枸櫞酸鈉血濾置換液-藥品臨床應(yīng)用解讀

枸櫞酸鈉血濾置換液首個(gè)獲批CRRT抗凝用途的枸櫞酸鈉血濾置換液局部枸櫞酸抗凝符合指南推薦，0.5%枸櫞酸鹽濃度填補(bǔ)國內(nèi)空白我國首個(gè)且唯一的即用型成品枸櫞酸鈉血濾置換液適用于成人及各年齡段兒童2目錄01藥品基本信息02安全性03有效性04創(chuàng)新性05公平性藥品基本信息與參照藥品基本信息通用名枸櫞酸鈉血濾置換液注冊(cè)規(guī)格5000ml適應(yīng)癥本品可作為采用局部枸櫞酸鹽抗凝的連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）的置換液。枸櫞酸鹽尤其適用于禁忌使用肝素進(jìn)行系統(tǒng)性抗凝的情況，例如：岀血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者。若能使用與患兒體重相匹配的設(shè)備，本品適用于所有年齡階段的兒童患者中國獲批時(shí)間2021年5月19日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況無全球首次上市時(shí)間及國家/地區(qū)2014年10月，歐盟國家是否為OTC藥品否31.崔慶宏等.中華危重病急救醫(yī)學(xué),2020,32(5):595-600.2.ClarkWRetal.PLoSONE,2017,

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e0178509.3.ZhouYetal.BloodPurif,2019,47(suppl3):1-6.4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)專家組.連續(xù)性腎臟替代治療的抗凝管理指南[J].中華腎臟病雜志,2022,38(11):1016-1024；5.陳香美.血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程.人民衛(wèi)生出版社.2021.適應(yīng)癥相同：對(duì)照方案的抗凝、置換液及堿基作用與瑞吉賽方案一致目錄覆蓋：方案內(nèi)三種藥品均為醫(yī)保目錄內(nèi)藥物臨床應(yīng)用最廣泛：肝素方案在我國臨床使用比例高達(dá)60-70%1-3，眾多臨床研究均以肝素抗凝作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照指南推薦：肝素方案被國內(nèi)權(quán)威指南及衛(wèi)健委操作規(guī)程推薦4-5參照藥品選擇理由用法用量本品需與適當(dāng)?shù)腃RRT體外腎臟替代設(shè)備配合使用，且僅用于前稀釋模式，需使用特定的枸櫞酸鹽抗凝泵，由操作人員設(shè)定目標(biāo)劑量（mmol枸櫞酸鹽/L血液）后可自動(dòng)與血液流速相匹配。本品的給藥速率取決于目標(biāo)枸櫞酸鹽劑量和處方設(shè)定的血液流速。以成人為例，血流速100-200ml/min條件下，CVVH、CVVHDF模式下瑞吉賽?流速可分別設(shè)定為1-2.5L/h、1-2L/h參照藥品建議：肝素方案組合肝素*?血液濾過置換基礎(chǔ)液?5%碳酸氫鈉注射液vs.+肝素*血液濾過置換基礎(chǔ)液4L5L++血液濾過置換基礎(chǔ)液5%碳酸氫鈉注射液+4L250ml250ml×36袋×15袋×12袋×8支×57袋×57袋肝素方案**瑞吉賽方案**枸櫞酸鈉血濾置換液*肝素包括：普通肝素（肝素鈣注射液、肝素鈉注射液）、低分子肝素（那屈肝素鈣注射液、依諾肝素鈉注射液）**兩種方案的抗凝產(chǎn)品、置換液及堿基用量，均為CRRT連續(xù)應(yīng)用5天，即120小時(shí)使用的總量5%碳酸氫鈉注射液藥品基本信息與CRRT治療方案未滿足臨床需求基本信息1.崔慶宏等.中華危重病急救醫(yī)學(xué),2020,32(5):595-600.2.ClarkWR,etal.PLoSONE,2017,

