間歇性內(nèi)分泌治療前列腺癌課件

前列腺癌的內(nèi)分泌治療高新中山大學附屬第三醫(yī)院normalprostateepitheliumhistologicprostatecancerlocalizedprostatecancerProgressionofProstateCancertumorsuppressorgeneinactivation/mutation?oncogeneactivation?androgenindependentcancermetastaticprostatecancercurableincurableSurvivalofProstateCancerPatientsWithoutTreatment05101520020406080100Survival,%TimeSinceDiagnosis,yJohanssonetal,JAMA2004ObservedCausespecificRelative前列腺癌激素治療的奠基人

CharlesBrentonHugginsEndocrine-inducedregressionofcancersConclusions：Prostatecancersarehormone-dependentandthesecellsdiewhensupportinghormonesareeliminatedNobelPrizeinMedicine,1966內(nèi)分泌治療的方式單用抗雄雌激素甾體類及非甾體類抗雄腎上腺來源雄激素的抑制劑時間(周)048122436480248101214161820平均血清睪酮濃度

(nmol/L)‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)睪丸切除術(n=144)AdaptedfromPeeling1987‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)024487296120144168192020406080100時間(周)生存病例%P=0.33Kaisaryetal1991Vogelzangetal1995隨機分組后時間(周)無失敗的比例0.00.20.40.60.81.00153045607590105120135150‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=138)p=0.99Kaisaryetal1991病例%性欲減退勃起功能減退乳房腫脹潮紅乳房觸痛‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg睪丸切除術MAB與單獨去勢的比較1.ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroups,Lancet1995;346:2652.ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroups,Lancet2000;1491:355(ASCO’04)康士得聯(lián)合治療的優(yōu)勢與單獨去勢相比，康士得聯(lián)合治療降低死亡風險達20％，在臨床和統(tǒng)計學上都表達了生存優(yōu)勢。康士得的這種生存優(yōu)勢概率達98.5%。ByL.H.Klotz,P.F.Schellhammer,andK.J.CarrollPublicationdate:ASCOannualmeeting2004局部晚期CaP的治療放療＋輔助內(nèi)分泌治療的療效上述臨床實驗的結(jié)論：１、T3和M+Pca,立即內(nèi)分泌治療減少并發(fā)癥和改善生存；尤其改善M0患者的生存；２、T3患者中，放療＋4-36月的內(nèi)分泌輔助治療的生存比單用放療好。前列腺癌的治療序列放射治療*RadiationTherapy輔助治療AdjuvantTherapy內(nèi)分泌治療HormonalTherapy解救治療**SalvageTherapy新輔助治療NeoadjuvantTherapy*包括三維適形調(diào)強放療〔3D-CRT〕和近距離照射〔放射性粒子植入〕**包括二線內(nèi)分泌治療、放療、化療一、新輔助治療新輔助治療定義歷史回憶MartinE,Urology2000,56(2):289直至20世紀90年代，現(xiàn)代意義新輔助治療概念被重新提出新輔助治療的臨床試驗1994-2004年，PUB-MED檢索新輔助治療的概況

應用并不廣泛多數(shù)試驗為非隨機對照隨訪時間最長者僅5年絕大多數(shù)研究顯示新輔助治療能夠明顯降低切緣陽性率NHT對不同臨床分期患者MichaelJ,etal.JUrol2000,164:1465T3Huggoson1996AuthorstagesignificantLabrie（1997）T21436YesT1b-cT3B1B2T2b4310.82.316.75925.558.8NoNoYesYesYesWitjes

