APOE ε2 等位基因與脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3 型發(fā)病年齡的相關(guān)性研究

APOEε2等位基因與脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型

發(fā)病年齡的相關(guān)性研究

遺傳性共濟(jì)失調(diào)（HA）是一大類遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病約占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的10%~15%具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性致死率和致殘率較高研究背景本團(tuán)隊(duì)最新研究成果常染色體顯性遺傳脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(ADCA):713個(gè)家系常染色體隱性遺傳脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(ARCA):35個(gè)家系散發(fā)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(S-SCA):372例散發(fā)患者研究背景亞型ADCAS－SCA例數(shù)頻率例數(shù)頻率SCA1425.89%82.15%SCA2618.56%123.23%SCA344962.97%4311.56%SCA6131.82%30.81%SCA791.26%10.27%SCA1210.14%00.00SCA1720.28%00.00DRPLA00.0000.00診斷不明13619.07%30581.99%總計(jì)713100%372100%研究背景中國(guó)漢族人群SCA各亞型頻率中國(guó)漢族人群SCA各亞型頻率研究背景SCA3/MJD為最常見(jiàn)的SCA亞型，約占SCA的20%-50%，在中國(guó)人群中該型幾乎占常染體色體顯性遺傳脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（ADCA）的62.97%隱襲起病，緩慢進(jìn)展，臨床主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，伴有構(gòu)音障礙、意向性震顫、眼肌麻痹、錐體束征和/或錐體外系表現(xiàn)等研究背景ZhongNanDaXueXueBaoYiXueBan,2011,36:482-489.研究背景致病基因ATXN3編碼區(qū)的3’端含一段CAG三核苷酸重復(fù)序列，正常重復(fù)次數(shù)約12-40次，而患者可達(dá)51-86次致病基因ATXN3編碼產(chǎn)物ataxin-3蛋白的羧基端含一段polyQ肽鏈研究背景ATXN3基因3’端CAG擴(kuò)增次數(shù)SCA3/MJD發(fā)病年齡、病程差異只能解釋50%左右的差異焦點(diǎn)、熱點(diǎn)修飾基因環(huán)境等非遺傳因素載脂蛋白E(ApoE)基因位于19q13.2，基因全長(zhǎng)3.7kb，含4個(gè)外顯子，3個(gè)內(nèi)含子ApoE存在三種異構(gòu)體，即ApoE2、ApoE3和ApoE4，三者的區(qū)別在于112和158位點(diǎn)上的氨基酸的不同ApoE異構(gòu)體受一個(gè)基因位點(diǎn)上三個(gè)等位基因控制，分別為ε2、ε3、ε4，其多態(tài)性導(dǎo)致了人群中存在6種不同的遺傳表型：3種雜合體(ε2/3、ε3/4、ε2/4)3種純合體(ε2/2、ε3/3、ε4/4)ε3、APOE3/3為最常見(jiàn)的等位基因和遺傳表型研究背景ClinChem,1995,41(8Pt1):1068-1086.ApoE結(jié)構(gòu)圖ClinChem,1995,41(8Pt1):1068-1086.研究背景VDDSADPDPDDFDHDAPOE神經(jīng)退行性疾病研究背景研究背景NeurosciLett,1996,205:61-64.研究背景Nature,2013,500:45-50.NeurobiolAging,2011,32:778-790.APOEε2能降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及延緩發(fā)病時(shí)間APOE與AD的發(fā)病年齡APOEε4是遲發(fā)型AD和散發(fā)性AD的主要危險(xiǎn)因子研究背景Note：NA,notavailableAPOE與PD的發(fā)病年齡Studynε4-carriersNon-ε4-carriersPEthnicityZareparsietal.,199713752.7±9.856.7±11.60.03CaucasianInzelbergetal.,199812167.1±10.468.7±11.6>0.1NAdelaFuente-Fernandezetal.,199810563.4±8.858.2±9.80.05NA

