藥物合成設(shè)計(jì)

藥物合成設(shè)計(jì)TheDesignofDrugSynthesis1/19/20241藥物合成設(shè)計(jì)（16學(xué)時(shí)）合成設(shè)計(jì)概論目標(biāo)分子考察反合成分析反合成分析常用術(shù)語一基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)二基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)非邏輯切斷合成設(shè)計(jì)雜原子化合物合成設(shè)計(jì)環(huán)狀化合物合成設(shè)計(jì)選擇性控制合成設(shè)計(jì)合成路線評價(jià)綜合練習(xí)1/19/20242從復(fù)雜的化合物推演出四個(gè)簡單的化學(xué)試劑或中間體1/19/20243合成設(shè)計(jì)三種出發(fā)點(diǎn)基于天然或生產(chǎn)的未充分利用原料廉價(jià)富足原料的應(yīng)用天然產(chǎn)物的開發(fā)利用基于新發(fā)現(xiàn)或有趣的反應(yīng)基于新發(fā)現(xiàn)的特殊反應(yīng)基于天然產(chǎn)物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目標(biāo)分子模仿文獻(xiàn)合成設(shè)計(jì)法(專著、綜述、CA)反合成分析設(shè)計(jì)法（重點(diǎn)講述）1/19/20244利用:結(jié)構(gòu)特征相似性反應(yīng)特征可行性1/19/202451/19/20246合成設(shè)計(jì)關(guān)鍵技術(shù)分子骨架巧妙構(gòu)建官能團(tuán)的合理配置反應(yīng)選擇性的控制1/19/20247合成設(shè)計(jì)四大步驟第一步目標(biāo)分子考察：結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)對稱性、重復(fù)性、穩(wěn)定性（戰(zhàn)地偵察）第二步反合成分析：設(shè)計(jì)各種路線,尋找可得原料,

構(gòu)建合成樹（戰(zhàn)略設(shè)計(jì)）第三步反應(yīng)選擇性控制：選擇性活化與保護(hù)、化學(xué)選擇、立體選擇、區(qū)域選擇

（戰(zhàn)術(shù)方案）第四步合成路線評價(jià)：確定最佳合成路線路線短、產(chǎn)率高、原料易得、分離容易、反應(yīng)條件易控1/19/20248第二節(jié)目標(biāo)分子考察結(jié)構(gòu)對稱性分析重復(fù)結(jié)構(gòu)的分析特殊的結(jié)構(gòu)類型優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)分子化學(xué)反應(yīng)性類似物合成借鑒仿生物合成借鑒1/19/20249結(jié)構(gòu)對稱性分析對稱切割可大大簡化合成路線對稱匯聚合成設(shè)計(jì)(自反性合成設(shè)計(jì))具自反性(reflexivity)1/19/202410對稱中心雙向合成設(shè)計(jì)1/19/202411中心對稱1/19/202412