（1997）VonPoppel（1995）RPNHT%Posmargin3032.44441.333NoNoT2c-3a2261組 切緣腫瘤陰性 陽性 總計對照組 40(61.5%) 256(38.5%) 65聯(lián)合療法組 67(87.0%) 10(13.0%) 77總計 10735142卡方試驗：P=0.006LabrieF.ClinInvestMed.,1993;16:499-509Labrie的研究結(jié)果只有臨床分期為T2期的患者切緣陽性率才顯著降低，提示T2期患者可能為新輔助治療最正確適應癥。切緣陰性：PSA復發(fā)率8%切緣陽性：PSA復發(fā)率65%Campbell’sUrology8thedition切緣陽性率是前列腺癌預后重要的獨立的預測指標既然如此，新輔助治療降低了切緣陽性率，理論上應該推遲生化復發(fā)。至今為止，尚無一項研究顯示NHT能夠推遲生化復發(fā)NHT可能原因分析新輔助治療增加了病理診斷的難度，影響了切緣陽性的判斷。沒有針對不同分期分別研究，局部患者可能根本不適合新輔助治療。局部研究隨訪時間較短，可能的統(tǒng)計學意義差異尚未顯示出來。新輔助治療的時程過短，未能到達足夠的降期目的。新輔助治療時限〔1〕

切緣陽性率明顯降低

侵犯精囊率無明顯下降淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無明顯變化

PSA失敗率無明顯變化612345780.11.010monthsPSAng/ml新輔助治療時限〔2〕8個月新輔助治療中，PSA在第六個月降至最低延長期(>3個月)新輔助治療的提出：MartinE,Urology2000,56(2):289新輔助治療時限〔3〕3個月時，PSA水平尚未到達最低PSA水平的上下可間接反映細胞增殖程度以及腫瘤的大小理論上，PSA水平與腫瘤的大小成反比延長期新輔助治療理論根底：延長期新輔助治療的研究1局部晚期前列腺癌

(n=756)隨機分組Meyer,F.etal.Urology2001,58:71240例516例治療效果5-monExtracapsularextention48.751.912.621.60.00010.00010.002SeminalvesicleinvasionLymphnodeinvasionRP7.215.50.0413.68.13mon：行3個月新輔助治療組5mon：行5個月新輔助治療組3-mon29.541.119.411.6%PosmarginPvalue明顯降低切緣陽性率，5個月治療組可進一步降低侵犯包膜、精囊、淋巴結(jié)發(fā)生率。Meyer,F.etal.Urology2001,58:71(N=516)(N=129)(N=111)MartinE報道一組156例行8個月新輔助治療研究：MartinE,AUA2000延長期新輔助治療的研究2新輔助治療方法去勢治療〔Castration〕藥物去勢抗雄激素〔Anti-androgen〕全雄阻斷〔TAB〕

新輔助治療小結(jié)〔Campbell’sUrology8thedition〕〔Meyer,F.etalUrology2001,58:71〕二、輔助治療輔助治療的理論根底

立即內(nèi)分泌治療可以延長生存的臨床研究立即或延遲內(nèi)分泌治療立即和延遲內(nèi)分泌治療三、間歇性內(nèi)分泌治療前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療理論根底 現(xiàn)象： 最大雄激素阻斷腫瘤縮小，病癥緩解 一定時間后，腫瘤復發(fā)提示雄激素非依賴性前列腺癌細胞的存在前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療克隆選擇學說抗雄激素雄激素依賴性細胞雄激素非依賴性細胞抗雄激素前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療適應學說抗雄激素雄激素依賴性細胞雄激素非依賴性細胞抗雄激素抗雄激素抗雄激素抗雄激素抗雄激素抗雄激素雄激素依賴性細胞雄激素非依賴性細胞前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療突變學說抗雄激素前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療理論根底 實驗依據(jù)*：

雄激素非依賴性LNCaP腫瘤模型腫瘤退化

LNCaP腫瘤模型去勢PSA上升較慢睪酮*UmekitaY,etal.1996；SatoN，etal.1995

間斷予以雄激素前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療因此， 主張間斷進行內(nèi)分泌治療，延緩雄激素非依賴性前列腺癌細胞的產(chǎn)生。間斷性雄激素抑制〔IntermittentAndrogenSuppression,IAS〕間斷性雄激素去除〔IntermittentAndrogenDeprivation,IAD〕間斷性雄激素阻斷〔IntermittentAndrogenBlockade,IAB〕適應癥B2－D2期前列腺癌研究年限樣本數(shù)結(jié)果Crawford1989