ε3/ε4,ε4/ε4ε3/ε3

Oliverietal.,199912657.9±11.158.4±11.4NANAMaraganoreetal.,2000139NANANAMixedZareparsietal.,200252156.1±10.959.1±11.0

0.003CaucasianAmJMedGenet,2012,107:156-161.研究背景攜帶基因型ε2/ε3的男性患者比女性患者發(fā)病年齡提早男性患者APOE各基因性之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)差異女性患者APOE各基因性之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)差異APOE與HD的發(fā)病年齡研究背景ArchNeurol,2011,68(12):1580-1583.研究背景APOE基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群SCA3/MJD發(fā)病年齡的關(guān)系如何收集病例組及對(duì)照組資料提取DNA

鑒定APOE基因型統(tǒng)計(jì)分析研究?jī)?nèi)容SCA3/MJD組：來(lái)自中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診病例155例，其中男91例，女64例。以患者首發(fā)癥狀并結(jié)合ICARS評(píng)分確定發(fā)病時(shí)間正常對(duì)照組：191例，均排除其他基礎(chǔ)疾病及家族病史，且匹配性別、年齡研究?jī)?nèi)容研究對(duì)象研究方法Sanger測(cè)序T-vectorcloning測(cè)序研究結(jié)果APOEε3/3APOEε2/3APOEε2/4APOEε3/4APOEε2/2APOE基因型SCA3/MJD組APOE基因型分布比例研究結(jié)果

Genotypes(n,%)

Alleles(%)

GroupTotalε2/2ε2/3ε2/4ε3/4ε3/3

ε2ε3ε4Patients1553(1.94)14(9.03)1(0.65)34(21.94)103(66.45)

6.7781.9411.29Sex

Male911(1.10)7(7.69)1(1.10)21(23.08)61(67.03)

5.4982.4211.54Female642(3.13)7(10.94)0(0)13(20.31)42(65.62)

8.5981.2510.16Controls1910(0)32(16.75)2(1.05)34(17.80)123(64.40)

8.9081.689.42Sex

Male1040(0)17(16.35)1(0.96)19(18.27)67(64.42)

8.6581.739.62Female870(0)15(17.24)1(1.15)15(17.24)56(64.37)

9.2081.619.20APOE基因型及等位基因在SCA3/MJD組和對(duì)照組的分布注：所有研究對(duì)象中均未檢測(cè)到ε4/4基因型。用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行等位基因和基因型頻率分布的比較，病人組和對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，等位基因:oddratio=0.836,95%CI:[0.656,1.064],p=0.145；基因型:oddratio=0.802,95%CI:[0.563,1.142],p=0.221.研究結(jié)果研究結(jié)果CAG重復(fù)拷貝數(shù)與發(fā)病年齡的關(guān)系

APOEGenotypes

Characteristicsε2/ε2,ε2/ε3(n=17)ε3/ε3,ε3/ε4(n=137)P-valueAgeatonset(year)

Mean(SD)[range]35.59(7.37)[20-59]39.30(9.81)[16-62]

Adjusted,mean(SE)*35.42(1.74)39.32(0.61)0.036CAGrepeatlengths,No.

Expanded,mean(SD)[range]73.88(4.27)[67-82]74.00(3.85)[64-84]

SCA3/MJD發(fā)病年齡與APOE基因型的關(guān)系注：

將病例組分成攜帶ε2與不攜帶ε2兩組，用Manne-Whitney檢驗(yàn)兩組CAG分布頻率，發(fā)現(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.588）；*用協(xié)方差分析，控制病理性CAG重復(fù)拷貝數(shù)的影響后，對(duì)發(fā)病年齡進(jìn)行校正研究結(jié)果SCA3/MJD病例組APOE的等位基因及基因型分布頻率與正常對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異攜帶APOEε2等位基因的SCA3/MJD患者的發(fā)病年齡較未攜帶此等位基因的患者約提前4年研究結(jié)果APOE基因可影響SCA3/MJD的發(fā)病年齡，APOEε2使SCA3/MJD的發(fā)病年齡提前APOE基因可能是SCA3/MJD的疾病修飾基因研究結(jié)論論文發(fā)表發(fā)表于Neurobiol

