【心血管疾病抗血小板藥物治療分析進展綜述報告6300字（論文）】

心血管疾病抗血小板藥物治療研究進展綜述報告目錄TOC\o"1-3"\u摘要 I前言 11心血管疾病臨床特點 11.抗血小板藥物的作用機制 21.1阿司匹林 21.2氯吡格雷、噻吩匹啶普拉格雷 21.3阿苷單抗、埃替非班 21.4西洛他唑和雙嘧達莫 32.抗血小板藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀 32.1阿司匹林的臨床應(yīng)用 32.2氯吡格雷的臨床應(yīng)用 32.3阿苷單抗等GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的臨床應(yīng)用 42.4西洛他唑的臨床應(yīng)用 43心血管疾病抗血小板治療 53.1抑制血小板花生四烯酸代謝藥 53.2血小板膜ADP受體抑制劑 53.3血小板糖蛋白IIh/IIIa受體拮抗劑 63.4一氧化氮(NO)供體 63.5凝血酶抑制劑 64研究進展 74.1血栓素A2/前列腺素H2受體拮抗劑 74.2磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑 74.3蛋白酶—激活受體拮抗劑 73.結(jié)語 7參考文獻 8前言隨著血小板活化在血栓形成過程中的關(guān)鍵作用被更多的人所認可，抗血小板治療在預(yù)防血栓形成的眾多措施中的地位也越來越重。近年來一些新型的抗血小板藥物陸續(xù)面市，同時抗血小板藥物在臨床中的使用也越來越廣泛。本文主要介紹目前臨床確認有效的抗血小板藥物的作用機制和臨床應(yīng)用。1心血管疾病臨床特點心血管疾病種類繁多，具有病情進展迅速、病程長、易復(fù)發(fā)等特點，致殘率及致死率均較高，嚴重影響患者生活質(zhì)量，積極有效的臨床治療是保障患者療效及預(yù)后的關(guān)鍵因素。近年來由于我國人口老齡化進程不斷加快，加之多因素(生活環(huán)境惡化、飲食結(jié)構(gòu)改變、工作壓力增加等)共同作用，各類心血管疾病發(fā)生率均呈顯著上升趨勢[2-3]，接受抗血小板治療的患者數(shù)量也隨之增加，抗血小板治療的有效性及安全性己引起廣大臨床醫(yī)護人員注意[4-5]。研究表明[[6]，導(dǎo)致心血管疾病的最主要原因為血栓形成，形成血栓后將使血管腔發(fā)生阻塞或狹窄，心肌因缺血缺氧或壞死引發(fā)疾病，因此臨床大多采用抗血栓治療達到防治心血管疾病的目的?？寡ㄖ委熤饕鼓⒖寡“鍍刹糠謨?nèi)容，有研究顯示[[7]，血管腔中血小板粘附、釋放、聚集是血栓形成的主要原因，而機體冠狀動脈內(nèi)含有豐富的血小板，為血栓形成創(chuàng)造有利條件，因此采取積極的抗血小板治療可獲得顯著治療效果。目前臨床常用的心血管疾病抗血小板治療藥物包括抑制血小板花生四烯酸代謝藥、血小板膜ADP受體抑制劑(thicnopyri-dines)、血小板糖蛋白(plateletglycoprotein，PG)IIh/IIIa受體拮抗劑等，其中以阿司匹林、氯吡格雷應(yīng)用率最高[8-9]。目前臨床大多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷實現(xiàn)抗血小板目的，己有多項研究證實聯(lián)合給藥效果顯著優(yōu)于阿司匹林單獨使用，且聯(lián)合用藥對患者總體安全性及耐受性并無較大影響[10-11]。提示臨床醫(yī)生應(yīng)在心血管疾病抗血小板治療過程中首選聯(lián)合用藥方案從而達到更為理想的臨床用藥效果。1.抗血小板藥物的作用機制抗血小板藥物通過抑制血小板粘附、活化擴增、聚集起抗血小板效應(yīng)[1]。1.1阿司匹林環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，通過對血小板環(huán)氧化酶的不可逆抑制發(fā)揮其抗血小板作用。阿司匹林問世已有一百多年了，是最古老的抗血小板藥物。阿司匹林可使COX上的Ser-529和Ser-516不可逆乙?；瘡亩钄啻呋稽c與底物的結(jié)合，導(dǎo)致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制。血小板沒有細胞核不能重新合成COX酶，血小板COX一旦失活就不能重新生成，因此阿司匹林對血小板的抑制是永久性的，直到血小板重新生成。