安慰劑相比,多廿烷醇顯著降低糖尿病患者LDL-C(21.8%vs.44.4%)和TC(17.5%vs.28.9%),增加HDL-C(11.3%vs.23.5%),對TG水平?jīng)]有影響。2.與其他降脂藥物的對比⑴分別比較10mg/d多廿烷醇與20mg/d洛伐他汀、20mg/d普伐他汀、20mg氟伐他汀、10mg辛伐他汀和10mg/d阿托伐他汀的降脂療效，療程6?8周，結(jié)果顯示多廿烷醇降低TC作用與洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀相似，降低LDL-C作用略強(qiáng)于洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀降低TC和LDL-C弱于阿托伐他汀和辛伐他汀但多廿烷醇升高HDL-C的作用強(qiáng)于他汀類藥物。同時(shí)發(fā)現(xiàn)多廿烷醇可降低花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集39.0%,而普伐他汀和阿托伐他汀均未見有類似作用。⑵與貝特類藥物比較發(fā)現(xiàn)，多廿烷醇10mg/d與苯扎貝特400mg/d和吉非貝齊1200mg/d比較，多廿烷醇降低LDL-C和TC更有效，分別降低LDL-C(30.6%vs.20.0%vs.19.3%),降低TC(25.4%vs.16.9%vs.15.3%),降低TG作用貝特類強(qiáng)于多廿烷醇，均有增加HDL-C作甩多廿烷醇14%vs.苯扎貝特24%v吉非貝齊11%)。(3)多廿烷醇10mg/d與阿昔莫司(750mg/d)和普羅布考(1g/d)比較,多廿烷醇降低LDL-C和TC作用更有效(分別為21%vs.7.5%vs.2.7%;15.8%vs.7.5%vs.7.8%)。與其他降脂藥聯(lián)合應(yīng)用(1)多廿烷醇與他汀類藥物聯(lián)用將5mg/d多廿烷醇與他汀類藥物合用增加HDL-C的程度比單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物高，但沒有比單獨(dú)應(yīng)用多廿烷醇效果更好。沒有發(fā)現(xiàn)兩藥合用降低膽固醇的作用更強(qiáng)。可能原因是他汀類藥物抑制HMGCoA還原酶的作用較強(qiáng)，低劑量的多廿烷醇并不能增加這種抑制作用。因?yàn)槟壳爸挥幸豁?xiàng)臨床試驗(yàn)，需進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。（2）多廿烷醇與貝特類藥物聯(lián)用:聯(lián)合應(yīng)用5mg/d多廿烷醇和吉非貝齊600mg/d或苯扎貝特400mg/d，比單獨(dú)應(yīng)用多廿烷醇10mg/d或吉非貝齊1200mg/d或苯扎貝特400mg/d更有效。單用多廿烷醇升高HDL-C10.7%,單用吉非貝齊升高HDL-C10.9%,降低TG33.9%。聯(lián)合治療TC水平下降20.8%,LDL-C水平下降7.7%,降低TG47.1%,升高HDL-C25.6%。十余年來眾多的相關(guān)研究證實(shí)了多廿烷醇在降脂方面的有效性和安全性，近幾年也出現(xiàn)少數(shù)為陰性結(jié)果的臨床研究。但是這些研究的樣本例數(shù)很小，研究結(jié)果的差異大，難以否定多廿烷醇的降脂療效。（五）多廿烷醇降脂外多效性作用臨床研一一抗血小板聚集抗血小板聚集是多廿烷醇降脂作用夕卜另一重要特性。在動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)中均證明多廿烷醇可減少血中血栓素B2水平，升高6-酮前列腺素F1a的水平，同時(shí)抑制膠原和花生四烯酸以及二磷酸腺苷（ADP）和腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集，此抑制過程具有劑量依賴性，10?50mg/d范圍內(nèi)隨著劑量的增加，抑制效果加強(qiáng)。但是多廿烷醇對于凝血時(shí)間沒有影響。和阿司匹林相比，20mg/d的多廿烷醇對腎上腺素介導(dǎo)的聚集作用更強(qiáng)（32.6%vs.21.9%）,而阿司匹林（100mg/d）在抑制膠原介導(dǎo)的聚集方面更有效（61.4%vs.40.5%）。多廿烷醇（20mg/d）和阿司匹林（100mg/d）的聯(lián)合療法優(yōu)于單一用藥，可加強(qiáng)對腎上腺素（57.5%）和膠原（71.3%）介導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。臨床研究顯示，與阿司匹林比較，多廿烷醇可明顯改善冠心病患者運(yùn)動(dòng)能力和左心室功能，減少心絞痛癥狀發(fā)作次數(shù)。（六）多廿烷醇的毒性、安全性和不良反應(yīng)1.多廿烷醇的毒性和安全性多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，多廿烷醇具有良好的安全性。應(yīng)用相當(dāng)于人體用藥劑量（20mg/d）17240倍的高劑量未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形和生殖毒性以及長期口服的致癌性。健康受試者單次口服最大劑量（20mg/d）50倍的多廿烷醇（1000mg/d），未出現(xiàn)臨床、血液和生化指標(biāo)的改變，顯示良好的耐受性。多廿烷醇（5?20mg/d）未發(fā)現(xiàn)致肝毒性，對肝功能指標(biāo)沒有影響，不加重已有肝損傷者的肝功能異常；對骨骼肌的安全指標(biāo)沒有影響，未見肌病和肌溶解的案例報(bào)道。不影響血糖代謝。對大于60歲患者短期和長期的研究結(jié)果顯示，老年人群應(yīng)用多廿烷醇同樣有良好的安全性和耐受性。聯(lián)合降脂治療中，如與辛伐他汀或氯貝特類（吉非貝齊和苯扎貝特）聯(lián)合，未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用導(dǎo)致的臨床不良事件。2.不良反應(yīng) 包括27879例患者的上市后研究（postmarkingsurveillance,PMS），應(yīng)用劑量5?20mg，為期4年，顯示不良事件發(fā)生率極低，最常見的不良事件有體重減輕（0.25%）、多尿癥（0.13%）、多食（0.08%）、頭痛（0.07%）、頭暈（0.06%）、關(guān)節(jié)痛（0.05%）和失眠（0.05%）。包括