狼瘡性腎炎減少蛋白尿治療策略

狼瘡性腎炎(LN)：

減少尿蛋白/延緩腎衰進展的戰(zhàn)略

LN：減少尿蛋白/延緩腎衰進展的戰(zhàn)略LN減少尿蛋白有何臨床意義？蛋白尿是腎功能惡化的重要危險要素GFR降低與基線蛋白尿的關系大量蛋白尿加速腎功能惡化減少蛋白尿延緩GFR降低LN時尿蛋白治療的目的值是什么？LN時減少尿蛋白的治療戰(zhàn)略有哪些？蛋白尿是CKD預后不良的標志蛋白尿與腎功能惡化親密相關并添加心血管病變的危險性。NKF.AJDK.2002,39.S1微量白蛋白尿是內皮功能妨礙的標志和心血管病變的危險要素。SarafidisPA.NDT，2006；21：2366降低蛋白尿維護腎功能并減少心血管事件PantelisA,AJDK,2007;49:12蛋白尿對腎臟的損害蛋白尿對腎小管細胞的毒性作用在大多數進展性腎功能衰竭動物模型，可以察看到大量蛋白質在系膜區(qū)積聚，促進系膜細胞增生，添加細胞外基質〔ECM〕蛋白產生，加重腎小球硬化。腎小管液內過多的蛋白可以導致腎小管中產生有害物質〔氧自在基、補體C5b-9、趨化因子等〕，致腎小球和腎小管損傷，也可引起TGF-β分泌，引起腎小球系膜細胞增殖或間質成纖維細胞增殖。蛋白尿對近端腎小球上皮細胞的直接毒性作用過度蛋白尿超越腎小球重吸收才干，從而添加溶酶體的負荷，引起溶酶體腫脹、破裂，溶酶體中大量蛋白酶釋放，引起近端腎小管上皮細胞損傷。蛋白尿可以改動腎小管細胞生物活性尿蛋白可以調理腎小球細胞功能，改動它們的生長特性和細胞因子及基質蛋白的表型。近端腎小管上皮MCP-1表達添加，內皮素-1合成及釋放添加AmnInternMed1995;123:754蛋白尿是腎功能惡化的重要危險要素腎小球疾病時蛋白尿越嚴重，GFR進展性減退的危險越大GFR降低與基線蛋白尿的關系：隨著尿白蛋白程度的添加，終末期腎病的發(fā)生風險逐漸添加10年ESRD危險比65589名成人受試者，隨訪10.3年HallanSI,etal.JAmSocNephrol2021;20(5):1069-77.在不同eGFR程度的患者中，隨著尿白蛋白程度的添加，