阿司匹林可充分抑制血小板強激活劑TXA2的合成，而對內(nèi)皮細胞具有抗血小板活性的PGI2影響不大[2]。因此小劑量的阿司匹林發(fā)揮的是抗血小板作用。1.2氯吡格雷、噻吩匹啶普拉格雷噻吩吡啶類藥物，可選擇性、不可逆地與血小板膜表面ADP受體P2Y12結(jié)合，阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而促進環(huán)磷酸腺苷(cydicadenosinemonophosphate，cAMP）依賴的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白磷酸化，還可以抑制由花生四烯酸、膠原、血小板活化因子等所引起的血小板聚集和釋放，最終干擾GPⅡb/Ⅲa受體活化和血小板聚集[3]。這三種化合物均為前藥，在體內(nèi)需經(jīng)過肝細胞色素P450系統(tǒng)代謝成為有活性的代謝產(chǎn)物，才能發(fā)揮抗血小板作用。1.3阿苷單抗、埃替非班血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑，通過阻斷血小板聚集的最后通路GPⅡb/Ⅲa受體消除任何血小板激動劑引起的血小板聚集。阿苷單抗是嵌合抗原結(jié)合片段(antigen-bindingfragment，F(xiàn)ab)的小鼠抗人GPⅡb/Ⅲa受體的單克隆抗體[4]，通過空間位阻作用阻擋配體與GPⅡb/Ⅲa的結(jié)合。但是阿苷單抗具有潛在的免疫原性，易產(chǎn)生過敏反應(yīng)；同時因其不可逆性拮抗GPⅡb/Ⅲa受體，出血反應(yīng)多見。替羅非班是一種特定的非肽類的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，模仿GPⅡb/Ⅲa受體識別精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸肽，與GPⅡb/Ⅲa受體可逆的結(jié)合，減少了過敏反應(yīng)和出血的發(fā)生[5]。1.4西洛他唑和雙嘧達莫西洛他唑是選擇性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，雙嘧達莫是磷酸二酯酶抑制劑。cAMP作為細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)重要的第二信使，在血小板聚集中發(fā)揮重要作用[6]。cAMP升高，抑制血小板聚集。西洛他唑和雙嘧達莫通過抑制磷酸二酯酶活性，升高cAMP濃度，抑制血小板聚集。2.抗血小板藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀2.1阿司匹林的臨床應(yīng)用阿司匹林作為唯一一個國內(nèi)外指南明確推薦可用于心血管疾病一級預(yù)防的抗血小板藥物被廣泛的應(yīng)用于臨床。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分肯定了阿司匹林在心血管疾病防治中的地位。Berger等[7]對英國醫(yī)師研究(BMD)、內(nèi)科醫(yī)師研(PHS)、血栓形成預(yù)防實驗(TPT)、高血壓最佳治療研究(HOT)、一級預(yù)防研究(PPP)和婦女健康研究(WHS)共6項一級預(yù)防試驗進行meta分析顯示，阿司匹林可使女性主要心血管事件減少12%，腦卒中減少17%，缺血性腦卒中減少24%;對于男性，阿司匹林使主要心血管事件減少14%，心肌梗死減少32%。2011年ADA的糖尿病指南擴大了阿司匹林一級預(yù)防適用的人群，2010年中國高血壓防治指南更一步明確了阿司匹林一級預(yù)防的作用。低劑量的阿司匹林(75~100mg)也被推薦用于急性心肌梗死后患者的二級預(yù)防。低劑量的阿司匹林用于急性心肌梗死患者，其嚴重心血管事件減少1/4，非致死性心肌梗死及卒中分別降低1/3及1/4[8]?？梢钥闯霭⑺酒チ质强寡“逯委煹幕渲匾砸苍絹碓绞艿娇隙?。2.2氯吡格雷的臨床應(yīng)用心血管疾病二級預(yù)防中應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物是阿司匹林和氯吡格雷?？