2023血友病合并抑制物診斷與治療中國指南（完整版）

2023血友病合并抑制物診斷與治療中國指南(完整版)抑制物是血友病患者接受外源性凝血因子VⅢ/IX(FVⅢ/于2018年制訂了《凝血因子VⅢ/IX抑制物診斷與如人意之處。近年的研究揭示了血友病合并抑制二、基本概念三、推薦等級(jí)根據(jù)GRADE方法，本指南推薦等級(jí)如下：1級(jí)推薦：相當(dāng)于"指南推薦",代表該推薦對(duì)患者的安全性及獲益明顯高于風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)。1B級(jí)：該推薦至少有一項(xiàng)觀察性或干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)支持，且該推薦在大多數(shù)情況下適用于大多數(shù)患者；1C級(jí)：該推薦缺2級(jí)推薦：相當(dāng)于"指南建議",用于表示較弱的推薦，該建議可能會(huì)四、FVⅢ/FIX抑制物(同種抗體)的危險(xiǎn)因素者產(chǎn)生抑制物密切相關(guān)的主要突變類型包括大片段缺失、無義突變、22研究發(fā)現(xiàn)，部分無效突變(如大片段缺失)的患者體內(nèi)仍然能夠檢測到微患者增加3.5倍。有大片段基因缺失或無效突變的血友病B(HB)患者抑制物發(fā)生率高，文獻(xiàn)報(bào)道分別為33.3%、26.9%。度因子治療、凝血因子產(chǎn)品種類、暴露天數(shù)(ex需治療與預(yù)防治療的抑制物風(fēng)險(xiǎn)不同，RODIN研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防治療的患者在20ED之后抑制物風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。FVⅢ濃縮物類型是最有爭議的危險(xiǎn)pdFVⅢ)的1.87倍。然而，許多臨床研究和Meta分析結(jié)果相互矛盾。關(guān)制物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)較1~3d的患者增加3.2倍。RODIN研究表明首次接觸FVⅢ超過3~5d的患者抑制物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍，首次接觸FVⅢ5~10d或超過10d的患者抑制物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。手術(shù)增加抑制物產(chǎn)生的風(fēng)抑制物產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素，但目前的研究并未發(fā)現(xiàn)高。重型HA患者抑制物發(fā)生率為25%~35%,產(chǎn)生抑制物的患者中36%在75ED后很少有新的抑制物產(chǎn)生。輕/中型血友病患者抑制物發(fā)生率隨著ED增加而逐漸增高，在50ED時(shí)抑制物的發(fā)生率為6.7%,在75ED后仍然有抑制物產(chǎn)生，到100ED時(shí)為13.3%。HB患者抑制物主要產(chǎn)生于前20ED,且往往出現(xiàn)在2歲之前。來自PedNet研究發(fā)現(xiàn)，HB發(fā)生議條件允許的患者都要進(jìn)行F8或F9基因檢測(1B)。注后的前20ED每5ED檢測1次在21~50ED內(nèi)每10ED檢測1次，此后每年至少檢測2次，直至150ED(1B)。1.活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)混合血漿糾正試驗(yàn)：為了鑒別APTT延長是由于凝血因子缺乏或抑制物存在,可進(jìn)行APTT混合血漿糾正試驗(yàn)。將正常人混合血漿和患者血漿1:1混合后，分別于即刻和37℃孵育2h后測定APTT,并與正常人混合血漿和患者血漿的APTT進(jìn)行比較(圖1)若患者的APTT延長不能被正常人混合血漿糾正，提示可能存在抑制物。由于試驗(yàn)的復(fù)雜性及缺乏標(biāo)為混合孵育2h后APTT較即刻混合明顯延長(延長3s以上或超過10%~15%),但需要指出的是：少部分高滴度FVⅢ抑制物具有即刻反應(yīng)的特點(diǎn)，即刻混合后APTT不能糾正，而部分低滴度FVⅢ抑制物(較弱抗體存在時(shí))可能表現(xiàn)為患者的APTT延長被完全糾正，時(shí)間溫度依賴性不明顯；也有少部分(10%~15%)狼瘡抗凝物可表現(xiàn)為時(shí)間依賴性。