注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉-藥品臨床應(yīng)用解讀

注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（百多力?）CONTENTS目錄01藥品基本信息02安全性03有效性04創(chuàng)新性05公平性01藥品基本信息通用名：注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉商品名：百多力?注冊規(guī)格：1.17g/瓶，2.34g/瓶注冊分類：化學(xué)藥品2.3類中國大陸首次上市時間：2021年10月22日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：獨家是否為OTC藥品：否參照藥品建議：注射用多黏菌素E甲磺酸鈉兩者均適用于多重耐藥菌感染多黏菌素E甲磺酸鈉國際應(yīng)用最廣泛、循證證據(jù)最充分多黏菌素E甲磺酸鈉經(jīng)競價納入醫(yī)保，價格合理有參考性適應(yīng)癥本品僅用于對頭孢噻肟耐藥而對本品復(fù)方敏感的中重度感染患者。包括下呼吸道感染、泌尿生殖道感染、婦科感染、菌血癥/敗血癥、皮膚及皮膚軟組織感染、腹腔感染、骨和關(guān)節(jié)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。用法用量用于中重度感染，常用量為每次2.34g（其中頭孢噻肟鈉2g，他唑巴坦鈉0.34g），每日三次，或每次3.51g（其中頭孢噻肟鈉3g，他唑巴坦鈉0.51g），每日兩次；特別嚴(yán)重的感染可酌情增加劑量，其中他唑巴坦最大推薦劑量為1.5g/日。嚴(yán)重腎功能減退病人應(yīng)用本品時須適當(dāng)減量，血清肌酐超過424μmol/L（4.8mg）或肌酐清除率低于20mL/min時，本品的維持量應(yīng)減半；血清肌酐超過751μmol/L（8.5mg）時，維持量正常量的1/4。需血液透析者一日0.585-2.34g。但在透析后應(yīng)加用1次劑量。療程：療程取決于病程，通常療程為4～14天，嚴(yán)重復(fù)雜感染可適當(dāng)延長。01我國耐藥形勢嚴(yán)峻，百多力?為多重耐藥菌感染提供了新的更安全的選擇！產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦耐藥率分別高達64.7%、41.2%11.王洋,張瓊元等..檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2021,

18（13）:1857-1861.2.PouchSM,SatlinMJ.Virulence.2017;8(4):391-402.3.多黏菌素臨床應(yīng)用中國專家共識20194.注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉藥品說明書

近年來，以革蘭陰性桿菌為代表的多重耐藥細菌的檢出率快速上升，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和產(chǎn)碳青霉烯酶（尤以KPC酶為主）等超級細菌，為臨床抗感染治療帶來巨大挑戰(zhàn)。產(chǎn)ESBL細菌對臨床大多數(shù)藥物均呈現(xiàn)高耐藥性對產(chǎn)KPC酶的肺克（CRKP）感染，

當(dāng)前可用藥物有限對于CRE（尤其是CRKP）當(dāng)前可用治療僅限于多黏菌素、頭孢他啶阿維巴坦，且須多藥聯(lián)合，但伴有一定毒性反應(yīng)和/或療效不佳風(fēng)險（尤其是顱內(nèi)感染）2

5.TorresA,ZhongN,PachlJ,etal.LancetInfectiousDiseases,2018:S1473309917307478.

6.IDSA，2021，ChinJInfectChemother，21(5):633-638.

7.CHINET、CARSS全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2021當(dāng)前可選治療方案目標(biāo)病原菌治療不足之處多黏菌素類CRE療效不確切性：靜脈給藥肺組織穿透性差，難以透過血腦屏障2優(yōu)化治療劑量仍未明確1，需要聯(lián)合治療毒性反應(yīng)大：多粘菌素相關(guān)腎毒性反應(yīng)高達43%~60%，尤其對于需合并使用腎毒性藥物患者；神經(jīng)毒性2,3頭孢他啶阿維巴坦CRE靜脈給藥，血腦屏障透過率低4用藥須變換輸注速度，長時輸注6。有耐藥播散，對KPN耐藥率10%左右，其中CRKP耐藥率已高達15%左右7。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較高（19%），腹瀉發(fā)生率15%，死亡率6%4,5。02安全性更優(yōu)相比于多黏菌素安全性更優(yōu)通過肝腎雙通道消除，器官負(fù)擔(dān)小百多力?總不良反應(yīng)發(fā)生率約9%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，大多為輕度，呈一過性，停藥后消失。