顾▍f(xié)作組（ATTC）薈萃分析[9]顯示，抗血小板治療使心肌梗死患者發(fā)生心腦血管事件的危險降低約30%，使冠脈綜合癥患者的發(fā)生心腦血管事件的危險降低50%。ARMYDA4RELOAD研究[10]顯示，在503例入選患者中，氯吡格雷負荷量組(600mg/d)較未給予負荷量組在30天心血管不良事件(MACE)方面，并未見獲益。但對ACS患者的亞組分析提示，負荷量(600mg/d)組30天MACE發(fā)生減少。增加氯吡格雷的持續(xù)劑量可能獲得較強的血小板抑制功能，從而減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生，一定程度上改善患者的臨床預(yù)后。ARMYDA研究[11]提示，PCI術(shù)后患者以氯吡格雷150mg維持應(yīng)用1個月，可降低氯吡咯雷抵抗的發(fā)生，改善內(nèi)皮功能并減少炎癥反應(yīng)。CAPRIE研究結(jié)果表明：氯吡格雷對有缺血性事件風(fēng)險患者的預(yù)防效果比阿司匹林強。CHARISMA試驗表明：在高?；颊咧校c阿司匹林單藥比較，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷(75mg/d)可顯著減少急性缺血事件(心肌梗死、卒中和血管性死亡)。Profess研究表明：單獨服用氯吡格雷和聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林加緩釋雙嘧達莫的卒中再發(fā)率相同且卒中、心肌梗死、死亡等終點事件發(fā)生率也相同[12]。MATCH研究表明：聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷與單獨應(yīng)用氯吡格雷相比，不能降低血管事件發(fā)生率，同時聯(lián)合應(yīng)用會顯著增加出血風(fēng)險[13]，所以ASA/AHA不推薦聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷作為常規(guī)治療。故臨床上對高危患者采取雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)該評價患者受益風(fēng)險比。2.3阿苷單抗等GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的臨床應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可用于不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、短暫性腦缺血和中風(fēng)、冠心病等的治療，經(jīng)負荷實驗顯示，心肌缺血的患者實施PCI，可產(chǎn)生顯著療效。治療早期應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑效果確切有效，尤對合并糖尿病者療效更佳。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作為一種新型的抗血小板聚集藥物，阻斷血小板聚集的最終途徑，是國內(nèi)外研究的熱點。但不足的是，由于出血不良反應(yīng)仍有發(fā)生，而且費用較高，故其臨床的進一步應(yīng)用仍有待于更多更安全有效的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的合成或發(fā)現(xiàn)。2.4西洛他唑的臨床應(yīng)用在傳統(tǒng)的雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上，加用西洛他唑被合稱為三聯(lián)抗血小板治療，已有研究顯示有較好的臨床獲益。DECLARE-DIABETS和DECLARE-LONG的綜合分析提示，三聯(lián)抗血小板治療可較大程度減少罪犯血管血運重建(約55%)[14]。薈萃分析[15]顯示與雙聯(lián)抗血小板治療相比，PCI術(shù)后患者予以三聯(lián)抗血小板治療，可降低支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險，加用西洛他唑可增強血小板的抑制功能，尤其是用于氯吡格雷抵抗或反應(yīng)性低下的高?