終末期腎病的發(fā)生危險均逐漸添加符**，男，46歲7年前腎活檢為膜性腎病(小球及小管間質無慢性化病變〕，大量蛋白尿，用激素，CsA，ACEI治療半年效果欠佳，去**中醫(yī)學院長期中藥治療〔未延續(xù)〕，尿蛋白一直>2g/d。7年后開展到ESRD，血肌酐760umol/L。減少尿蛋白可延緩GFR降低MDRDStudy治療蛋白尿〔降壓和低蛋白飲食〕4個月時，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少1.0ml/min/yREINStudyACEI治療3個月時，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少2.0ml/min/y盡能夠減少尿蛋白理想目的：使尿蛋白減至＜0.5g/天AnnInternMed2001；：73Lancet2001；357：1601LN時尿蛋白治療的靶目的是什么？LN：減少蛋白尿/延緩腎衰進展的戰(zhàn)略非免疫抑制治療：控制血壓ACEI、ARB、結合運用ACEI/ARB控制蛋白攝入抗凝免疫抑制治療：血漿置換、免疫吸附、免疫球蛋白沖擊、干細胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制劑在LN中的運用MMF、FK506、CsA、LEF多靶點治療利妥昔單克隆抗體(rituximab)阿巴西普(Abatacept)抗蛋白尿治療的引薦等級LevelA有1個以上大型高質量對照臨床研討的證據LevelB有對高質量臨床研討二次分析結果或隨機對照研討證據LevelC有察看性或實驗性腎臟病研討證據控制血壓(A)血壓控制的靶目的值:常規(guī)目的〔140/80mmHg〕低目的〔125/75mmHg〕〔MDRD、ABCD、AASK〕低目的使蛋白尿減少50%〔MDRD〕,常規(guī)目的蛋白尿添加2~3倍〔AASK，ABCD〕低目的組基線蛋白尿越多者，蛋白尿減少的幅度越大〔MDRD〕低目的血壓可以很好耐受〔MDRD、ABCD、AASK〕引薦將坐位收縮期血壓≤125mmHg作為目的值ACEI的運用〔A〕ACEI不僅具有腎臟維護作用，還有心臟維護作用ACEI具有明確的腎臟維護作用AIPRI,REIN雷米普利降低死亡、中風和心肌梗死的混合終點和上述單一事件終點〔n＞9,000〕HOPE大劑量ACEI的抗蛋白尿和腎維護作用優(yōu)于常規(guī)劑量KI2002，NEJM2002，AJKD2002引薦患者運用可以耐受的最大劑量JAMA2003，NEJM2002，AJKD2002低劑量ACEI耐藥時添加劑量可改善耐藥JAmCollCardiol2002ACEI不能耐受的患者〔咳嗽、血管神經性水腫、過敏〕ARB往往可以耐受KI2001ARB升高血鉀的作用較ACEI弱KI2000ARB對Ⅱ型糖尿病具有良好腎維護作用，而ACEI在這一組人群尚無大樣本臨床研討證據DiabetesCare2002，KI2001，2000大劑量ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于常規(guī)劑量JHypertens.2007，KI2002，NEJM2001大劑量較常規(guī)劑量ARB更有能夠逆轉左心室肥厚JHypertens2001ARB的運用〔A〕貝那普利使蛋白尿下降52%與撫慰劑比有顯著差別〔P<0.001〕HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%012243620100-10-20-30-40-50-60-70-801組：貝那普利組2組：貝那普利亞組3組：撫慰劑亞組月蛋白尿程度變化〔%〕Vibertietal.Circulation2002;106:672–8LiPK,etal.AmJKidneyDis2006;47:751-60.纈沙坦顯著降低尿白蛋白程度纈沙坦80-160mg氨氯地平5-10mg24周時UAER較基線的變化%44%8%n=146n=145p<0.001-50-40-30-20-1002型糖尿病合并微量白蛋白尿患者纈沙坦顯著降低微量白蛋白尿P=0.03vs基線3.53.02.52.01.51.00.5012245276104撫慰劑組纈沙坦組尿蛋白程度(g/d)HKVIN研討IgA腎病患者纈沙坦顯著降低尿蛋白程度*p<0.05vs160mg;**p=0.021vs.160mgHollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216–25%–57%–66%*30周時BP<130/80mmHg患者的UAER較基線的中位變化(%)12%19%30周時UAER<20g/min的患者比例(%)24%**靶劑量纈沙坦更顯著降低白蛋白尿纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg-70-60-50-40-30-20-100051015202530n=44n=32n=32n=131n=130n=130不同劑量ARB減少蛋白尿的療效比較50mg100mg200mgΔ尿蛋白〔g/d〕73例CRI患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0ROAD:最正確抗蛋白尿劑量貝那普利氯沙坦20mg61%100mg57%30mg16%150mg14%40mg4%200mg11%>40mg4%>200mg4%Noresponse6%Noresponse7%HouFF，JAmSocNephrol，2007；18：1889ACEI和ARB結合用藥〔A〕ACEI/ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于兩藥單用KI2003，Lancet2003，BMJ2000ACEI/ARB時高血鉀發(fā)生率與單用ACEI類似Lancet2003，KI2003纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg頭痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)頭暈7(4.5)1(<1)10(8.3)背痛5(3.2)5(4.3)

7(5.8)上呼吸道感染8(5.2)8(6.8)

7(5.8)鼻咽炎5(3.2)6(5.1)

6(5.0)腹瀉5(3.2)7(6.0)

6(5.0)低血糖2(1.3)2(1.7)

6(5.0)外周水腫4(2.6)9(7.7)

5(4.2)惡心4(2.6)5(4.3)

5(4.2)高血鉀5(3.2)6(5.1)

3(2.3)靶劑量纈沙坦耐受性良好，不良反響無劑量依賴性纈沙坦640mg頭痛、頭暈稍有增多，高血鉀沒有劑量依賴性，無低血壓報告HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.指南引薦：降蛋白尿至盡量接近正常程度