潛在對稱性的發(fā)掘1)分拆尋找結(jié)構(gòu)相同、具自反性的兩部分地衣酸1/19/202413試找出下面兩個(gè)化合物的自反性合成子練習(xí)題1/19/2024141/19/2024152)分子轉(zhuǎn)化形成對稱性的結(jié)構(gòu)番荔枝內(nèi)酯(+)-parviflorin1/19/202416重復(fù)結(jié)構(gòu)的分析兩個(gè)結(jié)構(gòu)相同的單元結(jié)構(gòu)同雙硫代十氫萘開環(huán)的表紅霉素結(jié)構(gòu)1/19/202417肽類和蛋白的酰胺鍵的特殊合成法甙類和多糖類的苷鍵的特殊合成法除5、6、7環(huán)以外的各種環(huán)的特殊合成法甾環(huán)的特殊合成法各種雜環(huán)的特殊合成法特殊的結(jié)構(gòu)類型1/19/202418優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)影響反應(yīng)活性或選擇性的基團(tuán)先轉(zhuǎn)化C—X鍵的切割優(yōu)先于C—C鍵優(yōu)先切割分子中部，提高合成匯聚性優(yōu)先切割C—C鍵的多分叉點(diǎn)優(yōu)先切割多環(huán)分子公共原子間的鍵1/19/202419目標(biāo)分子穩(wěn)定性分析分子中不穩(wěn)定的部分放在合成路線的最后分子的化學(xué)反應(yīng)性烯醇醚結(jié)構(gòu)1/19/202420分子中穩(wěn)定但不耐受反應(yīng)條件者放后面合成過氧橋結(jié)構(gòu)1/19/202421降解產(chǎn)物可反性分析利用降解物的可返性進(jìn)行反合成設(shè)計(jì)過氧橋基團(tuán)降解為穩(wěn)定的酮1/19/2024221/19/202423條件：反應(yīng)活性中心立體結(jié)構(gòu)、電性特征相似借鑒：合成反應(yīng)、合成策略、合成路線類似物合成借鑒1/19/202424借鑒仿生合成反應(yīng)進(jìn)行合成設(shè)計(jì)Johnson借鑒羊毛甾醇酶催化合成四環(huán)反應(yīng)成功設(shè)計(jì)出一次形成3-4個(gè)環(huán)的甾體合成法仿生物合成借鑒1/19/202425以目標(biāo)分子生物合成前體物為原料設(shè)計(jì)仿生合成路線青蒿素的仿生合成設(shè)計(jì)1/19/202426練習(xí)題1/19/202427AB你是否知道合成下列兩個(gè)化合物的方向?1/19/202428藥物合成設(shè)計(jì)（復(fù)習(xí)一）合成設(shè)計(jì)四步驟目標(biāo)分子考察結(jié)構(gòu)對稱性分析對稱匯聚合成設(shè)計(jì)對稱中心雙向合成設(shè)計(jì)潛在對稱性轉(zhuǎn)化形成對稱性目標(biāo)分子考察反合成分析選擇性控制合成路線評價(jià)1/19/202429藥物合成設(shè)計(jì)（復(fù)習(xí)一）重復(fù)結(jié)構(gòu)的分析特殊的結(jié)構(gòu)類型優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)影響反應(yīng)活性或選擇性的基團(tuán)先轉(zhuǎn)化

C—X鍵相鄰的C—C鍵優(yōu)先切割優(yōu)先切割分子中部，提高合成匯聚性優(yōu)先切割C—C鍵的多分叉點(diǎn)分子化學(xué)反應(yīng)性類似物合成借鑒仿生物合成借鑒1/19/202430你會(huì)合成下面兩個(gè)化合物么？1/19/202431第三節(jié)反合成分析反合成分析常用術(shù)語反合成分析主要手段一基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)二基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)非邏輯切斷合成設(shè)計(jì)雜原子化合物合成設(shè)計(jì)環(huán)狀化合物合成設(shè)計(jì)1/19/202432第一部分:反合成分析常用術(shù)語產(chǎn)物

等價(jià)物(試劑)

等價(jià)物(中間體)反應(yīng)轉(zhuǎn)換目標(biāo)分子

合成子(片段)合成子(片段)反合成分析(RetrosyntheticAnalysis)1/19/202433目標(biāo)分子(TargetMolecule):合成目標(biāo)物合成子(Synthons):反合成分析時(shí)，目標(biāo)分子切割成的片段(Piece)叫合成子反應(yīng)轉(zhuǎn)換產(chǎn)物等價(jià)試劑等價(jià)中間體目標(biāo)分子合成子合成子等價(jià)物(Equivalent)：與合成子相對應(yīng)的化合物1/19/202434合成子的分類離子合成子：

a-合成子——正離子

d-合成子——負(fù)離子自由基合成子:r-合成子——自由基

R周環(huán)反應(yīng)合成子:e-合成子

——分子1/19/202435

a-合成子——正離子，親電性

Raa0a1

a2a3合成子等價(jià)物官能團(tuán)詳見

藥物合成反應(yīng)

