格華止全面改善IR 控制CV多重危險(xiǎn)指標(biāo)

格華止

全面改善胰島素抵抗，

控制心血管多重危險(xiǎn)指標(biāo)

第一部分代謝綜合征與心血管風(fēng)險(xiǎn)代謝綜合征的工作定義代謝綜合征的流行病學(xué)代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制代謝綜合征的臨床表現(xiàn)代謝綜合征的心血管風(fēng)險(xiǎn)代謝綜合征的治療基本要求糖耐量或空腹血糖異常（IGT或IFG）或糖尿病胰島素抵抗（高胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)測定：葡萄糖利用率低于下位1/4位點(diǎn)）還需包括以下2個(gè)及2個(gè)以上表現(xiàn)：高血壓（≥140/90mmHg）高甘油三脂（≥1.7mmol/L）和/或低HDL-C（男性＜0.9mmol/L；女性＜1.0mmol/L）中心性肥胖（腰/臀比：男性＞0.90，女性＞0.85；和/或BMI＞30）微量白蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白/肌酐≥30mg/g）代謝綜合征：WHO工作定義（1999）WorldHealthOrganization,Definition,diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusanditscomplication.WHO/NCD/NCS/99.2,p31-32.代謝綜合征：NCEP-ATPIII工作定義具備下列3個(gè)或更多指標(biāo)空腹血糖≥110mg/dl血壓≥130/85mmHg甘油三酯≥150mg/dlHDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl腹型肥胖腰圍：男性>102cm，女性>88cmNCEP-ATPIII：美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次指南JAMA2001;285:2486-97代謝綜合征：CDS中國工作定義符合以下3項(xiàng)或3項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)：超重/肥胖：BMI≥25kg/m2高血壓：SBP≥140mmHg和/或DBP≥90mmHg血脂異常：高TG血癥（TG≥1.7mmol/L）和/或低HDL-Ch血癥：（男性<0.9mmol/L；女性<1.0mmol/l)高血糖：FPG≥6.1或糖負(fù)荷后2hPPG≥7.8mmol/L中華糖尿病雜志2004;12:156代謝綜合征：流行病學(xué)發(fā)生代謝綜合征的患者比例(%)IsomaaB,AlmgrenP,TuomiT,etal.Cardiovascularmorbidityandmortalityassociatedwiththemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2001;24(4):683-9.代謝綜合征患病率n=1988n=798n＝1697代謝綜合征的患病率隨年齡的增加而增長

(NHANESIII)年齡代謝綜合征：流行病學(xué)患病率（％）FordEetal.JAMA.2002;287:356-359.代謝綜合征：發(fā)病機(jī)制遺傳基因內(nèi)分泌因素生活方式影響LopezCA.MetabolicsyndromeX:acomprehensivereviewofthepathophysiologyandrecommendedtherapy.JMed,2001,32(5-6):283-300胰島素抵抗：

代謝綜合征發(fā)病的中心環(huán)節(jié)中心性肥胖遺傳因素不良生活方式年齡增加胰島素抵抗代謝綜合征血管炎癥血管內(nèi)皮功能異常FFA和VLDL代謝紊亂＋內(nèi)臟脂肪堆積纖溶異常血糖內(nèi)環(huán)境破壞代謝和血管功能異常臨床表現(xiàn)高血壓中風(fēng)粥樣硬化糖耐量受損IGT-IFG高尿酸血癥KendallDM,etal.CoronArteryDis.2003,14(4):335-48.代謝綜合征：臨床表現(xiàn)肥胖（尤其是中心性肥胖）糖耐量減退/2型糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂高血壓代謝綜合征：心血管風(fēng)險(xiǎn)IsomaaB,AlmgrenP,TuomiT,etal.Cardiovascularmorbidityandmortalityassociatedwiththemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2001;24(4):683-9.代謝綜合征–對(duì)35-70歲人群心腦血管病患病率的影響0510152025CHDMIStroke無代謝綜合征者合并代謝綜合征者*P<0.001.***隨訪時(shí)間6.9年患病率（％）0510152025總死亡率心血管死亡率***P<0.001.隨訪時(shí)間6.9年代謝綜合征–對(duì)35-70歲人群死亡率的影響無代謝綜合征者合并代謝綜合征者死亡率（％）代謝綜合征：心血管風(fēng)險(xiǎn)IsomaaB,AlmgrenP,TuomiT,etal.Cardiovascularmorbidityandmortalityassociatedwiththemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2001;24(4):683-9.代謝綜合征：心血管風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間（年）隨訪時(shí)間（年）所有原因引起的死亡心血管病引起的死亡合并代謝綜合征無代謝綜合征累積風(fēng)險(xiǎn)（％）Kaplan-Meier風(fēng)險(xiǎn)曲線LakkaHM,LaaksonenDE,LakkaTA,etal.Themetabolicsyndromeandtotalandcardiovasculardiseasemortalityinmiddle-agedmen.JAMA.2002;288(21):2709-16.2.6倍1.9倍代謝綜合征：心血管風(fēng)險(xiǎn)HultheJetal.Arterioscler