采用靶劑量RASI用于腎臟維護2007ESH/ESC高血壓指南防止腎功能不全的進展需求降低蛋白尿至盡量接近正常程度2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶劑量應盡能夠采用劑量范圍中的較大劑量;纈沙坦起始劑量80-160mg,靶劑量80-320mg控制蛋白質攝入量〔A〕蛋白質攝入量由正常程度〔1.0~1.5g/kgIBW/d〕減至0.7g/kgIBW/d可使蛋白尿減少50%KI2001使蛋白飲食適用于糖尿病和非糖尿病CKDKI2001，KI2002蛋白尿＜0.25/d時，低蛋白飲食不再使之降低，但能延緩其開展成大量蛋白尿KI2001用大豆蛋白取代動物蛋白有抗蛋白尿和抑制腎硬化的作用〔含抗氧化物和NO供體〕AJKD2001，KI2002檢查飲食蛋白攝入量引薦測24h尿尿素KI2001抗凝治療對出現小葉間動脈或毛細血管袢內較多血栓患者，抗凝治療尤為重要。LN，入院查pro+++，cr308，HB72g/L,PLT64G/L,ACL-IgG陽性，ACL-IgM陰性腎活檢：LNV+III〔特異之處為廣泛的毛細血管袢伸展及較多小動脈血栓〕用強的松50mg/d，MMF1.0g/d，及氯吡格雷、尿激酶效果欠佳，逐漸出現無尿，血肌酐最高1100，血液透析治療半年后才出現小便，目前曾經脫離血液透析半年,如今尿量1500ml/d左右，cr400左右。此期間患者不斷服用強的松25mg/日，MMF1g/d，氯吡格雷50mg/日LN：減少蛋白尿/延緩腎衰進展的戰(zhàn)略非免疫抑制治療：控制血壓ACEI、ARB、結合運用ACEI/ARB控制蛋白攝入抗凝免疫抑制治療：血漿置換、免疫吸附、免疫球蛋白沖擊、干細胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制劑在LN中的運用MMF、FK506、CsA、LEF多靶點治療利妥昔單克隆抗體(rituximab)阿巴西普(Abatacept)一些免疫抑制劑作用機理選擇規(guī)范:42名WHOIV型狼瘡性腎炎尿蛋白>1g/24h血潔白蛋白<35g/l排除血清肌酐>3.4mg/dl和要挾生命的并發(fā)癥治療方案:療程1年第1組MMF(1.0bid)+強的松0.8mg/kg/d，6個月時強的松10mg/d+MMF0.5bid第2組口服環(huán)磷酰胺2.5mg/kg/d+強的松0.8mg/kg/d，第6個月時強的松10mg/d+硫唑嘌呤1.5mg/kg/d嗎替麥考酚酯治療彌漫性狼瘡性腎炎ChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62MMF與CTX研討一ChanTM,etal.NEnglJMed2000;343:1156-62臨床療效比較MMF與CTX研討一MMF與CTX研討二:ALMS實驗本研討共有370例Ⅲ型～Ⅴ型LN患者入組患者被隨機分入MMF組〔目的劑量為3g/d，n=185〕或靜脈用環(huán)磷酰胺組〔每月沖擊劑量0.5g～1.0g/m2，n=185〕兩組患者均同時服用強的松〔最大劑量60mg/d〕,誘導治療期為24周誘導期主要評價終點是治療24周時的療效反響即尿蛋白/肌酐比率＜3〔原基線值為尿蛋白/肌酐比率＞3〕或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%〔原基線值為尿蛋白/肌酐比率＜3〕和血清肌酐值程度穩(wěn)定或者改善次要終點包括腎臟完全緩解率、系統(tǒng)性疾病活動度和損害度以及藥物的平安性JAmSocNephrol.2021May;20(5):1103-12.Epub2021Apr15.MMF與CTX研討二:ALMS實驗本研討共有370例Ⅲ型-Ⅴ型LN患者入組患者被隨機分入MMF組〔目的劑量為3g/d，n=185〕或靜脈用環(huán)磷酰胺組〔每月沖擊劑量0.5g-1.0g/m2，n=185〕兩組患者均同時服用強的松〔最大劑量60mg/d〕,誘導治療期為24周誘導期主要評價終點是治療24周時的療效反響即尿蛋白/肌酐比率＜3〔原基線值為尿蛋白/肌酐比率＞3〕或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%〔原基線值為尿蛋白/肌酐比率＜3〕和血清肌酐值程度穩(wěn)定或者改善次要終點包括腎臟完全緩解率、系統(tǒng)性疾病活動度和損害度以及藥物的平安性JAmSocNephrol.2021May;20(5):1103-12.Epub2021Apr15.研討的主要目的——MMF誘導緩解治療LN患者的療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺MMF與CTX研討三:ALMS實驗結果MMF與CTX研討三:ALMS實驗結果ALMS實驗的誘導期初步結果JAmSocNephrol.2021May;20(5):1103-12.Epub2021Apr15.ALMS實驗誘導期的初步結果該研討結論以為：雖然兩組大部分患者均有顯著的臨床改善但本實驗沒有到達研討的主要目的——MMF誘導緩解治療LN患者的療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺黎磊石等.中華內科雜志，2002；41：476-479FK506對彌漫增殖型狼瘡腎炎的治療作用2021年EULAR推存

InductiontherapyConsensusInductionisaperiodofintensivetherapywiththeaimofachievingaclinicallymeaningfulandsustainedresponseinapatientwithactivedisease.Inductiontherapywouldnormallyinvolvetheuseofintravenousand/orcorticosteroidsandeitherintravenousCYCororalMMFforpatientsforpatientswithclassIIIandIVLNWheresignificantproteinuriaispresent.TheaddictionofanACEinhibitororARBshouldalwaysbeconsideredtoreduceurineproteinexcretionandprotectrenalfunctionKidneyInternational,Vol.68(2005),pp.813–817.Tacrolimusforinductiontherapyofdiffuseproliferativelupusnephritis:Anopen-labeled