482頁

1/19/202436

d-合成子——負(fù)離子

，親核性

Rd

d0

d1,2

d1

d2

d3合成子等價(jià)物官能團(tuán)詳見

藥物合成反應(yīng)

481頁

1/19/202437

r-合成子

(自由基)

e-合成子

(分子)合成子名稱

合成子等價(jià)物1/19/202438反合成子(retrons):反合成分析時(shí)，目標(biāo)分子中宜轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)單元

—經(jīng)典反應(yīng)為依據(jù)的反合成子Diels-Alder反應(yīng)反合成子Claisen重排反應(yīng)反合成子1/19/202439

Robinson增環(huán)反應(yīng)反合成子Mannich反應(yīng)反合成子1/19/202440

Claisen反應(yīng)的反合成子

Dieckmann反應(yīng)的反合成子1/19/202441

Cope重排反應(yīng)的反合成子

Wittig反應(yīng)的反合成子1/19/202442—各種特殊類型反應(yīng)的反合成子

例：碎片化反應(yīng)（Fragmentation）1/19/202443實(shí)例練習(xí)

1/19/202444切割（Disconnection，簡稱dis）連接（Connection，簡稱con）重排（Rearrangement，簡稱rearr）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR）

第二部分:反合成分析主要手段1/19/202445切割（Disconnection，簡稱dis）

找出反合成子,按相應(yīng)規(guī)律進(jìn)行切割（主要依據(jù)單元反應(yīng)）反合成分析手段（一）Mannich反應(yīng)反合成子dis1/19/202446以特定的骨架片斷為合成子指導(dǎo)切割1）天然產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相似的骨架片斷2）易得試劑結(jié)構(gòu)相似的骨架片斷嗎啡2,6-二羥基萘1/19/202447以“策略性”鍵為目標(biāo)進(jìn)行切割1）C—X鄰近的C—C鍵

2）C—Z鍵：酰胺鍵、酯鍵、醚鍵等

3）C=C雙鍵dis1/19/202448

4）稠環(huán)的“共同原子”連接鍵****1/19/202449反合成分析手段（二）連接（Connection，簡稱con）

條件：連接鍵能夠反應(yīng)斷裂逆轉(zhuǎn)為原基團(tuán)（必須條件）

連接后能生成一種理想的反合成子（優(yōu)先選擇）1/19/2024501/19/202451反合成分析手段（三）重排（Rearrangement，簡稱rearr）

找出分子中重排反應(yīng)可生成的結(jié)構(gòu)Beckmann重排1/19/2024521/19/2024531/19/202454反合成分析手段（四）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換三種方式官能團(tuán)互換（

FGI）

FunctionalGroupInterconversion官能團(tuán)添加（FGA）

FunctionalGroupAddition官能團(tuán)除去（FGR）

FunctionalGroupRemoval1/19/202455（1）官能團(tuán)互換（FGI）

FunctionalGroupInterconversionFGIFGIFGI1/19/2024561/19/202457（2）官能團(tuán)添加（FGA）

FunctionalGroupAddition1/19/2024581/19/202459（3）官能團(tuán)去除（FGR）1/19/202460甾體D環(huán)的反合成分析

官能團(tuán)轉(zhuǎn)換主要目的1）將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物——

