組合化學(xué)方法及應(yīng)

組合化學(xué)方法及應(yīng)用

贛南師院主要內(nèi)容：開展史原理及方法應(yīng)用領(lǐng)域應(yīng)用舉例陳述開展史

組合化學(xué)是近幾十年來興起的一門新學(xué)科,其開展趨勢(shì)引起了世界科技界的關(guān)注。目前,組合化學(xué)已滲透到藥物、有機(jī)、材料、分析等諸多領(lǐng)域,隨著自動(dòng)化水平的提高,組合化學(xué)已成為化學(xué)領(lǐng)域最活潑的局部之一。上世紀(jì)60年代初期,Merrifield建立的固相多肽合成法為組合化學(xué)方法的建立奠定了根底。上世紀(jì)80年代中期,Geysen用96孔板在高分子鏈上首次合成多肽成功,標(biāo)志著組合合成的開始。上世紀(jì)80年代末期,隨著分子生物學(xué)研究的突破,即高通量篩選技術(shù)的開展,新藥開發(fā)所需要的新分子實(shí)體的數(shù)目越來越多,科學(xué)家們把注意力從尋找天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)入合成大數(shù)目的化合物群(化學(xué)庫)。至上世紀(jì)90年代初,以合成小分子為主的平行單分子合成技術(shù)有了很大的開展,并成為組合合成的主要技術(shù)。1991年,混合裂分合成法的提出標(biāo)志著組合化學(xué)的研究進(jìn)入了一個(gè)飛速開展的階段。為了確定混合物的成分,合成物密碼標(biāo)記和解密技術(shù)以及產(chǎn)物追蹤技術(shù)也逐漸地開展起來。上世紀(jì)90年代后期,組合化學(xué)技術(shù)被進(jìn)一步推廣應(yīng)用于新材料和新型催化劑的研究。原理及方法組合化學(xué)的定義及原理

所謂組合化學(xué),亦稱同步多重合成化學(xué)或組合合成化學(xué),是一種將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和機(jī)械手結(jié)為一體的技術(shù),屬于邊緣學(xué)科。藥物化學(xué)家可在短時(shí)間內(nèi)將購置的或自己合成的不同結(jié)構(gòu)的根底模塊(buildingblock),通過化學(xué)合成或生物合成以共價(jià)鍵系統(tǒng)地、反復(fù)地進(jìn)行連接,從而產(chǎn)生大批相關(guān)的化合物,總稱為化合物庫。

這一過程十分類似于自然界中的生物合成:原本數(shù)量有限的單糖、氨基酸、核苷酸等,通過種種鍵合形成了幾乎無限的糖類化合物、多肽、蛋白質(zhì)和核酸等。然后進(jìn)行性能篩選，再證明具有目標(biāo)性能〔或活性〕化合物的結(jié)構(gòu)，這樣就免除了化合物單獨(dú)合成及結(jié)構(gòu)性能測(cè)定，大大簡化了發(fā)現(xiàn)具有目標(biāo)性能化和文的過程。