Dijkman1997Denis1998Beland1990Janknegt1993603

457327194423無進展生存期16.5vs.13.9月總生存期35.6vs.28.3月無進展生存期21.2vs.14.7月總生存期37vs.29.8月總生存期34.0vs.27.0月總生存期24.3vs.18.9月客觀緩解率43％vs.24％無進展生存期20.8vs.14.9月總生存期37.0vs.30.0月全雄阻斷vs單純?nèi)荨灿酗@著差異〕放射治療和內(nèi)分泌治療聯(lián)合用藥一、97年發(fā)表在新英格蘭雜志的研究報告放療加3年雄激素阻斷治療可以使5年生存率提高45%BollaM.GonzalezD,etal.Improvedsurvivalinpatientswithlocallyadvancedprostatecancertreatedwithradiotherapyandgoserelin.NEnglJMed1997;337:295-300.放射治療和內(nèi)分泌治療聯(lián)合用藥二、95年RTOG的臨床試驗結(jié)果證實，與單獨放療相比：延長疾病無進展生存期中值達21月(P<0.001〕放療失敗率減少51%(P<0.001)RTOGStudy(n=456)Dr.MiljenkoV./Urology.1995;45:616-623前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療理論根底 克隆選擇學說——由于基因表型的多樣性，雄激素非依賴性前列腺癌細胞早已存在 適應學說——持續(xù)雄激素抑制下，雄激素依賴性癌細胞逐步轉(zhuǎn)化為雄激素非依賴性細胞 突變學說——持續(xù)雄激素抑制下，雄激素受體突變或表達消失前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的臨床應用 ——作為新輔助治療、輔助治療以及解救治療的一種手段前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 尚無統(tǒng)一意見： —— ——治療期多長？ ——治療間期多長〔何時再次開始治療〕？ ——重復多少周期？

如何進行治療？前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療*前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 如何進行治療*？ ——臨床經(jīng)驗顯示可進行LHRHa與抗雄激素藥物序貫治療，但療效尚需進一步評價 ——對于有明顯轉(zhuǎn)移灶的患者，單用LHRHa進行治療前必須予以抗雄激素，然后再聯(lián)合應用一月以上，以免出現(xiàn)反跳而使病癥加重。前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療*前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 尚無統(tǒng)一意見： ——如何進行治療？ —— ——治療間期多長〔何時再次開始治療〕？ ——重復多少周期？

治療期多長？前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 治療期多長？ ——多數(shù)研究認為需6-12個月【注】見下頁 ——PSA指標1：<4ng/ml或下降至治療前90%以下* ——PSA指標2：<20ng/ml或下降至治療前80%以下〔即最低點〕** *LaneTM,etal.2004;**AlbrechtW,etal.2003前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療 研究者 治療期 Lane,etal.2004 9個月 Albrecht,etal.2003 5個月〔19周〕 DeLaTaille,etal.2003 6個月 Pether,etal.2003 6個月 Theyer,etal.2000 8個月 Crook,etal.1998 8個月 Bracarda,etal.1998 7個月 Bruchovsky,etal.1998 11個月 Higano,etal.1996 9-12個月【注】前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 尚無統(tǒng)一意見： ——如何進行治療？ ——治療期多長？ —— ——重復多少周期？

治療間期多長〔何時再次開始治療〕？前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 治療間期多長〔何時再次開始治療〕？ ——平均4個月到16個月不等【注】見下頁 ——指標1：PSA>20ng/ml或出現(xiàn)病癥* ——指標2：PSA>20ng/ml或上升超過最低點50%以上** *LaneTM,etal.2004;**AlbrechtW,etal.2003前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療 研究者 平均治療間期* Albrecht,etal.2003 4個月〔14-16周〕 Pether,etal.2003 8-13個月 Crook,etal.1998 8-9個月〔30-35周〕 Theyer,etal.1998 5-16個月 Bracarda,etal.1998 6個月 Bruchovsky,etal.1998 10個月 Higano,etal.1996 6個月 Tunn,etal.1996 9個月

*極度個體化，局部患者的治療間期甚至到達48個月【注】前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 尚無統(tǒng)一意見： ——如何進行治療？ ——治療期多長？ ——治療間期多長〔何時再次開始治療〕？ ——

