臨床科研設計與測量評估

解讀CONSORT2010

提高RCT研究論文的水準方積乾中山大學公共衛(wèi)生學院醫(yī)學統(tǒng)計與流行病學系2015年9月.ConsolidatedStandardsOfReportingTrials

--CONSORTstatement1994，兩組雜志編輯、試驗人員和方法學專家獨立地發(fā)表了關于試驗報告的建議(JAMA)1995,共同發(fā)展CONSORTstatement(JAMA)2001,TheCONSORTstatement:revisedrecommendationsforimprovingthequalityofreportsofparallelgrouprandom-izedtrials

同時發(fā)表于ANNInternMed.,JAMA和Lancet三個雜志，作者是TheCONSORTGroup。許多雜志，TheLancet,BritishMed-icalJournal,JournaloftheAmericanMedicalAssociation,AnnalsofInternalMedicine…

都正式支持CONSORT.CONSORT2010Statement

AnnalsInternalMedicine,24March2010

CONSORT2010Statement:UpdatedGuidelinesforReportingParallelGroupRandomizedTrials

還將發(fā)表于

BMJ,TheLancet,Obstetrics&Gynecology,PLoSMedicine,OpenMedicine,JournalofClinicalEpidemiology,BMCMedicine,Trials.

盡管2001CONSORT改善了某些RCT論文的質(zhì)量，但仍有許多試驗報告存在缺陷。另外，自2001版本以來，又積累了一些方法學證據(jù)和新的經(jīng)驗。1.CONSORT的清單評價對象例數(shù)n=排除例數(shù)n=例，不符合例，拒絕參與例，其它原因例。隨機分組例數(shù)n=分配至實驗組例數(shù)n=接受分配例,不接受分配例…分配至對照組例數(shù)n=接受分配例,不接受分配例…失訪例數(shù)n=未依從計劃例失訪例數(shù)n=未依從計劃例納入分析例數(shù)n=排除分析例數(shù)n=納入分析例數(shù)n=排除分析例數(shù)n=2.CONSORT的流程圖Item1a.題目中講明是一項隨機化試驗

Example

“Smokingreductionwithoralnicotineinhalers:doubleblind,randomizedclinicaltrialofefficacyandsafety.”Item1b.

結(jié)構式摘要:設計、方法、結(jié)果

和結(jié)論

ForspecificguidanceseeCONSORTforabstracts：

HopewellS,ClarkeM,MoherD,WagerE,MiddletonP,AltmanDG,etal.CONSORTforreportingrandomisedtrialsinjournalandconferenceabstracts.Lancet2008;371:281-3.Item2a.

科學背景，并說明理由必須拿出證據(jù)說明試驗中的干預是有益的。尤其，當人們對此干預缺乏經(jīng)驗時。有些臨床試驗并不必要，因為問題已經(jīng)或者應當已經(jīng)被現(xiàn)有的系統(tǒng)綜述回答了。所以，引言中一定要說明一項新的試驗是必要的。ExampleThe1-2-3Studyisastepwisecomparisonamongonce-,twice-andthrice-dailyBIAsp30withOADstreatmentinWesternpatientswithtype2subjectswithpoorlycontrolledtype2diabetes.PatientscouldachievemoreglycemicimprovementbyincreasingBI-Asp30fromtwice-tothrice-dailyinjections.Noresultsontwice-orthrice-dailyBIAsp30withoutOADswerereported.1-2-3研究在控制不佳的西方二型糖尿病患者中逐步比較了合用口服抗糖尿病藥物情形下，每日一次、兩次和三次注射雙相門冬胰島素30

（諾和銳?

30）的效果，從兩次增加為三次可更好改善高血糖。不口服抗糖尿病藥物情形下，兩次和三次的比較卻未見報告。Item2b.

指出目的和假說EXAMPLE:“thatapolicyofactivemanagementofnulliparouslabourwould:1.reducetherateofcaesareansection,2.reducetherateofprolongedlabour;3.notinfluencematernalsatisfactionwiththebirthexperience.”