替代目標(biāo)分子（Alternativetargetmolecule）1/19/2024612）將目標(biāo)分子中不適用的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成所需形式，或添加可去除的必需官能團(tuán)1/19/2024623）添加活化基、保護(hù)基、阻斷基、或誘導(dǎo)基，提高反應(yīng)的選擇性1/19/202463官能團(tuán)轉(zhuǎn)換官能團(tuán)轉(zhuǎn)換三種方式（FGI、FGA、FGR）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換主要目的將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物——替代目標(biāo)分子（Alternativetargetmolecule）；將目標(biāo)分子中不適用的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成所需形式，或添加可去除的必需官能團(tuán)；添加活化基、保護(hù)基、阻斷基、或誘導(dǎo)基，提高反應(yīng)的選擇性。1/19/202464用反合成分析法設(shè)計(jì)下列合成反應(yīng)路線練習(xí)題1/19/202465用反合成分析法設(shè)計(jì)下列合成反應(yīng)路線練習(xí)題1/19/202466反合成分析基本原則對稱切割可簡化合成路線不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、或先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)影響反應(yīng)活性或選擇性的基團(tuán)先轉(zhuǎn)化C—X鍵相鄰的C—C鍵優(yōu)先切割C—Z鍵優(yōu)先切割(酰胺、酯、醚)切割點(diǎn)靠近中部可提高合成匯聚性C—C鍵優(yōu)先切割多分叉點(diǎn)多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)先切割C=C優(yōu)先切割飽和碳鏈添加至活基，多分支優(yōu)先添加1/19/202467醇的合成設(shè)計(jì)醇衍生物的合成設(shè)計(jì)烯烴的合成設(shè)計(jì)芳香酮的合成設(shè)計(jì)羧酸的合成設(shè)計(jì)第三部分:一基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)1/19/202468醇的合成設(shè)計(jì)

切斷原則(1):最佳反應(yīng)機(jī)理生成穩(wěn)定的離子CNCC-RR-(MgBr)1/19/2024691/19/2024701/19/202471ab

切斷原則(2):最大步驟簡化切斷原則(3):

最適反應(yīng)試劑最佳反應(yīng)路線1/19/202472叔醇含有兩個(gè)相同基團(tuán)可同時(shí)切斷abc最佳試劑簡化反應(yīng)更易1/19/202473六環(huán)中有一個(gè)雙鍵可采用Diels-Alder反應(yīng)切斷1/19/202474H負(fù)離子等價(jià)試劑:NaBH4

還原醛酮不還原酯

LiAlH4還原所有羰基化合物兩個(gè)試劑均不還原孤立雙鍵1/19/202475練習(xí)一ab1/19/202476

醇衍生物的合成設(shè)計(jì)醇的衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇再切斷1/19/202477練習(xí)題：用反合成分析法設(shè)計(jì)下列化合物合成路線1/19/202478練習(xí)二1/19/202479練習(xí)二1/19/202480ab練習(xí)三1/19/202481練習(xí)四1/19/202482練習(xí)五1/19/202483練習(xí)六Br1/19/202484烯烴的合成設(shè)計(jì)醇脫水生成烯烴FGI醛或酮與烴代亞甲基三苯膦(Wittig試劑)反應(yīng)1/19/202485切斷原則（4）：多分支點(diǎn)添加1/19/202486練習(xí)七1/19/202487練習(xí)八1/19/202488芳香酮的合成設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)原理:Friedel-Crafts反應(yīng)

1/19/202489abab練習(xí)九Friedel-Crafts反應(yīng)為親電取代反應(yīng)，具臨對位定位效應(yīng)1/19/202490羧酸的合成設(shè)計(jì)1/19/202491P33練習(xí)十1/19/202492練習(xí)十一新合成路線

?請寫出合成反應(yīng)1/19/202493練習(xí)十二羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化為羧酸再切斷請?jiān)O(shè)計(jì)一條不用格氏試劑的合成路線1/19/202494飽和烴的合成設(shè)計(jì)羥基添加于多分支點(diǎn)處飽和烴轉(zhuǎn)換為烯烴或添加活化基OH再切割1/19/202495小結(jié)用于碳骨架延伸構(gòu)建1/19/202496醇衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇進(jìn)行設(shè)計(jì)1/19/202497羧酸衍生物可轉(zhuǎn)化為羧酸進(jìn)行設(shè)計(jì)飽和烴可轉(zhuǎn)換為烯烴或添加活化基再設(shè)計(jì)1/19/202498分子切斷標(biāo)準(zhǔn)(1)最佳反應(yīng)機(jī)理(2)最大步驟簡化(3)最適反應(yīng)試劑1/19/202499綜合練習(xí)題用反合成分析法設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線1/19/2024100綜合練習(xí)講解1/19/20241011/19/20241021/19/20241031/19/20241041/19/20241051/19/2024106二基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)