重復多少周期？前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 重復多少周期？ ——無確切數(shù)據(jù)，1-4個周期？ ——重復治療直至變成激素非依賴型 ——一旦出現(xiàn)激素非依賴的情況，進入解救治療階段〔二線內(nèi)分泌治療、放療、化療〕前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療二線內(nèi)分泌治療 藥物： 酮康唑 雌激素 雌二醇氮芥〔歸入化療？〕 療效： 隨機臨床試驗中，無證據(jù)顯示其可延長生存期。前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療疑問 ——對于少局部一開始就是激素非依賴性前列腺癌的患者〔克隆選擇學說〕，治療間歇期是否會加速疾病進展？ ——PSA作為判斷指標的精確性？ ——缺乏大樣本隨機研究IHT臨床試驗的結(jié)論

可使患者脫離治療一定時間，但隨著治療周期的增加，間歇時間縮短。在間歇期內(nèi)患者生活質(zhì)量明顯提高，如性欲恢復等。

可延緩雄激素非依賴的發(fā)生，而且對病變進展或生存時間無大的負面影響。在治療間歇期，并非所有的患者血清睪酮水平均能恢復正常。

IHT更適于局限性病灶及經(jīng)過治療局部復發(fā)者IHT間歇性治療后重新開始標準報道不一：PSA>4ng/mlPSA升至10-20ng/mlPSA升至20ng/mlPSA升至治療前的1/2對于PSA下降80%而未到達正常值者,當PSA上升了最低值的20％。

間歇性內(nèi)分泌治療間歇期時間：50%病人>16月；無早期產(chǎn)生雄激素抵抗；預期間歇期時間>20月的因素：Gleasonscore<7,治療前PSA較低，內(nèi)分泌治療后PSA<0.1ng/ml者；TheyerProstate99,MottetEurUrol01,GulleyASCO

03StrumTheOncol00,TheyerAnnOncol00間歇性內(nèi)分泌治療研究146各種前列腺癌病人的IAS結(jié)果，發(fā)現(xiàn)接受IAS最正確的候選者是：年齡超過70歲、M0和GleasonScore不大于7的病人.SmithJA.UrolOncol2003;21:482 2005年AUA和EAU關于間隙性內(nèi)分泌治療前例腺癌的資料晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療〔part1)

為解答間歇性和持續(xù)性內(nèi)分泌治療前列腺癌療效的差異，

DaSilvaandcolleagues2005年總結(jié)歐洲多個醫(yī)療中心III期臨床結(jié)果。.

最有意義的內(nèi)容是在間歇期中患者的比例有多大？Amongthe260intermittentpatients,approximately85%remainedfreeoftherapyforatleast1yearand77%foratleast2years.EightypercentofpatientswithPSAlevels<1ng/mLhadbeenfreeoftherapyforatleast3years. 在同期的研究中，

626患者接受MAB治療后PSA下降至4ng/ml,或至治療前水平的80%，患者隨機分配到間歇組和持續(xù)組。Nodifferenceswereobservedinestimatedsurvivalat5years(53.8%intheintermittentgroupand51.0%inthecontinuousgroup)orobjectiveprogression.

Amongthe314patientsundergoingintermittenttherapy,50%hadbeenfreeoftherapyforatleast52weeksfollowingtheinitialLHRHtherapy,and29%havebeenfreeoftherapyformorethan36months.PatientswithaPSAlevel<2ng/mLhadspentamedianof82%oftheirtimereceivingnotherapy.Thishadobviousimplicationsonthesexualsideeffectsinthe2arms,with41%ofmenreportingsexualactivityat9months,40%at15months,and35%at21monthsintheintermittentgroup.