臨床主要不良反應(yīng)及發(fā)生率分布如下：各類檢查值異常（6.32%），腹瀉（0.7%），速發(fā)過敏（0.7%），皮疹（0.7%），上腹部不適（0.35%），低鉀血癥（0.35%），頭痛（0.35%），頭暈（0.35%）。注射用多黏菌素E甲磺酸鈉有腎毒性和神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)。Meta分析顯示，多黏菌素E的腎毒性發(fā)生率為26.7%（P=0.72，共納入95項研究7911例患者），神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為2.8%（63/4998）。主要是頭暈及共濟失調(diào)、面部潮紅、嗜睡、外周感覺異常、胸痛；鞘內(nèi)給藥可見腦膜刺激癥狀，如發(fā)熱、頭疼、頸部僵硬、腦脊液中細胞計數(shù)和蛋白升高；與神經(jīng)毒性藥物同時使用易導(dǎo)致呼吸困難、低氧血癥、呼吸暫停1-4。百多力?基本無腎毒性、神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)頭孢噻肟：80%經(jīng)腎排泄，其中原型50-60%他唑巴坦：50-60%經(jīng)腎排泄頭孢噻肟：1/3-1/2肝臟代謝他唑巴坦：主要經(jīng)肝代謝成份排泄途徑代謝產(chǎn)物原型去乙酰頭孢噻肟其他無活性代謝物頭孢噻肟腎臟/尿液50-60%10-20%…膽汁/糞便0.01-0.1%他唑巴坦無活性代謝產(chǎn)物M1腎臟/尿液50-60%膽汁/糞便2%/0.64%

百多力?肝腎多通道清除，器官負(fù)擔(dān)小，安全性更高

頭孢他啶阿維巴坦兩組分均不經(jīng)代謝，幾乎全部由腎臟以原型藥排泄，腎臟負(fù)擔(dān)較大1.OliotaAF.Diagn

Microbiol

Infect

Dis.2019;94(1):41-49.2.WagenlehnerF.etal.ClinicalMicrobiologyandInfection.2021;27:671-686.3.注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉說明書、注射用多粘菌素E甲磺酸鈉說明書4.多黏菌素臨床應(yīng)用中國專家共識201903有效性：協(xié)同增效，抗擊多重耐藥菌頭孢噻肟他唑巴坦去乙酰頭孢噻肟010203三效抗酶：“他唑巴坦抑酶”+“頭孢噻肟和去乙酰頭孢噻肟相對耐酶（如KPC）”三效協(xié)同殺菌：頭孢噻肟+去乙酰頭孢噻肟+他唑巴坦廣譜殺菌：全面覆蓋G+、G-和厭氧菌強效殺菌：對多重耐藥菌，尤其是產(chǎn)ESBL/KPC的腸桿菌科療效顯著頭孢噻肟/他唑巴坦大腸埃希菌（N=16）肺炎克雷伯菌(N=17)MIC50MIC90MIC范圍MIC50MIC90MIC范圍1:1280.25～32180.5～322:1280.25～32280.5～324:1280.5～32280.5～326:1280.25～32280.5～328:14161～642161～3210:14322～644321～64頭孢噻肟單藥對照組＞128＞128＞128＞128＞128＞128頭孢噻肟/他唑巴坦復(fù)方制劑較單方顯著降低MIC數(shù)百倍，可顯著殺滅產(chǎn)KPC酶超級細菌1。頭孢噻肟/他唑巴坦

6:1配比對ESBLs活性的抑制可達100%2!頭孢噻肟/他唑巴坦對美羅培南耐藥（產(chǎn)KPC酶）的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的抗菌活性11.專利名稱：一種治療超級細菌的注射用藥物組合物專利號：ZL201110099404.72.Note:專利名稱：頭孢噻肟與他唑巴坦6:1的注射用藥物組合物配方專利申請公開號：CN101822682A03有效性：可全面透過血腦屏障，有效治療耐藥顱腦感染

百多力?中頭孢噻肟在感染性腦脊液中的濃度是MIC的10-100倍！主藥正常狀態(tài)腦膜炎狀態(tài)頭孢噻肟12%27.7%頭孢吡肟10—15%10.3%美羅培南4.7%14%多黏菌素＜5%替加環(huán)素＜5%抗菌藥物的血腦屏障透過率（%）1-3

1.范婷,趙志剛.