Aging（2014,IF:6.166）

致謝中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國(guó)漢族人群遺傳性共濟(jì)失調(diào)的基因診斷江泓

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)退行性疾病湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2014.4.26合肥SCA診斷方法PCR+8%變性聚丙烯酰胺凝膠電泳PCR+Sanger測(cè)序PCR+毛細(xì)管電泳PCR+T載體克隆測(cè)序PCR+8%變性聚丙烯酰胺凝膠電泳SCA28%變性聚丙烯酰胺凝膠電泳圖SCA38%變性聚丙烯酰胺凝膠電泳圖方便易行且結(jié)果穩(wěn)定可靠，不能知道精確的重復(fù)次數(shù)及內(nèi)部堿基結(jié)構(gòu)PCR+Sanger測(cè)序SCA2Sanger測(cè)序峰圖SCA3Sanger測(cè)序峰圖峰圖較亂－可能由

于GC含量高或特殊

結(jié)構(gòu)導(dǎo)致測(cè)序困難可以測(cè)到70次左右，

70次以上就出現(xiàn)雜峰方便易行，可看清結(jié)構(gòu)變化和具體重復(fù)次數(shù)，但受CG含量和CAG重復(fù)次數(shù)影響較大PCR+毛細(xì)管電泳SCA2毛細(xì)管電泳峰圖SCA3毛細(xì)管電泳峰圖敏感可靠、穩(wěn)定性好、可以推算具體重復(fù)次數(shù)但需要熒光引物，和專門的測(cè)序儀，不能觀察內(nèi)部堿基構(gòu)成變化SCA2T克隆測(cè)序峰圖SCA3T克隆測(cè)序峰圖不受GC含量或特殊結(jié)構(gòu)影響可觀察知道內(nèi)部堿基變化在克隆過(guò)程，可產(chǎn)生重復(fù)次數(shù)的波動(dòng)PCR+T載體克隆測(cè)序PCR+T載體克隆測(cè)序SCA2SCA3樣本repeat次數(shù)樣本repeat次數(shù)T141R171T244R272T343R372T443R470T545R571T645R671T744R772T844R868T945R969T1044R1072選取SCA2、SCA3各一份基因組DNA模板分別配成10組相同樣本盲法行T載體克隆測(cè)序結(jié)果如左表所示變性聚丙烯酰胺凝膠電泳或毛細(xì)管電泳T載體克隆測(cè)序診斷流程初步篩查驗(yàn)證并觀察內(nèi)部堿基構(gòu)成中國(guó)漢族人群SCA各亞型頻率常染色體顯性遺傳脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（ADCA）：

713個(gè)家系散發(fā)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（S-SCA）：372例散發(fā)患者常染色體隱性遺傳脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AR-SCA）：

35個(gè)家系亞型ADCAS－SCA例數(shù)頻率例數(shù)頻率SCA1425.89%82.15%SCA2618.56%123.23%SCA344962.97%4311.56%SCA6131.82%30.81%SCA791.26%10.27%SCA1210.14%00.00SCA1720.28%00.00DRPLA00.0000.00診斷不清13619.07%30581.99%總計(jì)713100%372100%中國(guó)漢族人群SCA各亞型頻率中國(guó)漢族人群SCA各亞型頻率臨床診斷的五個(gè)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（AT）家系，Exome檢測(cè)ATM基因確診常染色體隱性遺傳共濟(jì)失調(diào)ATM

基因的c.5293C-T無(wú)義突變ATM基因的C.1402-1403delAA移碼突變A：先證者的父親（Ⅰ1）；B：先證者的母親（Ⅰ2）；C：先證者（Ⅱ1）；D：先證者的弟弟（Ⅱ2）+/--/++/++/+ZhaoChen,Jun-lingWang,Bei-shaTang,HongJiangetalUsingnext-generationsequencingasageneticdiagnostictoolinrareautosomalrecessiveneurologicMendeliandisorders41臨床診斷的一個(gè)痙攣性共濟(jì)失調(diào)（SACS）家系，Exome檢測(cè)SACS基因突變確診-/++/-+/++/++/-SACS