積極管理未產(chǎn)婦分娩的政策有以下好處：

1.減少剖腹產(chǎn);2.減少產(chǎn)程延長者比率;3.不影響產(chǎn)婦事后滿意度。Item3a.

描述試驗設計(諸如平行、析因)包括人數(shù)分配比例

EXAMPLE“這是一項在美國(41個城市)進行的多中心、分層（6至11歲和12至17歲，不均衡隨機化[2:1])、雙盲、安慰劑對照、平行組研究?！盜tem4a.參加者合格的標準

EXAMPLE“在Ken-yattaNationalHospital家庭福利中心要求宮內(nèi)避孕裝置IUCD的所有婦女,有正常月經(jīng)，年齡在20與44歲之間均可納入研究。如果發(fā)生以下任何一項，不可進入研究：（1）異位妊娠史，（2）前42天內(nèi)懷孕，（3）子宮平滑肌瘤，（4）現(xiàn)患骨盆炎性疾病PID，（5）宮頸或子宮內(nèi)膜惡性腫瘤，（6）已知四環(huán)素過敏，（7）前14天內(nèi)用過任何抗生素或曾用長效注射青霉素，（8）弱感染反應，（9）Nairobi以外的居民，隨訪地址不詳，或不愿返回做隨訪。”Item4b.收集數(shù)據(jù)的地方和位置

必須報告是否多中心，Settings和醫(yī)務人員的數(shù)量“Settingsandlocations”影響該試驗可推廣的范圍。

從倫敦的四家綜合性醫(yī)院和NorthwickParkHospital的耳鼻喉科門診招募志愿者。處方醫(yī)生熟悉順勢療法的原則，但沒有順勢免疫治療的經(jīng)驗。Item5.確切描述各組便于他人重復的干預細節(jié)，以及如何、何時實施銀屑病關節(jié)炎患者隨機地接受每周兩次皮下注射安慰劑或25mgEtanercept(Enbrel)，共12周...將Etanercept消毒凍干粉末加入小瓶，每瓶含25mgEtaner-cept、40mg甘露醇、10mg蔗糖和1–2mgtromethamine。安慰劑同樣配制，只是不含Etanercept。每一瓶加1mL抑菌水供注射。Item6a.明確定義事先規(guī)定的主要和次要結(jié)局指標，包括如何、何時評價

“primaryoutcomemeasure”是事先規(guī)定的最重要的結(jié)局指標，通常以此為準來計算樣本量。

關于銀屑病療效的主要終點是12周內(nèi)患者達到基線銀屑病活性水平75%的百分比?；钚运接肞ASI(銀屑面積和嚴重指數(shù))度量。附加的分析是：PASI得分變化百分比和目標銀屑病損傷的改善。Item6b.試驗啟動之后終點指標的任何變化和理由EXAMPLE“原來規(guī)定，主要終點是全因死亡率，但是在”盲“分析時，數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)督委員會注意到全因死亡比預期的低，以原計劃的樣本量和功效研究不能完成。于是指導委員會決定采用復合主要終點：全因死亡結(jié)合全死因或心血管住院（原定為次要終點）”（DargieHJ.Effectofcarvedilolonoutcomeaftermyocardialinfarctionin112patientswithleft-ventriculardysfunction:theCAPRICORNrandomisedtrial.Lancet2001;357:1385-90.）Item7a.

如何確定樣本量

樣本量計算需要的四要素：

1)預計所期待的干預組之間具有臨床意義的差距

2)(對于結(jié)局指標為測量值的情形)測量值的標準差

3)允許犯假陽性錯誤的概率

4)允許犯假陰性錯誤的概率β（功效，1-β

）

樣本量計算需要的四要素

若結(jié)局指標為特定事件發(fā)生與否

1)預計所期待的研究組事件發(fā)生的概率

2)預計所期待的對照組事件發(fā)生的概率

3)允許犯假陽性錯誤的概率

4)允許犯假陰性錯誤的概率β（或功效，1-β

）例3病例-對照研究

‘‘該地區(qū)的一項關于潛在抑郁癥的調(diào)查，報告患病率為19.8%。我們假定正常體重兒童的母親中20%患抑郁癥，而營養(yǎng)不良兒童的母親患抑郁癥的比例為40%，檢驗水準設為5%