Thromb

VascBiol.2000;20:2140-2147.<0.00125.78nm<0.0010.86mm0.77mm頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

0.022P值1.03mm1.00mm股動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度LDL顆粒表型合并代謝綜合征(n=62)無代謝綜合征(n=77)26.80nm代謝綜合征–對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)KendallDM,etal.CoronArteryDis.2003,14(4):335-48.IGT/IFG或2型糖尿病中心性肥胖纖溶異常胰島素抵抗

血脂紊亂高血壓代謝綜合征內(nèi)皮功能紊亂代謝綜合征增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的多重危險(xiǎn)因素代謝綜合征的治療目的預(yù)防糖尿病和心血管事件ScottCL.AmJCardiol.2003Jul3;92(1A):35i-42i.代謝綜合征的非藥物治療戒煙控制飲食運(yùn)動(dòng)療法減肥廖二元超楚生主編.激素不敏感綜合征和激素過敏感綜合征.人民衛(wèi)生出版社.2002:516-529代謝綜合征的藥物治療雙胍類噻唑烷二酮血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑a-糖苷酶抑制劑貝特類或他汀類1.廖二元超楚生主編.激素不敏感綜合征和激素過敏感綜合征.人民衛(wèi)生出版社.2002:516-5292.ScottCL.AmJCardiol.2003Jul3;92(1A):35i-42i.第二部分

格華止在代謝綜合征中的應(yīng)用增加胰島素敏感性降低體重，改善體脂分布降低血小板凝聚有效控制血糖

糾正血脂紊亂降低血壓格華止改善心血管多重危險(xiǎn)指標(biāo)改善內(nèi)皮功能

胰島素抵抗內(nèi)皮功能障礙↑粘附分子↑細(xì)胞增殖↓血管擴(kuò)張血脂異?！麱FA↓脂聯(lián)素↓HDL↑甘油三酯↑小而密

LDL炎癥反應(yīng)↑CRP↑IL-6促凝狀態(tài)

↑PAI-1 ↑纖維蛋白原Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004胰島素抵抗：

心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素2型糖尿病患者進(jìn)行1.0mU/kg胰島素鉗夾試驗(yàn)的結(jié)果GianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35格華止：改善外周組織胰島素敏感性*與安慰劑相比，p<0.05mmol/kg/min全身葡萄糖處置葡萄糖氧化葡萄糖的非氧化代謝051515010203040mg/kg/minmg/kg/min*治療前治療1月后安慰劑二甲雙胍安慰劑二甲雙胍0515202510*安慰劑二甲雙胍格華止：改善外周組織胰島素敏感性胰島素刺激后全身葡萄糖攝取能力的增加（％）20％25％30％40％DeFronzo,1991Prager,1986Reaven,1992Johnson,1993Groop,1989Riccio,1991Mclntyre,1991Nosadini,1987格華止：增加肝臟胰島素敏感性基礎(chǔ)HGP的減少（％）Nosadini,1987Groop,1989Mclntyre,1991Abasl,1997Reaven,1992Shepherd,1994Cusi,1998Christiansen,1997Jackson,1987DeFronzo,1991Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchl,1998DeFronzo,1991Stumvoll,199510％15％20％30％格華止在代謝綜合征中的應(yīng)用增加胰島素敏感性降低體重，改善體脂分布降低血小板凝聚有效控制血糖