基因的c.5399G–C錯(cuò)義突變SACS

基因的C.788delA移碼突變A：先證者的父親（Ⅰ1）；B：先證者的母親（Ⅰ2）；C：先證者（Ⅱ1）；D：先證者的妹妹（Ⅱ2）；E：先證者的弟弟（Ⅱ3）常染色體隱性遺傳共濟(jì)失調(diào)ZhaoChen,Jun-lingWang,Bei-shaTang,HongJiangetalUsingnext-generationsequencingasageneticdiagnostictoolinrareautosomalrecessiveneurologicMendeliandisordersHeM,TangBS,WangJLetalUsingacombinationofwhole-exomesequencingandhomozygositymappingtoidentifyanovelmutationofSCARB2常染色體隱性遺傳共濟(jì)失調(diào)臨床診斷的一個(gè)肌陣攣共濟(jì)失調(diào)（PME）家系，Exome檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SCARB2基因突變臨床診斷的JS家系，Exome檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CC2D2A基因確診c.3688C>Tc.2999A>TⅡ：1Ⅰ：1Ⅰ：2ZhaoChen,Jun-lingWang,Bei-shaTang,HongJiang.NeurobiolAging（IF:6.19）臨床表現(xiàn)為眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、精神發(fā)育遲滯，MRI可見(jiàn)小腦蚓部發(fā)育不良，“磨牙征”（Molartoothsign，MTS）常染色體隱性遺傳共濟(jì)失調(diào)青春晚期發(fā)病，14–21歲(平均發(fā)病年齡17.2±2.87歲)病情進(jìn)展相對(duì)緩慢除小腦性共濟(jì)失調(diào)外伴有明顯的智力損害JX家系JX家系先證者頭部MRIJX家系未發(fā)現(xiàn)共分離CNV改變利用CNV結(jié)果在p13.3發(fā)現(xiàn)Lod:1.9的正值區(qū)間Chip致病基因的克隆ShiY,WangJ,TangBetalidentificationofCHIPasanovelcausativegeneforautosomalrecessivecerebellarataxia.常染色體隱性遺傳共濟(jì)失調(diào)