，功效設為90%(β=10%)。

樣本量計算需要的四要素

若結(jié)局指標為某項測量值的增減：

1)預計研究組之間具有臨床意義的差距μ1-μ22)測量值在人群中的標準差σ3)允許犯假陽性錯誤的概率

4)允許犯假陰性錯誤的概率β（功效，1-β

）

例4隨訪研究藥物A：經(jīng)過12周的治療,預計HbA1c平均下降2.94%藥物B：經(jīng)過12周的治療,預計HbA1c平均下降2.58%

預計下降值的差距：0.38%

預計下降值的標準差：0.60%0.38%0.60%=0.63

若取雙側(cè)α=0.05，β=0.10，兩組病例相同的情況下，每組各需多少患者才能發(fā)現(xiàn)差異？Item7b.

必要時，解釋期中分析和中止

的依據(jù)許多試驗在很長時期內(nèi)招募參加者。如果某種干預特別好或特別差，根據(jù)倫理原則，研究需要提前結(jié)束。需要在研究計劃書中事先規(guī)定，由一個獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會根據(jù)一定的序貫檢驗的統(tǒng)計方法進行期中分析，作出決策。如果進行5次期中檢驗，每次P值為0.05,則總的假陽性率接近19%而不再是5%.若干序貫檢驗的統(tǒng)計方法可用來校正多重比較時的臨界值，僅當期中分析的P值小于該臨界值時，試驗才可以提前結(jié)束。Item7b.

必要時，解釋期中分析和中止

的依據(jù)“試驗期間做了兩次期中分析。在保持總的P值0.05的前提下，按照O’Brien-Fleming的中止界值計算檢驗水準。最后的分析利用與P值0.0471相對應的Z值1.985。”Item8a.產(chǎn)生隨機序列的方法處理的分配隨機化為什么這么重要?1.消除分配處理有意或無意的偏倚;2.為實施盲法創(chuàng)造條件;3.使有可能利用概率論來描述各干預組之間的差異有多大可能僅僅是由偶然性造成的。成功的隨機化取決于：

1.產(chǎn)生一個不可預見的分配序列；

2.“隱蔽”（allocationconcealment

）這個序列單純說“randomallocation,”“randomization,”或“random”無法判斷隨機化是否得當。Item8b.

隨機化類型;如有約束,交代細節(jié)(諸如區(qū)組和區(qū)組長度)Simplerandomisation(簡單隨機化)Blockedrandomisation(區(qū)組隨機化)Stratifiedrandomisation(分層隨機化)Minimisation(不均衡最小化)“利用

統(tǒng)計軟件Stata9.0(StataCorp,CollegeStation,TX)做隨機化,按中心分層,以1:1比例分組,

區(qū)組長度隨機:2,4和6?！盜tem9.

實施隨機分組序列的機制(諸如容器依次編碼),描述直至干預完畢，序列保密的步驟“強力霉素和安慰劑具有相同外姓的膠囊包裝。預先裝在瓶子里，按照隨機化序列為每一位婦女編號。每一位婦女有一個號碼，接受預先包裝好的瓶子里的膠囊”Item10誰產(chǎn)生分配序列，誰收病人，誰分配入組

婦女們一個個地被分配到維生素C和E組和安慰劑組。如果他們不脫離研究，整個懷孕期間保持相同的處理。由統(tǒng)計學家制作一份計算機發(fā)生的隨機化清單，交給藥房。研究者負責見懷孕婦女，收錄到試驗中（超聲科或產(chǎn)前門診），每個婦女從藥房直接取藥。編碼在完成招募、數(shù)據(jù)收集和實驗室分析之后才透露給研究者。對病人“盲”：防止performancebias；對醫(yī)護人員、評價人員“盲”：防止detectionbias或assessmentbias；對數(shù)據(jù)分析者“盲”：防止為得陽性結(jié)果而選擇并非事先計劃的分析方法。如何“盲”？（膠囊、片劑）“在研究期內(nèi)，所有工作人員和參加者對處理的分配都是“盲”的。只有該研究的統(tǒng)計學家和數(shù)據(jù)監(jiān)督委員看到非盲的數(shù)據(jù)，但他們不和任何參加者接觸?！?/p>

Item11a.