-羥基羰基化合物

,-不飽和羰基化合物

1,3-二羰基化合物

1,5-二羰基化合物1/19/2024107

-羥基羰基化合物1/19/2024108ba1/19/2024109

,-不飽和羰基化合物

,-切割

,-切割1/19/20241101/19/20241111,3-二羰基化合物切割點(diǎn)選擇是關(guān)鍵1/19/2024112能生成1，3-二羰基化合物的反應(yīng)：羧酸酯與含

活潑氫酮、腈、酯化合物反應(yīng)Claisen反應(yīng)：分子間酯縮合反應(yīng)（必需一個(gè)酯的

位有活潑氫）

Dieckmann反應(yīng)：分子內(nèi)酯縮合反應(yīng)（必需一個(gè)酯的

位有活潑氫）1/19/2024113Claissen

縮合，b路線的對稱性強(qiáng)1/19/2024114ab還有其它設(shè)計(jì)路線嗎？1/19/20241151/19/2024116是引進(jìn)醛基的試劑1/19/20241171/19/20241181/19/2024119Reformatsky反應(yīng)1/19/20241201,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物生成反應(yīng)Michael反應(yīng):活潑亞甲基化合物和

,-不飽和羰基化合物堿催化加成活潑亞甲基化合物:丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷類

,-不飽和羰基化合物：,-烯醛、,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不飽和硝基化合物、對醌類、雜環(huán),-不飽和烴類1/19/20241211,5-二羰基化合物aba、b切斷的選擇原則：生成穩(wěn)定的碳負(fù)離子1/19/2024122ab1/19/2024123ab1/19/20241241/19/20241251/19/2024126不選擇b切斷的原因:

1.中間體B的合成較A的合成難

2.中間體A引入一個(gè)控制基COOEt,即利于烷基化的合成又利于Michael加成反應(yīng)

ba？1/19/2024127B可以代替A直接參加Michael反應(yīng)1/19/2024128Mannich反應(yīng)具活潑氫原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚類及某些雜環(huán))與甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺縮合反應(yīng)——又稱

-氨甲基化反應(yīng)1/19/20241291/19/2024130課堂練習(xí)練習(xí)一練習(xí)二練習(xí)三練習(xí)四練習(xí)五1/19/2024131練習(xí)講解練習(xí)一1/19/2024132練習(xí)二1/19/2024133練習(xí)三1/19/2024134練習(xí)四1/19/2024135非邏輯切斷合成設(shè)計(jì)1,2-二氧化合物

-羥基羰基化合物1,2-二醇1,4-二氧化合物1,4-二羰基化合物

-羥基羰基化合物1,6-二羰化合物1/19/20241361,2-二氧化合物

-羥基羰基化合物合成設(shè)計(jì)

-羥基酸類化合物

-羥基羰基化合物

-氨基酸合成設(shè)計(jì)1,2-二醇化合物合成設(shè)計(jì)1/19/2024137

-羥基羰基化合物合成設(shè)計(jì)

-羥基酸類化合物-COOH先轉(zhuǎn)換成為等價(jià)合成子_CN1/19/20241381/19/20241391/19/20241401/19/2024141

-羥基羰基化合物單取代炔雙取代炔方法1.RCO_先轉(zhuǎn)化成等價(jià)合成子炔RCCH1/19/20241421/19/20241431/19/2024144方法2.苯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng)1/19/20241451/19/2024146方法3.酯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng)