ChipExome克隆JX家系致病基因ChipChip純和突變?cè)诩蚁祪?nèi)和疾病共分離JX-NX和JX-JL家系內(nèi)分別發(fā)現(xiàn)Chip的另外兩個(gè)復(fù)合雜合突變Chip致病基因的克隆常染色體隱性遺傳共濟(jì)失調(diào)患者，男，22歲，走路不穩(wěn)、口齒不清四年。遺傳性共濟(jì)失調(diào)診斷與治療的專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)遺傳學(xué)組執(zhí)筆人：江泓、顧衛(wèi)紅、李洵樺、梁秀齡、唐北沙2014.4.26合肥遺傳性共濟(jì)失調(diào)（HA）是一大類具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性、病死率和病殘率較高的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，約占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的10%~15%在歐洲，常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)（ADCA）的患病率約為1~3/10萬(wàn)，常染色體隱性遺傳小腦性共濟(jì)失調(diào)（ARCA）中最常見(jiàn)的弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)（FRDA）患病率約為3~4/10萬(wàn)HA多于20-40歲發(fā)病，但也有嬰幼兒及老年發(fā)病者，臨床上以共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙、辨距不良為主要特征，可伴有復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)損害，亦可伴有非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)概述HA的遺傳方式以常染色體顯性遺傳（AD）為主，部分可呈常染色體隱性遺傳（AR），極少數(shù)為X-連鎖遺傳（X-linked）和線粒體遺傳（mitochondrial）；散發(fā)病例亦不少見(jiàn)近二十多年來(lái)，分子遺傳學(xué)的發(fā)展使HA的基因診斷成為可能，在我國(guó)ADCA中，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型/馬查多約瑟夫?。⊿CA3/MJD）最常見(jiàn)，約占SCA的60%，這與歐美國(guó)家類似；而SCA1、SCA2、SCA6和SCA7少見(jiàn)，其他SCA亞型較罕見(jiàn)在我國(guó)ARCA中，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（AT）有所報(bào)道，其他亞型如伴維生素E缺乏共濟(jì)失調(diào)（AVED）、伴眼球運(yùn)動(dòng)不能共濟(jì)失調(diào)（AOA）等罕見(jiàn)報(bào)道，F(xiàn)RDA僅有臨床報(bào)道而缺乏基因診斷概述目前國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生普遍對(duì)HA的整體認(rèn)識(shí)還不夠充分，臨床易漏診或誤診，遺傳咨詢和預(yù)防措施水平較低為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)HA的認(rèn)識(shí)水平，本文綜合國(guó)內(nèi)專家的意見(jiàn)并提出了HA診斷和治療的專家共識(shí)概述ADCA致病基因位點(diǎn)已發(fā)現(xiàn)約34個(gè)，其中22個(gè)已被克隆由致病基因編碼區(qū)三核苷酸異常重復(fù)擴(kuò)增突變導(dǎo)致的亞型致病基因非編碼區(qū)三核苷酸或多核苷酸異常重復(fù)擴(kuò)增突變導(dǎo)致的亞型致病基因編碼區(qū)非核苷酸異常重復(fù)擴(kuò)增突變（點(diǎn)突變、插入/缺失突變等）導(dǎo)致的亞型等ARCA致病基因位點(diǎn)已發(fā)現(xiàn)約40個(gè)，至少20個(gè)已被克隆致病基因內(nèi)含子三核苷酸重復(fù)突變致病基因編碼區(qū)點(diǎn)突變、插入/缺失突變、拷貝數(shù)變異等所致發(fā)病機(jī)制毒性蛋白片段假說(shuō)蛋白錯(cuò)誤折疊是發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，但關(guān)于蛋白錯(cuò)誤折疊、聚集以及神經(jīng)元核內(nèi)包涵體形成三者的關(guān)系還不清楚基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)失調(diào)假說(shuō)突變型蛋白可能通過(guò)與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子發(fā)生異常的蛋白-蛋白、RNA-蛋白相互作用而抑制基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)發(fā)病機(jī)制細(xì)胞內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)破壞假說(shuō)分子伴侶通路、泛素-蛋白酶體降解通路、自噬/溶酶體通路、蘇素化修飾通路、磷酸化修飾通路、組蛋白乙?；揎椡返绕茐脑斐傻鞍族e(cuò)誤折疊和聚集引起蛋白穩(wěn)態(tài)的持久破壞鈣超載、軸突運(yùn)輸障礙和線粒體功能障礙假說(shuō)等發(fā)病機(jī)制代謝異常假說(shuō)AVED由于血液及組織中維生素E濃度下降而致病植烷酸沉積癥（RD）由于植烷酸聚集于血液及組織中而致病發(fā)病機(jī)制按遺傳方式分類ADCA：包括SCA和發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)（EA），根據(jù)Harding分型可分為ADCAⅠ、ADCAⅡ和ADCAⅢARCA：包括FRDA、AT、AVED等X-連鎖小腦性共濟(jì)失調(diào)：包括腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（ALD）、脆性X相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征（FXTAS）等線粒體遺傳小腦性共濟(jì)失調(diào)：包括肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維