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e0178509.3.ZhouY,etal.BloodPurif,2019,47(suppl3):1-6.4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)專家組.連續(xù)性腎臟替代治療的抗凝管理指南[J].中華腎臟病雜志,2022,38(11):1016-1024；5.陳香美.血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程.人民衛(wèi)生出版社.2021.CRRT治療應(yīng)用場景連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）是一種臨床常見體外血液凈化治療，用于急性腎損傷等危急重癥患者CRRT為持續(xù)24h以上的治療，常用于治療重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）和腎內(nèi)科的重癥患者無菌、無熱原的高質(zhì)量置換液和安全有效的體外循環(huán)抗凝是確保CRRT安全、高效運(yùn)行的基礎(chǔ)適用人群受限目前臨床應(yīng)用的血液濾過基礎(chǔ)置換液均無抗凝功能，抗凝劑需單獨(dú)輸注，便利性不佳，且有院感風(fēng)險(xiǎn)目前臨床應(yīng)用的主要抗凝方式為全身性肝素抗凝，但存在一定局限：1)肝素是全身性抗凝用藥，不適用于活動(dòng)性出血或重度出血風(fēng)險(xiǎn)患者2)不適用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）患者[3-4]3)較長時(shí)間使用肝素可能誘發(fā)高脂血癥、骨質(zhì)脫鈣4)需監(jiān)測血漿抗凝血因子活性，實(shí)際臨床存在評(píng)估障礙使用肝素抗凝時(shí)存在CRRT有效劑量達(dá)成不佳，僅為60%，不符合質(zhì)控推薦標(biāo)準(zhǔn)[1-2]除了本產(chǎn)品，中國尚無其它批準(zhǔn)適用于CRRT治療的局部枸櫞酸抗凝產(chǎn)品。目前國內(nèi)CRRT治療時(shí)使用的枸櫞酸抗凝產(chǎn)品均為“超適應(yīng)癥使用”，未受監(jiān)管，且其濃度和規(guī)格與CRRT治療的需求不匹配血液濾過基礎(chǔ)置換液的適應(yīng)癥未涵蓋兒童患者/無法提供適用于兒童患者的適應(yīng)癥未被滿足臨床需求肝素置換液圖A全身性抗凝置換液置換液圖B枸櫞酸置換液局部抗凝枸櫞酸鈉血濾置換液簡化抗凝及置換枸櫞酸鹽抗凝機(jī)理枸櫞酸鹽與體外循環(huán)中的二價(jià)鈣離子（Ca2+）具有高親和力，形成枸櫞酸鹽-鈣復(fù)合物，有效降低游離鈣的水平。由于游離鈣是大多數(shù)凝血級(jí)聯(lián)酶的必需輔助因子，當(dāng)枸櫞酸介導(dǎo)的血漿游離鈣低于0.35mmol/L時(shí)，阻斷內(nèi)外源性凝血通路的活化，從而發(fā)揮抗凝作用，在CRRT運(yùn)行中的體外循環(huán)管路末端補(bǔ)充鈣劑，使枸櫞酸局部抗凝精準(zhǔn)限制在體外循環(huán)管路內(nèi)。顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT），總體安全性良好5藥品說明書收載的安全性信息常見不良反應(yīng)為電解質(zhì)失衡和酸堿失衡治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測患者的血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、體液平衡、血糖水平、電解質(zhì)和酸堿平衡狀況；密切監(jiān)測鈉、鎂、鉀、磷酸鹽和鈣全球上市近10年涉及41個(gè)國家/地區(qū)，總體安全性良好臨床醫(yī)護(hù)調(diào)查顯示，九成以上受訪者認(rèn)為本品的抗凝效果優(yōu)于肝素，且可降低失血風(fēng)險(xiǎn)。臨床使用不良反應(yīng)為電解質(zhì)失衡和堿中毒，多數(shù)癥狀輕微[1]近五年各地藥監(jiān)部門未發(fā)布本品安全性相關(guān)的警告或撤市信息基于全球不良反應(yīng)分析，近五年來未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，本品具有良好的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比安全性相較于肝素，局部枸櫞酸抗凝顯著降低70%出血風(fēng)險(xiǎn)[2]減少肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）發(fā)生[3-4]即用型成品置換液，無菌品質(zhì)；抗凝一體，簡化操作，降低感染風(fēng)險(xiǎn)與參照品的安全性比較1.枸櫞酸鈉血濾置換液-臨床用戶調(diào)查報(bào)告【百特內(nèi)部文件】2.ZarbockA,etal.JAMA.2020;324(16):1629-1639.3馮璇璘等.