AcyloinCondensation羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶劑中經(jīng)金屬鈉還原偶聯(lián)生成

-羥基酮1/19/20241471/19/2024148方法4.羰基

-鹵代后親核變親電,引入

-OR親核親電1/19/2024149

-氨基酸合成設(shè)計(jì)1/19/2024150

1,2-二醇化合物合成設(shè)計(jì)

方法1.先轉(zhuǎn)化成烯，再按烯進(jìn)行反合成分析1/19/20241511/19/20241521/19/20241531/19/2024154方法2.利用酮還原成對稱鄰叔二醇、重排進(jìn)行設(shè)計(jì)1/19/2024155方法3.雙鍵過氧化成環(huán)氧化物,增加親電性,引進(jìn)-OR1/19/20241561/19/20241571,4-二羰基化合物合成設(shè)計(jì)？1/19/2024158極性反轉(zhuǎn)方法1/19/2024159Darzens反應(yīng)1/19/2024160酮應(yīng)先轉(zhuǎn)變成烯胺，再于

-鹵代酸反應(yīng)1/19/20241611/19/2024162

-羥基羰基化合物合成設(shè)計(jì)環(huán)氧乙基

親電取代反應(yīng)1/19/20241631/19/2024164利用官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換可推演出多種方案1/19/20241651/19/20241661,6-二羰基化合物合成設(shè)計(jì)二羰基連接1/19/20241671/19/2024168小結(jié)

-羥基酸類化合物：_COOH轉(zhuǎn)換為_CN-氨基酸類化合物：-CHO、NH3、-CN-羥基羰基化合物：RCO變RCCH

苯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng)酯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng)羰基

-鹵代引入-OR1,2-二醇化合物：轉(zhuǎn)化成烯酮還原、重排烯過氧化成環(huán)引進(jìn)-OR1,4-二羰基化合物：酮變烯胺，

-鹵代酸

-羥基羰基化合物：環(huán)氧乙基

親電取代1,6-二羰基化合物：二羰基連接1/19/2024169練習(xí)題練習(xí)一練習(xí)三練習(xí)二練習(xí)四1/19/2024170abdc習(xí)題解答一1/19/20241711/19/2024172理想合成路線1/19/20241731/19/2024174習(xí)題解答二ababA-B合成路線最佳1/19/2024175雜原子化合物合成設(shè)計(jì)醚類化和物：碳氧鍵切割1/19/20241761/19/2024177胺類化合物：先轉(zhuǎn)化后切割(叔胺除外)酰胺腈類化合物硝基化合物酮1/19/20241781/19/20241791/19/20241801/19/20241811/19/2024182最經(jīng)濟(jì)的合成路線1/19/2024183雜環(huán)化合物合成設(shè)計(jì)從C-Z鍵切割入手1/19/20241841/19/20241851/19/20241861/19/2024187飽和胺轉(zhuǎn)化為酰胺切開1/19/2024188烯胺結(jié)構(gòu)可直接切割1/19/20241891/19/20241901/19/20241911/19/20241921/19/2024193環(huán)狀化合物合成設(shè)計(jì)周環(huán)反應(yīng)設(shè)計(jì)三環(huán)化合物合成設(shè)計(jì)四環(huán)化合物合成設(shè)計(jì)1/19/2024194周環(huán)反應(yīng)設(shè)計(jì)吸電子基團(tuán)1/19/20241951/19/20241961/19/20241971/19/20241981/19/2024199三環(huán)化合物合成設(shè)計(jì)