；颊撸吲R床意義。國內(nèi)的研究[16]顯示，PCI術(shù)后應(yīng)用抗血小板藥物，血小板聚集率經(jīng)治療后仍然高(即血小板聚集抑制＜30%)的患者，加用西洛他唑強化抗血小板治療可以減少主要心臟事件的累積危險率，而沒有增加出血并發(fā)癥。但西洛他唑是否有助于降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險尚存在爭議。日本雙盲安慰劑對照試驗[17]顯示，西洛他唑100mg口服，2次/天，使復(fù)發(fā)腦卒中風(fēng)險降低41.7%，長期服用減少復(fù)發(fā)性腦梗死尤其是腔隙性腦梗死安全有效。Inoue等[18]對65歲以上服西洛他唑200mg/d和阿司匹林81mg/d的兩組對比，通過建立Markov模型計算其健康預(yù)后和相關(guān)成本發(fā)現(xiàn)，使用西洛他唑預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)具有成本效益優(yōu)勢。3心血管疾病抗血小板治療3.1抑制血小板花生四烯酸代謝藥阿司匹林(aspirin)是抑制血小板花生四烯酸代謝藥的代表藥物，在臨床己有100多年使用史[12-13]，最初僅用于解熱鎮(zhèn)痛，自70年代研究發(fā)現(xiàn)其可獲得顯著的抗血小板聚集效果，現(xiàn)已成為臨床抗血小板治療的首選藥物之一[14-15]。研究表明[16]，抑制血小板花生四烯酸代謝藥進入人體后可使血小板花生四烯酸代謝過程中環(huán)氧化酶活性部位第529位絲氨酸發(fā)生乙?；瑥亩蛊浠钚詥适Р⒆罱K對血栓烷A2(TXA2)生成過程產(chǎn)生抑制，達到阻礙血小板聚集、釋放的目的，同時減少血管內(nèi)皮細胞損傷[13-17]。按照作用環(huán)節(jié)不同可將抑制血小板花生四烯酸代謝藥分為四類[18]：①TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷、吠格雷酸、特波格雷等;②磷脂酶抑制劑：鹽酸阿地平;③TXA2/前列腺素H2(prostaglandinH2，PGH2)受體拮抗劑：達曲班、塞曲司特、雷馬曲班等;④環(huán)氧酶抑制劑：帕米格雷、伊他格雷、阿司匹林、吲哚布芬等。目前大量研究證實[18]，長期給予阿司匹林可使心血管高危人群降低約25%嚴重心血管事件聯(lián)合終點發(fā)生率，其適應(yīng)癥如下：①健康人群一級預(yù)防;②心肌梗死二級預(yù)防：此為阿司匹林最主要的臨床作用，相關(guān)研究資料證實[19]，連續(xù)給予5周阿司匹林口服可降低心血管疾病總死亡率23%左右;③急性冠狀動脈綜合征(acutecoronarysyndromeACS)：推薦使用量為100mg/d，但應(yīng)與氯吡格雷聯(lián)合給藥，如需立即獲得抗血栓效果，需增加阿司匹林給藥量為150~300mg(負荷量)，此舉可使血栓烷A2依賴性血小板聚集情況得到迅速徹底的抑制。3.2血小板膜ADP受體抑制劑常用的血小板膜ADP受體抑制劑包括氯吡格雷(Clopidogrel)、G氯匹定(Ticlopidine)，二者均屬于曝吩并吡嚨衍生物，但曝氯匹定較氯吡格雷少一個竣甲基團，因此在用藥耐受性、安全性方面氯吡格雷更優(yōu)。研究表明[Czo-zIl，血小板膜ADP受體抑制劑給藥后可通過自身代謝產(chǎn)物與血小板膜表面ADP受體(P2YAC)進行選擇性不可逆結(jié)合，從而使二磷酸腺苷(adeno-sinediphosphate，ADP)對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用進行有效阻斷，對舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)磷酸化過程具有顯著促進作用，而VASP處于被環(huán)磷酸腺苷(CAMP)依賴狀態(tài)，因此可對由二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板糖蛋白IIh/IIIa受體活化程度受到一定抑制并最終抗血小板聚集。