誰“盲”于分組情形（例如，參加者、干預操作者和結(jié)局測評者）以及如何盲Item11b.

適當?shù)脑?，描述干預之間相似性“Jamieson實驗公司提供了500-mg立即釋放的煙酸，裝在白色長形膠囊里。我們獨立地利用高效液相色譜確認膠囊內(nèi)容……安慰劑的味道\顏色和大小和所研究藥物相當,內(nèi)含微晶纖維素、二氧化硅、磷酸二鈣、硬脂酸鎂和硬脂酸?！盜tem12a.

就主要和次要終點做組間比較的統(tǒng)計方法

在計劃書上，每一項分析用什么方法都要說明；在報告中，需說明所用方法是原計劃規(guī)定的；在報告的結(jié)果部分進一步解釋細節(jié)?！八袛?shù)據(jù)分析按照事先規(guī)定的分析計劃進行。百分比用校正的χ2檢驗或Fisher精確法。多變量分析用logistic回歸。經(jīng)歷的時間和征候的比較用比例危險回歸。平均血清視黃醇濃度的比較用t檢驗和協(xié)方差分析...全部采用雙側(cè)檢驗。”Item12a.

就主要終點做組間比較的統(tǒng)計方法“所有數(shù)據(jù)分析按照事先規(guī)定的分析計劃進行。百分比用校正的χ2檢驗或Fisher精確法。多變量分析用logistic回歸。經(jīng)歷的時間和征候的比較用比例危險回歸。平均血清視黃醇濃度的比較用t檢驗和協(xié)方差分析...全部采用雙側(cè)檢驗?！辈还膭顏喗M分析，因為假陽性率常常很高，容易出虛假結(jié)果。事后的亞組間比較（Posthocsubgroupcomparisons）屬于看到數(shù)據(jù)之后才想起來做的分析，往往不能被進一步研究所確認。這類分析不可信。校正分析必須事先在研究計劃里規(guī)定，并說明理由。例如，（1）關于分層變量的校正。(item8b)

必須說明選擇被校正的變量是計劃規(guī)定的還是事后根據(jù)數(shù)據(jù)提議的。（2）關于baseline的校正。(item16)

如果事先沒有規(guī)定，事后發(fā)現(xiàn)baseline有統(tǒng)計學差異，才來決定校正，不能算是正式結(jié)果，只能算是探索性分析。Item12b.附加分析的方法，諸如亞組分析、校正分析

Item12b.

附加分析的方法，諸如亞組分析、校正分析原計劃以探索方式評價CHART在亞組中（年齡、性別、表現(xiàn)、階段、部位和病理）的相對好處。為檢驗CHART效應差異，用χ2檢驗考察交互效應，必要時用χ2檢驗考察趨勢。Item13a.

每個階段參加者的流程圖

（強烈推薦）分組后排除的人并不是隨機的。例如，有些患者因為急性惡化或出現(xiàn)副作用而失訪.如果這類排除在兩組之間不均衡，就會導致錯誤結(jié)論。

知道多少人沒有按分配接受干預或沒有完成治療有助于讀者判斷多大程度低估或高估了療效。為了詳細報告病人流程圖及相關的信息，必須:（1）

事先周密計劃隨訪事宜；（2）實施過程中，有專人負責隨訪；詳細記錄隨機化分組之后每一位病人的信息（casereportform）.

Item13a.

每個階段參加者的流程圖

（強烈推薦）

合格對象82例拒絕參與7例隨機分組75例分配至實驗組38例接受干預38例分配至對照組37例。接受干預36例,1例因頸部損傷未接受干預隨訪例數(shù)：7周n=38，11周n=38，15周n=38，19周n=36隨訪例數(shù)：7周n=37，11周n=36，15周n=36，19周n=35納入分析例數(shù)n=36排除分析例數(shù)n=2(因失訪)納入分析例數(shù)n=35，排除分析例數(shù)n=2（1例失訪,1例頸部損傷）必須記錄并報告與原計劃有出入的所有內(nèi)容。包括非計劃中的改變：干預、檢查、數(shù)據(jù)收集、分析方法。必須紀錄并報告“與原計劃有出入”的本質(zhì)是什么。若參加者是隨機化后排除的，必須說明理由。有些改變可在流程圖中反映

(item13a)。

Item13b.