（MERRF）綜合征、線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作

（MELAS）綜合征等臨床分型按病理?yè)p害部位及臨床表現(xiàn)分類脊髓型為主的遺傳性共濟(jì)失調(diào)：包括FRDA、遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)（HSA）等小腦型為主的遺傳性共濟(jì)失調(diào)：包括SCA、EA等其他遺傳性共濟(jì)失調(diào)：包括AT、肌陣攣性小腦協(xié)調(diào)障礙（RHS）等臨床分型按病因、臨床表現(xiàn)及分子遺傳學(xué)類型分類先天性共濟(jì)失調(diào)：包括Joubert綜合征、Dandy-Walker綜合征等代謝障礙性共濟(jì)失調(diào)：包括β脂蛋白缺乏癥（ABL）、AVED等DNA修復(fù)缺陷性共濟(jì)失調(diào)：包括AT、AOA1、AOA2等退行性共濟(jì)失調(diào)：包括SCA、FRDA等臨床分型神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙：步態(tài)不穩(wěn)是最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為醉酒樣或剪刀步伐構(gòu)音障礙可表現(xiàn)為爆發(fā)性言語(yǔ)或吟詩(shī)樣言語(yǔ)吞咽困難和飲水嗆咳也較明顯書寫障礙可表現(xiàn)為“書寫過(guò)大癥”眼球震顫可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性眼球震顫等眼球運(yùn)動(dòng)障礙可表現(xiàn)為核上性眼肌麻痹、注視麻痹、慢眼動(dòng)等震顫可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性震顫、姿勢(shì)性震顫或意向性震顫；若伴有錐體外系損害，可出現(xiàn)靜止性震顫臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)錐體束受損表現(xiàn)表現(xiàn)為軀干及肢體肌張力增高、腱反射活躍或亢進(jìn)、髕陣攣和踝陣攣、巴賓斯基征陽(yáng)性等行走時(shí)呈痙攣性步態(tài)錐體外系受損表現(xiàn)可伴發(fā)帕金森病樣表現(xiàn)或出現(xiàn)面、舌肌搐顫，肌陣攣、手足徐動(dòng)癥、扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作等臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)大腦皮質(zhì)受損表現(xiàn)可伴發(fā)癲癇認(rèn)知障礙（注意力、記憶力受損，任務(wù)執(zhí)行功能下降等）精神行為異常（抑郁、睡眠障礙、偏執(zhí)傾向等）其它神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)視神經(jīng)病變：原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等周圍神經(jīng)病變和肌肉萎縮臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)以外的臨床表現(xiàn)心臟病變：表現(xiàn)為心肌肥厚、房室傳導(dǎo)阻滯等內(nèi)分泌代謝異常：表現(xiàn)為脂肪酸代謝異常、磷脂代謝異常、脂蛋白代謝異常、維生素代謝異常等骨骼畸形：表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或后側(cè)凸等皮膚病變：表現(xiàn)為球結(jié)膜和面頸部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚魚鱗癥等臨床表現(xiàn)血清學(xué)檢測(cè)：某些患者可出現(xiàn)血糖、血脂、血維生素E或植烷酸水平等異常神經(jīng)電生理學(xué)檢查：部分患者可出現(xiàn)體感誘發(fā)電位、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位、視覺(jué)誘發(fā)電位、眼震電圖、肌電圖等異常常規(guī)影像學(xué)檢查：CT或MRI檢查可顯示小腦或腦干不同程度萎縮，部分患者可見(jiàn)頸髓萎縮功能影像學(xué)檢查某些患者腦MRS可顯示小腦NAA/Cr和NAA/Cho比值顯著降低某些患者腦SPECT或PET檢查可顯示小腦、腦干、基底節(jié)等部位的局部腦血流量、氧代謝率和葡萄糖代謝率顯著降低輔助檢查臨床診斷緩慢發(fā)生、進(jìn)展性、對(duì)稱性共濟(jì)失調(diào)遺傳家族史輔助檢查（血清學(xué)檢測(cè)、神經(jīng)電生理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查等）的支持證據(jù)鑒別診斷多系統(tǒng)萎縮中毒性共濟(jì)失調(diào)（酒精、藥物、重金屬等所致）免疫介導(dǎo)性共濟(jì)失調(diào)（多發(fā)性硬化、副腫瘤綜合征等）感染/感染后疾病（小腦膿腫、小腦炎等）顱腦創(chuàng)傷新生性疾?。ㄐ∧X腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤等）內(nèi)分