研究顯示，雖然氯吡格雷具有較為理想的抗血小板作用，但用藥后再生障礙性貧血、血小板減少性紫，A、白細胞減少、骨髓抑制、血小板減少癥等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，治療安全性并不理想[19]。普拉格雷屬于新型血小板ADP受體阻滯劑(第3代)，作用與氯吡格雷類似，但具有更高的安全性，給藥后不良反應(yīng)發(fā)生率較氯吡格雷顯著降低。3.3血小板糖蛋白IIh/IIIa受體拮抗劑血小板糖蛋白IIh/IIIa可在血小板活化后形成粘附分子受體，該受體是導(dǎo)致血小板聚集、血栓形成的必要條件，臨床通過給予血小板糖蛋白IIh/IIIa受體拮抗劑從而使纖維蛋白原配體與血小板糖蛋白IIh/IIIa受體結(jié)合過程得到有效阻斷，最終將抑制血小板聚集及血栓形成[22]。各種血小板糖蛋白IIh/III。受體拮抗劑特點如下：①阿苷單抗(Reopro)：是一種單克隆抗體，屬于具有不可逆特性的血小板抑制劑，可于血小板整個生命周期發(fā)揮作用;②埃替非巴膚(epti-fihatide)：屬于合成環(huán)膚，對血小板糖蛋白IIh/IIIa受體具有可逆性阻滯效果，具有起效快、選擇性高、本身抗原性弱等優(yōu)點;③替羅非班(Tirofihan)：對纖維蛋白原、血小板糖蛋白IIh/IIIa受體相互結(jié)合過程具有競爭性抑制效果，給藥后可達到延長出血時間、依賴性抑制體外血小板聚集、抑制血栓形成等目的，但若停止給藥則抑制血小板聚集效果將僅能維持4h，提示其抗血小板效果具有可逆性。3.4一氧化氮(NO)供體NO可通過對鳥苷酸環(huán)化酶活性實施有效提高，從而上升環(huán)鳥嘌呤苷酸水平，發(fā)揮抗血小板聚集及緊張血管作用。目前研究大多為呋喃類化合物作為NO供體。3.5凝血酶抑制劑凝血酶是一種蛋白質(zhì)，具有多種生物功能，在機體中參與止血及血栓形成過程。研究表明，血小板功能最強刺激素之一即凝血酶，初期血栓形成及血小板粘附過程并不一定需要其參與，但待血小板促凝血表面形成后將產(chǎn)生大量凝血酶從而加速并穩(wěn)定生成血栓。4研究進展4.1血栓素A2/前列腺素H2受體拮抗劑前列腺素H2是血栓素A2前體，而血栓素將激活血小板從而使其聚集形成血栓，已經(jīng)問世的包括伊非曲班、黃曲苯等，雖然其在臨床II期、III期研究效果并不如動物模型階段，但至少terutroban(S188886)仍處于臨床研究進行中，該藥物由磺曲苯提取獲得，屬于非前列腺類血栓素A2/前列腺素H2受體拮抗劑，有一個四氫蔡環(huán)存在于竣酸、4-膽氨苯磺胺簇之間。4.2磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑當血小板聚集后將釋放存在于其細胞高密度顆粒內(nèi)的ADP并加速凝集過程，提示ADP是形成血栓及生理性止血的重要因子，若對ADP進行阻斷則將獲得理想的抗血小板效果，而血小板膜上存在P2Y1，P2Y12，P2X1三種ADP受體，二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑通過對血小板膜上ADP的P2Y12受體進行有效抑制，從而阻礙其發(fā)揮血小板聚集作用。目前己知的此類藥物如坎格雷洛、普拉格雷等。4.3蛋白酶—激活受體拮抗劑蛋白酶激活受體(protease-aetivatedreeeptors，PARs)是有7個跨膜單位的受體家族，與G蛋白相偶聯(lián)，包括PART，PAR2，PAR3，PAR4等成員，除PAR2是凝血因子(VIIa，Xa)、肥大細胞纖維蛋白溶酶、胰島素及其他未知蛋白水解酶受體外，剩余三個成員均屬于凝血酶受體。研究表明，PART，PAR4表達于人體內(nèi)血小板表面，且靈長類動物(包括人類)機體內(nèi)的主要凝血酶受體即為PART受體，因此利用蛋白酶—激活受體拮抗劑可對PART受體實施有效拮抗從而達到抗血小板作用，目前已知處于研究階段的PART受體拮抗劑(口服)為ESSSS，SCH530348。3.結(jié)語目前各種抗血小板藥物在預(yù)防和治療缺血性疾病方面都發(fā)揮了積極的作用。但如何選擇藥物及搭配，何為最佳用藥劑量，如何評價藥物效應(yīng)、減少并發(fā)癥、達到最佳經(jīng)濟效益比，有待于更多地循證醫(yī)學(xué)證據(jù)論證。目前也發(fā)現(xiàn)了許多具有抗血小板作用的中藥單體，但其作用機制和藥物效應(yīng)尚待更深入的研究，希望中醫(yī)藥能給未來的抗血小板治療加入新的思路。