因此，2.抑制物定量檢測(以FVⅢ抑制物為例):患者血漿與正常人血漿1:1混合，37℃孵育2h,測定剩余FVⅢ活性(FVⅢ:C),具體操作步驟見圖2,中和正常人血漿50%FVⅢ:C時(shí)抑制物的滴度定義為1個(gè)Bethesda單位(BU),1~4周內(nèi)連續(xù)兩次用Bethesda以增加滴度<2BU/ml抑制物檢測的特異性和靈敏性。沒有經(jīng)過足夠洗脫測的干擾，可在56℃下孵育30min以滅活血漿中FVⅢ,再進(jìn)行抑制物定量檢測。血漿中存在肝素、狼瘡抗凝物等非特異性法凝血因子抑制物檢測(chromogenic3.狼瘡抗凝物檢測：凝物多數(shù)表現(xiàn)為即時(shí)作用抗體，但有10%～15%狼瘡抗凝物具有時(shí)間依賴time,SCT),其原理是利用補(bǔ)充過量磷脂能縮短或糾正抗磷行檢測,首選dRVVT檢測，其次可以選擇對(duì)狼瘡抗凝物敏感的APTT(含少量磷脂，以硅作為激活劑)檢測(1B)。4.新型非因子藥物治療實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測：非因子治療藥物的問世，對(duì)血友病患者的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測提出新的挑戰(zhàn)。抗體(anti-TFPi)。使用艾美賽珠單抗會(huì)明顯縮短APTT,使其在正常范但可以檢測血漿中殘存的ATⅢ抗原水平和活性水平。目前還沒有明確的(一)出血治療對(duì)于低滴度高反應(yīng)的患者來說，在某些危及生命的緊急情況下(圖3),仍高的風(fēng)險(xiǎn)，但大劑量FVⅢ輸注對(duì)急性出血(特別是出血量較大時(shí))仍可能水平所需因子量=[抑制物滴度(BU/ml)×20(IU)×體重(kg)]+[預(yù)期2.旁路制劑治療：血酶原復(fù)合物(aPCC),國內(nèi)無aPCC產(chǎn)品，所以用PCC代替。文獻(xiàn)報(bào)道治療關(guān)節(jié)出血時(shí)，rFVIa與aPCC的療效類似，為80%~90%。在治療關(guān)aPCC/PCC含有微量的FVⅢ,在30%的患者可能引起抑制物反應(yīng)性增高，PCC的用法為50~100IU/kg每8~12h1次靜脈給藥，一天總量不超過150IU/kg。對(duì)于一般的關(guān)節(jié)出血，PCC用量可為每次50~75IU/kg,嚴(yán)重或者危及生命出血，可增至每次100IU/kg。既往發(fā)生過動(dòng)靜脈血栓如必須使用建議間隔6h以上，以降低血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)單一旁路途徑無效或費(fèi)用有限者，可采用PCC推薦意見低滴度低反應(yīng)抑制物患者或者高反應(yīng)抑制物患者在抑制旁路制劑，其中首選rFVIa(1C)。推薦意見高滴度抑制物患者在發(fā)生出血時(shí)，建其中首選rFVIa治療(1C)。推薦意見單一旁路制劑無效，或者費(fèi)用有限時(shí)，可采取VIa序貫療法，聯(lián)用兩種藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血栓事件的發(fā)生(1C)。(二)艾美賽珠單抗預(yù)防治療按需治療(1B)。在用藥上，前4周需要給予負(fù)荷劑量3mg/kg每周1次皮下注射，以快速達(dá)到目標(biāo)血藥濃度第5周起給予維持劑量1.5mg/kg每周1次，或3mg/kg每2周1次，也可以6mg/kg每4周1次。一些臨床醫(yī)師也抗的HA兒童(包括9例抑制物患者),患者出血得到明顯的改善。研究中，3例患者在使用了大劑量的aPCC后發(fā)生血栓性微血管病事件。因此在使用艾美賽珠單抗期間應(yīng)盡量避免使用aPCC治療，初始劑量應(yīng)≤90μg/kg,重復(fù)給藥時(shí)，治療間隔應(yīng)>2h,可45μ險(xiǎn)因素(肥胖、深靜脈血栓、吸煙、炎癥等)的患者，應(yīng)用rFVⅡa應(yīng)非常物如果rFVIa療效不佳或者藥物獲取困難必要時(shí)可考慮低劑量PCC治療，建議單次PCC劑量<50IU/kg(如25~50IU/kg),但在使用PCC期間，推薦意見艾美賽珠單抗在旁路制劑合用時(shí)，首選rFVIa治療，無效或者實(shí)際情況不允許時(shí)，必要時(shí)可考慮低劑量PCC,用藥血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)(1B)。