假設(shè)按照傳統(tǒng)的化學(xué)合成模式,反響起始物通常是兩兩相對(duì),每一次合成反響僅產(chǎn)生一個(gè)化合物,生成物經(jīng)過別離、純化后,作為中間體再進(jìn)行第二步反響,如此反復(fù),直至獲得終產(chǎn)物。傳統(tǒng)化學(xué)合成模式的特點(diǎn)是一次合成一個(gè)產(chǎn)物,如：A+BABAB+CABC…ABC…M+NABC…MN假設(shè)按照傳統(tǒng)的化學(xué)合成模式,假設(shè)以兩組化合物作起始物,其中一組含M個(gè)不同的化合物,另一組含N個(gè)不同的化合物,當(dāng)這兩組化合物同時(shí)進(jìn)行交叉(組合)平行反響,僅一步反響就會(huì)生成M個(gè)化合物[5],見下式:A1B1A1B1+A2B1+A3B1…AMB1A2B2A1B2+A2B2+A3B2…AMB2A3B3A1B3+A2B3+A3B3…AMB3………AMBNA1BN+A2BN+A3BN…AMBN顯然,按照組合化學(xué)原理,一步合成就可以制備出成千上萬種不同的化合物(見下表)。組合化學(xué)合成方法及其篩選組合合成的特點(diǎn)是用少數(shù)的幾步就可以得到數(shù)以萬計(jì)的化合物。從上表可看出,庫中分子數(shù)與模塊數(shù)成線形關(guān)系,與反響步驟數(shù)成指數(shù)關(guān)系。組合化學(xué)的根本要求從以上介紹可看出,組合原理很簡單,但并不是說,任何一個(gè)合成反響都可用組合方法來實(shí)現(xiàn)。一般的組合合成要滿足以下幾個(gè)根本要求:(1)構(gòu)建模塊中的反響物間能順序成鍵。(2)構(gòu)建模塊必須是多樣性且是可得到的,這樣才可能獲得一系列供研究的化合物庫。(3)模塊中反響物進(jìn)行的反響速度要接近,且反響的轉(zhuǎn)化率和選擇性要高。(4)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)有高的多樣性,以供研究,從中找出最正確結(jié)構(gòu)。(5)反響條件能調(diào)整,操作過程能實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。組合合成的技術(shù)所有的組合合成都包括化合物庫的制備、庫成份的檢測(cè)及目標(biāo)化合物的篩選三個(gè)步驟。就合成技術(shù)而言,組合合成包括固相、液相兩種技術(shù)。固相合成是Merrifield利用樹脂作為載體合成多肽的根底上開展起來的。反響物A先接到帶有鏈接體(linker)的樹脂球載體上,然后再與另一反響物B反響,生成連接在載體上的產(chǎn)物,最后經(jīng)過濾、洗滌,使產(chǎn)物與反響液別離,再通過斷裂反響,得到所需化合物AB如以下圖。固相反響示意圖所謂的液相技術(shù),顧名思義,所有的反響物在液相中進(jìn)行,根據(jù)體系的不同性質(zhì)選擇不同的檢測(cè)與篩選手段,以到達(dá)尋找目標(biāo)產(chǎn)物的目的。目前液相組合化學(xué)主要通過可溶性載體、氟合成技術(shù)、離子液體以及固相輔助試劑的應(yīng)用來實(shí)現(xiàn),除了早期使用的液-液萃取、高效液相制備色譜、結(jié)晶等純化方法,開展了很多方便可行的方法.

固、液相技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)(表2),但總的說來,固相技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)多于液相技術(shù),特別是液相技術(shù)難以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化限制了其開展。到目前為止,大多數(shù)庫的合成都是通過固相技術(shù)現(xiàn)實(shí)的。固相技術(shù)與液相技術(shù)優(yōu)、缺點(diǎn)比較化合物庫的構(gòu)建方法

根據(jù)組合化學(xué)的定義,要快速的找到目標(biāo)產(chǎn)物,關(guān)鍵的是要注意兩個(gè)“巧妙〞,即庫的構(gòu)建方法的巧妙和檢測(cè)篩選手段的巧妙。庫的構(gòu)建方法,常見的有混-分法、平行溶液合成法(parallelsolutionmethod)、正交法等。其中以混-分法最具代表性,應(yīng)用也最多?；旌稀址ň褪菍⒓僭O(shè)干起始物先混合在一起,再等分為假設(shè)干份,其中每一份都可看作為一個(gè)子庫。各子庫分別與不同的化合物反響再混合在一起,然后經(jīng)等分為假設(shè)干份再分別與另外幾種不同的化合物反響。反響結(jié)束后不經(jīng)過別離、純化、直接再混合、分組、反響。如此反復(fù),直到完成預(yù)定合成目標(biāo)。以下圖是由3種起始物(A、B、C)經(jīng)混-分法合成27種三聚物的示意圖?；?分法原理示意圖目標(biāo)化合物檢測(cè)與篩選

合成化合物庫的最終目的是尋求具有目標(biāo)性能的產(chǎn)物,因此必須對(duì)庫成份進(jìn)行檢測(cè)與篩選,而對(duì)于不同類型的庫,選用不同的篩選方法〔包括細(xì)胞功能性篩選，受體、抗體、基因表達(dá)蛋白篩選，位置掃描排除法，采用的指示方法如：染料染色、熒光標(biāo)記、同位素標(biāo)記以及自動(dòng)化篩選等〕。對(duì)于混合—均分法構(gòu)建的庫,一般采用倒推法。應(yīng)用這種方法可以實(shí)現(xiàn)活性物的篩選和機(jī)構(gòu)分析同時(shí)完成。以27個(gè)肽的三肽庫為例，假設(shè)活性物質(zhì)為ZXY，那么最后的三池混合物中只有第三個(gè)反響池中的產(chǎn)物會(huì)顯示出生物活性，說明活性肽的最末端的氨基酸為Z。再向前推，取末端分別為X、Y、Z的二肽的3個(gè)反響池分別參加Z氨基酸，通過生物活性測(cè)試，中間的反響池有活性，說明目的產(chǎn)物的第二個(gè)氨基酸是Y。同理可以推測(cè)出該活性肽的第一個(gè)氨基酸為Y。至此通過重復(fù)的再合成與屢次篩選，可以找出庫中活性最好的氨基酸序列。倒推法如以下圖：倒推法示意圖應(yīng)用領(lǐng)域