中華危重病急救醫(yī)學(xué),2020;32(08):982-987.4.RuiLi,etal.TherApherDial.2022;26:1086–1097.枸櫞酸鈉血濾置換液保證有效抗凝，提高濾器使用壽命，降低意外停機(jī)風(fēng)險(xiǎn)，提升CRRT治療效率6CRRT處方劑量達(dá)成天數(shù)比例(%)【1】1.Gutierrez-BernaysD,etal.Ther

ApherDial.2016Feb;20(1):53-9.2.Lenga,etal.BMCNephrol.2019Dec5;20(1):4523.StuckerF,etal.CritCare.2015Mar18;19(1):91.4.BorgRetal.JIntensiveCareSoc.

2017;18(3):184-192.主要臨床結(jié)局–濾器壽命肝素組

28小時(shí)vs枸櫞酸組49小時(shí)治療至72小時(shí)濾器壽命濾器存活率治療時(shí)間（小時(shí)）本產(chǎn)品提供的有效抗凝，保障CRRT處方劑量（有效交付劑量）的達(dá)成[1-2]72小時(shí)運(yùn)轉(zhuǎn)周期內(nèi)CRRT濾器有效運(yùn)轉(zhuǎn)比例(%)【3】管路堵塞風(fēng)險(xiǎn)3.8%28.3%有效劑量達(dá)成85%60%P<0.001P<0.01P<0.0580%推薦質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)[3]有效性CRRT管路堵塞風(fēng)險(xiǎn)(%)【2】枸櫞酸組肝素組P<0.05因?yàn)V器停機(jī)時(shí)間【4】本產(chǎn)品通過減少管路堵塞，降低設(shè)備意外停機(jī)風(fēng)險(xiǎn)，保障重癥患者治療的連續(xù)性[3-4]意外停機(jī)0小時(shí)5小時(shí)枸櫞酸鈉血濾置換液能夠降低出血風(fēng)險(xiǎn)，減少嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，

提高患者在CRRT抗凝中的獲益7CRRT患者中局部枸櫞酸抗凝與全身肝素抗凝之間出血并發(fā)癥比較的Meta分析多項(xiàng)Meta分析顯示，局部枸櫞酸抗凝能有效降低患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[1-4]患者出血比例(%)【6】同樣，多項(xiàng)研究也顯示該產(chǎn)品可以降低出血事件和HIT發(fā)生率[5-6]1.馮璇璘,等.

中華危重病急救醫(yī)學(xué),2020;32(08):982-987.42.RuiLi,etal.TherApherDial.2022;26:1086–1097.3BaiM,etal.IntensiveCareMed.2015Dec;41(12):2098-110.4.LiuC,etal.CritCare.2016May13;20(1):144.5.StuckerF,etal.CritCare.2015Mar18;19(1):91.6.ZarbockA,etal.JAMA.2020;324(16):1629-1639枸櫞酸組C組肝素組H組肝素組出血風(fēng)險(xiǎn)更高P<0.001患者HIT發(fā)生率(%)【5】有效性偏向肝素組偏向枸櫞酸組對(duì)于CRRT的抗凝，如果沒有枸櫞酸抗凝的禁忌癥，建議使用局部枸櫞酸抗凝而非肝素。（推薦級(jí)別：2B）*對(duì)于有枸櫞酸禁忌癥的患者在CRRT期間的抗凝治療，我們建議使用普通肝素或低分子量肝素，而非其他抗凝劑(2C)改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO1）《急性腎損傷臨床實(shí)踐指南(2012)》1.KDIGOAcuteKidneyInjuryWorkGroup.KidneyIntSuppl.2012;2:1-138.;