(三)旁路制劑的預(yù)防治療防治療的研究報(bào)道。條件允許時(shí)可考慮rFVIa或者PCC預(yù)防治療。(四)其他藥物的治療在HA和HB伴抑制物患者的預(yù)防治療中已取得良好的療效。這些新的藥從蛇毒中提取的國產(chǎn)FX激活劑(STSP-0601)在HA和HB抑制物患者關(guān)試驗(yàn)標(biāo)。Sevenfact是FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)rFVIa產(chǎn)品，獲批用于12歲以上HA、HB伴抑制物患者出血的治療。目前在小于12歲HA或者HA伴抑制物患者中的Ⅲ期臨床研究也顯示較好的止血療效。在HA伴抑制物(五)免疫耐受誘導(dǎo)治療(ITI)期反復(fù)輸注凝血因子，使得抑制物患者免疫系統(tǒng)確，可能的機(jī)制包括誘導(dǎo)抗原特異性記憶B細(xì)胞的凋亡、誘導(dǎo)抗原特異性效應(yīng)T細(xì)胞的無能以及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，同時(shí)可誘導(dǎo)抗抑制物特異性抗體的形成。HA伴抑制物患者的ITI總體有效率約為70%。1.ITI療效的預(yù)測：目前認(rèn)為以下患者ITI療效可能較好：①開始ITI之前抑制物滴度<10BU/ml;②抑制物滴度歷史峰值<200BU/ml;③ITI期間抑制物滴度峰值<100BU/ml;④從診斷到開始ITI的時(shí)間<5年；⑤ITI開始后沒有間斷。2.ITI的適用人群以及治療時(shí)機(jī)：所有抑制物持續(xù)陽性重型HA患者均應(yīng)立即接受ITI。如需推遲ITI,建議等待時(shí)間不宜過長，盡量不超過1年。4.ITI的劑量選擇：較大劑量(200U·kg-1·d-1)和低劑量(50U/kg每周3次)方案的優(yōu)劣，國際ITI研究組對(duì)歷史抑制物滴度高峰小于200BU/ml的預(yù)后良好患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，雖然由于在ITI成功前低劑量組出血更頻繁而提前終止了該試驗(yàn)，但兩組的ITI成功率沒有顯著差別(69.7%),當(dāng)然低劑量組患者采用小劑量ITI并未取得良好療效：在其中一項(xiàng)研究中，26.3%的患者成功清除了抑制物；在另一項(xiàng)研究中，33.3%的患者清除了抑制物，同時(shí)FVⅢ回收率恢復(fù)到66%。Li等在高滴度抑制物患者(ITI開始時(shí)抑制物滴度≥10BU/ml)中采用小劑量ITI治療方案(50IU/kg隔日1次),其中對(duì)于歷史抑制物滴度高(≥100BU/ml)以及ITI開始時(shí)抑制物滴度高(≥40BU/ml)或治療過程中抑制物滴度增高(≥40BU/ml)或ITI治療前3個(gè)月滴度下降不理想患者的聯(lián)合免疫抑制治療。該研究發(fā)現(xiàn)，合并不類似，且療效高于土耳其ITI療效。提示免疫抑制治療可提高低劑量ITI團(tuán)隊(duì)前期的臨床研究中，6例歷史抑制物峰值>200BU/ml的患者只有1例清除了抑制物。因此對(duì)于抑制物高的患者(≥200BU/ml),建5.ITI療效評(píng)估：即開始抑制物清除治療(1B)。小于200BU/ml的患者，可采取小劑量ITI治療，比如25~50IU/kg隔要時(shí)聯(lián)用免疫抑制治療(1B)。6.艾美賽珠單抗使用期間ITI的問題：第5周起給予維持劑量，至少4周后接受小劑量ITI治療方案：rhFVI或者血源性FVⅢ50~100IU/kg每周3次。入組7例患者經(jīng)過中位35(21~40)周的治療，3例患者抑制物轉(zhuǎn)陰其余4例患者抑制物滴度也呈減低趨勢。合艾美賽珠單抗治療(2B)。治療過程中，即使出現(xiàn)輕微過敏反應(yīng)，也應(yīng)進(jìn)行抑制物篩查。此外，HB伴有抑制物患者開展ITI治療，即使沒有接受長期或大劑量FIX替代治療，關(guān)于HB伴抑制物的治療選擇，可采用以下方法：①針對(duì)抑制物患者IX繼續(xù)替代治