ThereismountingevidencefromprospectiverandomizedEuropeantrials[3-5]thatshowsthatintermittentADTissafeandhassurvivaloutcomessimilartocontinuoustherapy,andthereisalargebodyofliterature[6,7]thatcitesthedeleteriouseffectsoflong-termhormonalablation.Thismodeoftreatmentmaysoonbecomestandardtherapyforadvancedorrecurrenthormone-sensitiveprostatecancer.晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療(part2)抗雄激素的劑量試驗ADT與BMD前列腺癌合并BMD提倡使用間歇療法 楊柳平胡建波報告去勢治療對前列腺癌患者骨密度〔BMD〕的影響。方法49例完成骨密度測定的前列腺癌患者分兩組：1.非去勢組：21例，在開始去勢治療前即已完成骨密度測定。2.去勢組：28例，均為去勢治療1年以上者。所有患者骨密度測定均采用雙能X線吸收法〔DEXA法〕，骨密度測定部位為腰椎〔L24〕、股骨頸。 結(jié)果非去勢組62%、去勢組82%均存在不同程度的BMD水平下降。在非去勢組，腰椎〔L24〕Z評分為-0.90.7，股骨頸Z評分為-0.60.5；而在去勢組，腰椎〔L24〕Z評分為-1.81.1，股骨頸Z評分為-1.61.0?？梢?，與非去勢組相比，去勢組患者BMD水平明顯偏低，差異具有顯著性〔P0.01〕。結(jié)論開始去勢治療前，前列腺癌患者常伴有不同程度的骨量減少和骨質(zhì)疏松。去勢治療與前列腺癌患者BMD水平下降明顯相關。四、高危前例腺癌的治療

RPinAdvancedProstateCancerDr.JohnWard[11]reportedlong-termexperiencewithRPin842patientswhopresentedwithclinicalT3prostatecancerattheMayoClinic.Withamedianfollow-upof10.3years,theyfound5-,10-,and15-yearcancer-specificsurvivalsof95%,90%,and79%,respectively.Ofnote,onequarterofthepatientshaddiseasethatwasclinicallyoverstaged(pT2).Althoughadjuvantorsalvagetherapywasdeliveredtomostpatients(78%),complicationsandcontinencerateswerenodifferentwhencomparedwiththoseofpatientswithcT2disease.

PathologicGleasongrade(>/=7),positivesurgicalmargins,andnondiploidchromatinwereallindependentlyassociatedwithasignificantriskofclinicaldiseaserecurrence,whereaspreoperativePSAlevelhadlittleimpactonoutcome.Basedontheseexcellentresults,surgicaltherapyshouldnotberuledoutforpatientswithcT3diseaseaspartofamultimodalityapproachtocancercontrol.

Dr.Sanderson[12]presenteddatafromtheUniversityofSouthernCaliforniaonpredictorsoflong-termbiochemical-freesurvivalfollowingsalvageRP.Theauthorsevaluated51patientswhounderwentsalvageRPfollowingdefinitiveradiationtherapy.Medianoverallandrecurrence-freesurvivalfollowingsalvageprostatectomywas5.5and3.6years,respectively,withonly1patienthavingalocalrecurrence.

Thecomplicationrateswerehighhowever,with42%developingabladderneckcontractureand43%requiringimplantationofanartificialurinarysphincterforsignificantpostoperativeincontinence.Gleasonscore</=7,negativemargins,preoperativePSAlevels</=5.0ng/mL,andorgan-confineddiseasewerestrongprognosticfactorsforlong-termdisease-freesurvival.

PSADoublingTimePSAdoublingtimehasemergedasanimportantsurrogatemarkerofdiseaseprogressionandsurvivalinmenwithadvancedprostatecancer.InvestigatorsfromtheMayoClinicexaminedtheprognosticsignificanceofPSAdoublingtimeinhormonerefractoryprostatecancerrecurrencefollowingRP.[15]

TheyfoundthatPSAdoublingtimeoflessthan12monthswasasignificantpredictorofdeathfromprostatecancer.Cancer-specificsurvivalat7yearswas52.1化療：Dr.AviRetterreportedoverallsurvivalof25.9monthsfordocetaxelandthalidomidevs14.7monthsfordocetaxelalone(P=.04),withamedianfollow-upof47months.[14]石榴汁：This2-year,single-centerstudyaccrued48patientswhohadaPSAlevelgreaterthan0.2ng/mLandaGleasonscoreof</=7followingdefinitivelocaltherapy.ThemeanPSA