描述與原計劃的出入及其理由

Item13b.描述與原計劃的出入及其理由只有一例偏離原計劃，研究組有一位婦女，骨盆測量異常，應做選擇性剖宮產(chǎn)。然而，主治產(chǎn)科醫(yī)師認為可嘗試分娩；結(jié)果,分娩第一階段無進展時，做了剖宮產(chǎn)?！癐ntention-to-treat”所有被隨機分配者的資料都包含在分析之中，都按照他們原來被分去的組來分析

特別重要！Schulzandassociates發(fā)現(xiàn)凡是沒有報告病人被剔除情形的試驗，其它方面也是比較弱的；Ruiz-Canela等發(fā)現(xiàn)凡是報告Intention-to-treatanalysis的，研究設計和報告的其它方面也好，諸如，報告樣本量計算等。這個術語的誤用：當某些參加者沒有堅持按原計劃的意向接受干預時，雖然有數(shù)據(jù)，卻將他們剔除掉,這不是“intention-to-treatanalysis”。Intention-to-treatanalysis不宜用來考察副作用。

Item16每一項分析中各組含有的人數(shù)，以及是不是“intentiontotreat”分析

“on-treatmentanalysis”或“perprotocolanalysis”：分析僅限于滿足計劃規(guī)定的（合格、干預和結(jié)局評價）參加者。

有時兩種分析都要報告。Item16每一項分析中各組含有的人數(shù)，以及是不是“intentiontotreat”分析Item16每一項分析中各組含有的人數(shù)，以及是不是“intentiontotreat”分析主要終點的分析是intention-to-treat，包含了隨機分配的全部患者...。Alendronate組有一位患者失訪；因此有31例做intention-to-treat分析。有5位患者違背了研究計劃...從而有26位患者包含在per-protocol分析中。Item18.通過報告其它分析說明多重比較問題包括亞組分析和校正分析，指出這些是事先規(guī)定的還是探索性的研究計劃事先規(guī)定的分析比由數(shù)據(jù)想起的分析要可靠的多。做大量的亞組分析后有選擇地報告結(jié)果會導致偏倚。校正的變量和校正分析都必須研究計劃是事先規(guī)定的。校正和未校正的結(jié)果都要報告。Theremustbeproblemswithpotentialbiasandimprecisioninanyresearches.

任何研究必有潛在偏倚和不夠精確之處。Iftheauthorsdonotrecognizethelimitationoftheirownwork,itmustnotbearesearch，perhapssomethingelse.

如果作者不知道自己工作的局限性，它一定不是一項研究，可能是別的什麼。Item20.試驗的局限性,說明潛在偏倚、不精確性的來源，例如，多重分析Item22.解釋與結(jié)果相協(xié)調(diào)，權衡利和弊，考慮其它證據(jù)TheCONSORTGroupexpressedconcernsthatconclusionsinpapersfrequentlymisrepresentedtheactualanalyticalresultsandtheharmswereignoredormarginalised.CONSORT小組考慮到，文章的結(jié)論常常不反映分析的結(jié)果，并且忽略和排斥關于有害性的內(nèi)容。Item23.注冊號和試驗的注冊名Empiricalevidencesupportstheneedfortrialregistration,andrecentrequirementsbyjournaleditorshavefosteredcompliance.

經(jīng)驗性證據(jù)支持試驗注冊的必要性，雜志編輯們近來鼓勵大家遵守。在WHO網(wǎng)站注冊WHO提供服務，內(nèi)容卻不負責任世界衛(wèi)生組織：

InternationalClinicalTrialsRegistryPlatform(ICTRP)Item24.研究方案在哪里可以讀到Empiricalevidencesuggeststhatauthorsoftenignore,intheconductandreportingoftheirtrial,whattheystatedintheprotocol.Hence,avalibilityoftheprotocolcaninstigate