方法一:-鹵代烴

-碳環(huán)化法1/19/2024200ab一般選擇多分支點(diǎn)切割碳負(fù)離子優(yōu)先進(jìn)攻取代基少的碳-Br

-Br1/19/20242011/19/2024202

方法二:烯過氧化法

當(dāng)烯烴為親核性時(shí),用過氧酸氧化當(dāng)烯烴為親電性時(shí),用堿性過氧化氫氧化RCO3HH2O21/19/2024203方法三:Darzens反應(yīng)法1/19/2024204方法四:硫內(nèi)翁鹽環(huán)氧化法1/19/2024205方法五:碳烯試劑合成法1/19/20242061/19/20242071/19/2024208四環(huán)化合物合成設(shè)計(jì)1/19/20242091/19/2024210aabb1/19/2024211設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線

用反合成分析法ACEFDB1/19/2024212合成設(shè)計(jì)小結(jié)（一）分子考察結(jié)構(gòu)特征分析:對稱性、重復(fù)性、特殊性官能團(tuán)分布官能團(tuán)添加：==O-OH-COOEt==找策略鍵——確定優(yōu)先切割點(diǎn)酯、酰胺烯醚、醚烯胺、叔胺、仲胺C=C多環(huán)分子公共原子間的鍵C—C鍵多分叉點(diǎn)C—OH的

位C—C鍵1/19/2024213找出反合成子——利用經(jīng)典反應(yīng)或特殊反應(yīng)注意應(yīng)用添加、轉(zhuǎn)化找出潛在的反合成子找官能團(tuán)關(guān)系——確定切割轉(zhuǎn)換方式一基團(tuán)切斷醇：

-切割（-CN-CCRMgBr）—轉(zhuǎn)化為醛酮酯

-切割(環(huán)氧乙烷)

烯、醚、鹵烴、醛、酮、酯的轉(zhuǎn)化酸：轉(zhuǎn)化為腈(R-CN)酯、酰胺、酰氯、酸酐的轉(zhuǎn)化二基團(tuán)切斷1，2二醇：烯控制氧化、過氧化，

羥基羰基：酮變?nèi)病⒘u變鹵、苯偶聯(lián)姻、酯偶聯(lián)姻1，3切斷:Claisen反應(yīng)，Dieckmann反應(yīng)

-羥基羰基：

Aldol反應(yīng)，Reformatsky反應(yīng)

-不飽和羰基：Aldol反應(yīng)1，4切斷：烯胺-

鹵代酸酯，CN-Michael反應(yīng)

-羥基羰基:環(huán)氧乙基

親電取代反應(yīng)1，5切斷：Michael反應(yīng)1，6切斷：連接合成設(shè)計(jì)小結(jié)（二）1/19/2024214討論題11/19/20242151/19/2024216D用反合成分析法設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線1/19/2024217討論題21/19/2024218合成路線11/19/2024219討論題21/19/2024220合成路線21/19/2024221反應(yīng)選擇性分類化學(xué)選擇性（chemoselectivity）區(qū)域選擇性（regioselectivity）立體選擇性（stereoselectivity）選擇性控制方法反應(yīng)物的選擇性控制試劑與條件選擇性控制官能團(tuán)選擇性保護(hù)反應(yīng)位點(diǎn)選擇性活化第四節(jié)選擇性控制合成設(shè)計(jì)1/19/2024222反應(yīng)選擇性分類化學(xué)選擇性（chemoselectivity）官能團(tuán)反應(yīng)活性大小產(chǎn)生的選擇性區(qū)域選擇性（regioselectivity）不對稱官能團(tuán)產(chǎn)生的周圍不同反應(yīng)位點(diǎn)的選擇立體選擇性（stereoselectivity）同一反應(yīng)位點(diǎn)產(chǎn)生不同立體異構(gòu)產(chǎn)物的選擇分為：非對映選擇性（diastereoselectivity）

對映選擇性（enantioselectivity）1/19/2024223化學(xué)選擇性（chemoselectivity）官能團(tuán)反應(yīng)活性大小產(chǎn)生的選擇性不同官能團(tuán)的反應(yīng)選擇性同一官能團(tuán)不同化學(xué)環(huán)境的選擇性1/19/2024224一個(gè)官能團(tuán)在同一體系生成不同產(chǎn)物的控制1/19/2024225