參考文獻楊宏艷,王曉良.抗血小板藥物研究進展.中國藥學(xué)雜志.2012,47(4):250-254.史旭波,胡大一.阿司匹林的作用機制及相關(guān)臨床問題.臨床薈萃.2008,23(16):1141-1143.高亞玥,書杰.抗血栓藥物的研究進展.中日友好醫(yī)院學(xué)報.2009,23(4):250-253.JamesE,DavidE,CindyL.Benefitsandrisksofabciximabuseinprimaryangiopalastyforacutemyocardialinfarction.Circulation.2003,108(11):13-16.AmbrosiniV,BattagliaS,CioppaA.Percutaneousfemoralarteryangioplastywithstent-in-stenttechniqueandtirofibanadministration.InvasiveCardiol.2002,14(10):619.蔡琳,鄧曉奇.抗血小板治療的最新進展.心血管病學(xué)進展.2009,30(1)102-105.BergerJS,RoneaglioniMc,AvanziniF,etal.Aspirinfortheprimarypreventionofcardiovasculareventsinwomenandmen:asex-specificmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.JAMA.2006,295:306-313.MarcucciR,GoriAM,PanicciaR,etal.CardiovasculardeathandnonfatalmyocardialinfarctioninacutecoronarysyndromepatientsreceivingcoronarystentingarepredictedbyresidualplateletreactivitytoADPdetectedbyapoint-of-careassay:a12-monthfollow-up.Circulation.2009,119:237-242.ATCollaboration.Collaborativemeta-analysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarctionandstrokeinhighriskpatients.BMJ.2002,324:71-86.DiSciascioG,PattiG,PasceriV,etal.Clopidogrelreloadinginpatientsundergoingpercutaneouscoronaryinterventiononchronicclopidogreltherapy:resultsoftheARMYDA-4RELOAD(AntiplatelettherapyforReductionofMYocardialDamageduringAngioplasty)randomizedtrial.EurHeartJ.2010,31(11):1337-1343.PattiG,GriecoD,DicuonzoG,etal.Highversusstandardclopidogrelmaintenancedoseafterpercutaneouscoronaryinterventionandeffectsonplateletinhibition,endothelialfunction,andinflammationresultsoftheARMYDA-150mg(antiplatelettherapyforreductionofmyocardialdamageduringangioplasty)randomizedstudy.JAmCollCardiol.2011,57:771-778.SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.PRoFESSStudyGroup.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed.2008,359(12):38-51.DienerHC,BogousslavskyJ,BrassLM,