2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)專家組.連續(xù)性腎臟替代治療的抗凝管理指南[J].中華腎臟病雜志,2022,38(11):1016-1024.3.陳香美.血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程.人民衛(wèi)生出版社.2021.*推薦強(qiáng)度：1級(jí)＝強(qiáng)烈推薦；2級(jí)＝弱推薦或酌情推薦。支持性證據(jù)質(zhì)量：A＝高質(zhì)量；B＝中等質(zhì)量；C＝低質(zhì)量；D＝極低質(zhì)量。國內(nèi)外指南共識(shí)一致推薦，局部枸櫞酸抗凝是CRRT治療的首選抗凝方式8推薦意見3：進(jìn)行CRRT時(shí)，只要患者無使用枸櫞酸禁忌，推薦使用局部枸櫞酸抗凝，而不是肝素（1A）。推薦意見4：進(jìn)行CRRT時(shí)，如果患者存在使用枸櫞酸禁忌且無出血風(fēng)險(xiǎn)，建議使用普通肝素或者低分子肝素抗凝，而不是其他藥物（2C）。*如果患者未合并出血風(fēng)險(xiǎn)及凝血功能障礙，并且未接受系統(tǒng)性抗凝藥物治療，推薦CRRT抗凝藥物如下：只要患者無使用枸櫞酸禁忌，建議使用枸櫞酸抗凝。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)《連續(xù)性腎臟替代治療的抗凝管理指南(2022)2》國家衛(wèi)健委《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作指南(2021)3》基于84項(xiàng)研究評(píng)價(jià)使用枸櫞酸溶液進(jìn)行連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）的臨床療效，包括6509例患者，其中4997例接受枸櫞酸溶液治療。主要療效標(biāo)準(zhǔn)為體外循環(huán)凝塊與濾器壽命，結(jié)果表明局部枸櫞酸抗凝與肝素相比結(jié)果相似或更優(yōu)本品主要成份為氯化鈉和枸櫞酸鈉，具有藥理學(xué)活性的枸櫞酸鹽濃度和用量符合國內(nèi)臨床實(shí)踐專家共識(shí)推薦。提供的臨床應(yīng)用文獻(xiàn)可支持其有效性有效性因其在治療安全、治療質(zhì)量和救治效率上的優(yōu)勢，本產(chǎn)品在新冠大流行期間被FDA作為緊急授權(quán)使用產(chǎn)品使用更便捷、更安全適用人群特點(diǎn)本品首創(chuàng)性地將抗凝與置換液功能二合一，擁有配方專利；本品為中國首個(gè)獲批CRRT適應(yīng)癥的枸櫞酸鈉血濾置換液創(chuàng)新性9本藥品藥品注冊(cè)分類信息：化學(xué)藥品5.1類；本品作為采用局部枸櫞酸鹽抗凝的連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）的置換液，枸櫞酸鹽尤其適用于禁忌使用肝素進(jìn)行系統(tǒng)性抗凝的患者。給藥方式為體外循環(huán)前稀釋，既可發(fā)揮體外抗凝作用，又作為置換液完成CRRT，簡化操作，降低院感風(fēng)險(xiǎn)本品枸櫞酸鹽濃度配方獲歐洲專利（多個(gè)指定的締約國），專利申請(qǐng)公開描述了用于CRRT方法的新型標(biāo)準(zhǔn)化枸櫞酸鹽置換液，本產(chǎn)品對(duì)比目前

CRRT使用的抗凝和置換液，顯著增加了臨床獲益，使用本產(chǎn)品顯示了優(yōu)異的代謝和電解質(zhì)控制療效，顯著減少濾器管路凝血堵塞，并可降低給藥過量所致枸櫞酸蓄積等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)本品適用于成人和全年齡段兒童患者本品為5L/袋大容量設(shè)計(jì)的成品枸櫞酸鈉血濾置換液，可減少體外循環(huán)液體的“連接”和“穿刺加藥”次數(shù)，降低因頻繁操作所致醫(yī)源性污染風(fēng)險(xiǎn)，減少換袋次數(shù)，節(jié)省危重病患搶救時(shí)間。創(chuàng)新點(diǎn)應(yīng)用創(chuàng)新填補(bǔ)醫(yī)保目錄對(duì)CRRT治療的枸櫞酸抗凝和兒科抗凝適應(yīng)癥的覆蓋空白本品為需要實(shí)施CRRT治療的危重病患者保駕護(hù)航CRRT主要用于以