區(qū)域選擇性（regioselectivity）：A-B，C-D

不對稱官能團(tuán)產(chǎn)生的周圍不同反應(yīng)位點(diǎn)的選擇

立體選擇性（stereoselectivity）：A-C，B-D

同一反應(yīng)位點(diǎn)產(chǎn)生不同立體異構(gòu)產(chǎn)物的選擇1/19/2024226化學(xué)選擇性選擇性控制方法反應(yīng)物的選擇性控制（受限制）1/19/2024227區(qū)域選擇化學(xué)選擇性1201/19/2024228試劑和反應(yīng)條件選擇性控制（最重要）氧化烯丙醇氧化仲醇1/19/2024229官能團(tuán)選擇性保護(hù)1/19/2024230反應(yīng)位點(diǎn)選擇性活化1/19/2024231選擇性保護(hù)

參閱?現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)—選擇性有機(jī)合成反應(yīng)和復(fù)雜有機(jī)分子合成設(shè)計(jì)?20-53頁羥基的選擇性保護(hù)生成酯類保護(hù)基常用酯類保護(hù)基：tBuCO（Piv）、PhCO、

MeCO、CICH2CO

酯類保護(hù)基的除去：tBuCO<PhCO<MeCO<CICH2CO

tBuCO除去：KOH/MeOH,LiAlH4,DIBAL,KBHET3

PhCO除去:NaOH

MeCO除去:K2CO3,NH3,Et3N,iPr2NEt,肼，胍

CICH2CO除去:硫脲，吡啶水溶液，NH3/MeOH,H2NCH2CH2SH,H2NCH2CH2NH2,PhHNCH2CH2NH2,

糖類合成常用H2NNHC(=S)SH/dioxane-iPr2NEt代替硫脲1/19/2024232生成硅醚保護(hù)基常用硅醚保護(hù)基：Me3Si(TMS),Et3Si(TES),tBuMe2Si(TBDMS或TBS),iPr3Si(TIPS),tBuPhSi(TBDPS)

硅醚保護(hù)基的除去：

酸穩(wěn)定性：TMS(1)<TES(64)<TBDMS(20,000)<TIPS(700,000)<TBDPS(5,000,000)

鹼穩(wěn)定性：TMS(1)<TES(10-100)<TBDMS=TBDPS(20,000)<TIPS(100,000)1/19/2024233生成烷基醚類保護(hù)基常用烷基醚類保護(hù)基：甲基醚（Me）、芐基醚（Bn）、對甲氧芐基醚（PMB）、3，4-二甲氧芐基醚（DMB或DMPB）、三苯甲基醚（Tr）、叔丁基醚(tBu)、烯丙基醚(Allyl)生成烷氧基醚類保護(hù)基常用烷氧基基醚保護(hù)基：甲氧基甲基醚(MOM)、甲硫基甲基醚(MTM)、甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、卞氧基甲基醚(BOM)、三甲硅基乙氧基甲基醚(SEM)、四氫吡喃(THP)1/19/2024234氨基的選擇性保護(hù)N-?；被Ｗo(hù)基：

1)叔丁氧羰基（Boc）

常用保護(hù)試劑：Boc2O(di-tert-butyldicarbonate),BocON(2-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-phenylacetonitrile)

常用脫保護(hù)劑：三氟乙酸

2）卞氧羰基（Cbz或Z）常用保護(hù)試劑：卞氧甲酰氯（CbzCl）常用脫保護(hù)劑：催化氫解、鋰氨還原1/19/2024235

3)9-芴甲氧基羰基（Fmoc）：常用于多肽合成

常用保護(hù)試劑：Fmoc-Cl(9-fluorenylmethoxycarbonyl-Cl)

常用脫保護(hù)劑：NH3,Et3NH,哌啶，嗎啡啉