中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2018,20(05):98-101.

2.鐘鴻復(fù).新藥與臨床，1987(2):100-101.3.神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國專家共識(2021版).β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的比較4-7酶抑制劑抑酶譜抑酶強度安全性血腦屏障穿透率他唑巴坦+++++++++++++++克拉維酸+++++++-舒巴坦++++++++阿維巴坦++++++++++-4.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報2003，9（5）(下半月刊).5.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6(6):450-452.

百多力?中他唑巴坦是抑酶效應(yīng)最佳、安全性卓越的酶抑制劑，可更強效穿透血腦屏障！指南共識一致推薦A

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》《熱病：桑福德抗微生物治療指南（第48版）》《中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識（2017版）》《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國專家共識（2021版）》《ESCMID指南：急性細菌性腦膜炎的診斷和治療（2016版）》《兒童社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎診斷與治療專家共識（2019版）》《IDSA：美國傳染病協(xié)會醫(yī)療保健相關(guān)腦室炎和腦膜炎臨床實踐指南（2017版）》《英國聯(lián)合專家學(xué)會指南：免疫功能正常成人急性腦膜炎和腦膜炎球菌敗血癥的診斷和管理（2016版）》6.ZhanelGG,etal.Drugs.2013Feb;73(2):159-77.7.Lagacé-WiensP,etal.CoreEvid2014;9:13–25.中重度顱內(nèi)感染經(jīng)驗治療的首選方案03有效性：對多重耐藥菌（MDR）引起的中重度感染總細菌學(xué)清除率高達95%以上，臨床治愈率整體達95%以上P＜0.051.百多力?III期臨床試驗結(jié)果2.羅龍良,邵珠民,賴冉,等.北方藥學(xué),2016,13(4):63-64.一項多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照臨床研究，共納入577例對多重耐藥的呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)感染患者。試驗組給予注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（6:1）

，每次2.34g，tid，療程7-14天，旨在評價注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6:1)治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)中重度細菌感染的有效性和安全性。III期臨床研究數(shù)據(jù)：04創(chuàng)新性【專利名稱】一種治療超級細菌的注射用藥物組合物【專利號】ZL201110099404.7【專利授權(quán)日】2012年08月22日【專利權(quán)期限】20年【專利權(quán)人】南京優(yōu)科制藥有限公司【專利內(nèi)容】針對美羅培南耐藥細菌（產(chǎn)KPC酶），探索了不同重量比下頭孢噻肟與他唑巴坦組合物的抗菌療效。當(dāng)兩者為6:1時，其療效和安全性最佳?！緦＠猛尽繛槿藗兲峁┝艘环N治療產(chǎn)碳青霉烯酶（KPC酶）的超級細菌感染患者的新途徑國家2類新藥，新型酶抑制劑復(fù)方制劑全球獨家專利組合，擁有獨家組合物國家發(fā)明專利，為臨床產(chǎn)ESBL/KPC酶超級細菌感染提供了新的更安全、更有效的選擇。獨特殺菌機制，唯一真正的三效抗酶（頭孢噻肟和去乙酰頭孢噻肟相對耐KPC酶，他唑巴坦抑酶）、三效殺菌（頭孢噻肟、去乙酰頭孢噻肟、他唑巴坦）的復(fù)方制劑。雙組分強效透過血腦屏障，為中重度顱內(nèi)感染提供了更安全、更有效的選擇。05公平性彌補目錄短板目錄內(nèi)多黏菌素E存在以下缺點：不易透過血腦屏障;肺組織穿透性差，需聯(lián)合霧化吸入治療國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心多次報道其存在腎毒性、神經(jīng)毒性等較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)；日治療費用較高