要綜合性的總體評(píng)論組合化學(xué)的重要作用和影響是不大可能的，因?yàn)榻M合化學(xué)自誕生以來就以空前的開展趨勢(shì)引起了全球科技界的廣泛關(guān)注，組合化學(xué)應(yīng)用成功的例子數(shù)不勝數(shù)且多種多樣，而且新的重要的研究成果不斷涌現(xiàn)。多樣性的較大有機(jī)分子化合物庫的合成已經(jīng)在生物有機(jī)化學(xué)研究中產(chǎn)生了巨大的影響，整個(gè)組合化學(xué)起源于固相多肽合成和多肽抗原位點(diǎn)的免疫學(xué)研究，免疫學(xué)接著又在很大程度上依賴于組合化合物庫的開展而開展?？焖俣咝У暮铣煞椒ù龠M(jìn)了組合化學(xué)和固相合成的開展，也預(yù)示了組合化學(xué)在藥物研發(fā)、主客化學(xué)、反響條件的優(yōu)化、發(fā)現(xiàn)新材料特別是催化材料與金屬配體及超分子化學(xué)方面應(yīng)用的來臨。在藥物開發(fā)中的應(yīng)用

目前,組合化學(xué)應(yīng)用于新農(nóng)藥創(chuàng)制研究主要集中在兩個(gè)方面:尋找先導(dǎo)化合物和優(yōu)化先導(dǎo)化合物。尋找先導(dǎo)化合物的途徑有多種,如隨機(jī)合成與類同合成,它們都要求所合成的新化合物具有較大的分子多樣性,組合化學(xué)在這方面可以發(fā)揮巨大的作用。應(yīng)用組合化學(xué)發(fā)現(xiàn)新農(nóng)藥先導(dǎo)化合物的第一篇正式文摘是孟山都公司1996年報(bào)道的。Parlow等采用固相合成技術(shù)合成了氨基甲酸酯類化合物庫,通過高通量篩選找到了具有除草活性的先導(dǎo)化合物。以每公頃施用100g該化合物對(duì)闊葉雜草和禾本科雜草都有良好防效。組合化學(xué)在有機(jī)小分子化合物合成上的開展,尤其是雜環(huán)化合物的開展,對(duì)優(yōu)化一些農(nóng)藥先導(dǎo)化合物有極大的幫助,因?yàn)橐寻l(fā)現(xiàn)很多雜環(huán)化合物具有作為新農(nóng)藥的潛力。在催化劑領(lǐng)域中的應(yīng)用

組合催化技術(shù)是將組合化學(xué)方法引入催化研究領(lǐng)域,應(yīng)用于催化劑的設(shè)計(jì)、制備、評(píng)價(jià)、篩選和表征等方面的一門綜合集成技術(shù)。組合催化技術(shù)不僅能大大節(jié)省催化劑研發(fā)本錢和快速評(píng)價(jià)催化劑體系,而且可以對(duì)催化反響過程的操作參數(shù)實(shí)行優(yōu)化,并且可以完全防止因不同的制備與工藝條件等人為干擾因素造成的誤差或錯(cuò)誤使實(shí)驗(yàn)結(jié)果和重現(xiàn)性良好,因此近年來組合催化技術(shù)研究十分活潑,并取得了可喜的成果。最近,Serra等用組合催化技術(shù)探索堿性沸石用于甲苯甲醇側(cè)鏈烷基化合成苯乙烯的可能性,比較全面地考慮了催化劑變量參數(shù),如沸石性質(zhì)、骨架組成、補(bǔ)償陽離子的性質(zhì)含量和摻入方式等,采用機(jī)器人系統(tǒng)平行技術(shù)制備固體堿性沸石,使用多通道連續(xù)反響評(píng)價(jià)體系進(jìn)行高通量篩選。研究結(jié)果說明,此反響屬雙功能酸堿催化,催化劑上堿性位與酸性位的協(xié)調(diào)作用顯得十分重要,具有最正確效果的催化劑為NaX沸石。同時(shí)還發(fā)現(xiàn),低硅鋁和高堿度如(Li,K和Mg)交換的催化劑適宜于甲醇脫氫合成甲醛的催化反響。在材料科學(xué)中的應(yīng)用

在組合化學(xué)近二十余年的開展史中,它主要被應(yīng)用于生物材料特別是藥物的開發(fā)中。直到近幾年來,才開始有人探索將組合化學(xué)用