糾正血脂紊亂降低血壓格華止改善心血管多重危險(xiǎn)指標(biāo)改善內(nèi)皮功能格華止全面、有效的降糖作用與基線相比的差值FPGmmol/L或HbA1C（%）與基線相比的差值(mmol/L)HbA1C

餐后血糖高峰*格列齊特,格列吡嗪,格列苯脲,甲磺丁脲,氯磺丙脲Campbell&Howlett.Diabete

Metabolisme1995;11:S57-62二甲雙胍(格華止?)空腹血糖磺脲類*對(duì)11項(xiàng)研究的薈萃分析格華止對(duì)糖尿病病人全天血糖水平的影響血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)急性反應(yīng)1(第一天)慢性反應(yīng)2(第120天)對(duì)照二甲雙胍

(Met)1

Leatherdale.IRCSMedSci1986;14:1085-862Wu.DiabetesCare1990;13:1-8Met500mg

Met500mg

Met1000mg

Met500mg

P<0.001P<0.001p=0.0009p=0.0002HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9肝糖生成速率(mmol/m2/min)格華止減少肝糖生成格華止：持久控制血糖UKPDS研究：超重2型糖尿病患者以二甲雙胍為初始用藥進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制治療超過10年后，HbA1c降低仍達(dá)0.6%UKPDSGroup.Lancet.1998;352:854-865.格華止在代謝綜合征中的應(yīng)用增加胰島素敏感性降低體重，改善體脂分布降低血小板凝聚有效控制血糖

糾正血脂紊亂降低血壓格華止改善心血管多重危險(xiǎn)指標(biāo)改善內(nèi)皮功能隨機(jī)分組后年數(shù)-8-6-4-2001234對(duì)照組二甲雙胍生活方式體重變化(kg)TheDPPResearchGroup.NEnglJMed.2002;346:393-403.DPP研究：格華止有效控制體重ClarkeRainsCollierJ’kutty

NouryHermannHermannBoydCampbellMeta分析:與磺脲類相比，凈差值為

4kg*p>0.05**p<0.01***p<0.001*****************CampbellIW&HowlettHCS.DiabetesMetabRev1995;11:S57-62薈萃分析：

格華止對(duì)體重的調(diào)節(jié)作用優(yōu)于磺脲類體重變化的比例（%）KuruhkulasuriyaRetal.Diabetes1999;48:A315數(shù)值均為平均值,療程：

6個(gè)月體重(kg)BMI(Kg/m2)體脂總量

(L)皮下脂肪總量

(L)腹部皮下脂肪

(L)內(nèi)臟脂肪(L)去脂體重與基線的差別-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60從基線下降比例（%）

4%

4%9%

7%11%15%無變化p值

0.006

0.0060.014

0.0250.0130.01NS格華止：選擇性減少內(nèi)臟脂肪格華止在代謝綜合征中的應(yīng)用增加胰島素敏感性降低體重，改善體脂分布有效控制血糖

糾正血脂紊亂格華止改善心血管多重危險(xiǎn)指標(biāo)降低血小板凝聚降低血壓改善內(nèi)皮功能-10-505總膽固醇LDL-膽固醇甘油三酯HDL-膽固醇二甲雙胍

(n=143)安慰劑

(n=146)格華止有效調(diào)節(jié)血脂譜DeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9p=0.001p=0.019與基線水平的平均差別(％)格華止改善脂質(zhì)沉積(DPM/mgwetwt)15

10

5

0Marquie,Atherosclerosis47:7,1983對(duì)照格華止對(duì)照格華止對(duì)照格華止觀察對(duì)參有乙酸的脂質(zhì)在兔主動(dòng)脈壁上沉積的影響主動(dòng)脈弓胸主動(dòng)脈腹主動(dòng)脈血漿視黃醇棕櫚酸含量(μmol/L)格列吡嗪（n=18）二甲雙胍+格列吡嗪（n=16）時(shí)間*用視黃醛棕櫚酸標(biāo)記脂肪

JeppesenJ,etal.Diabetologia.1994;37:781-787.

JeppesenJ,etal.DiabetesCare.1994;17:1093-1099.P<0.0016

5

4

3

2

1

0前后中午24681012血漿視黃醇棕櫚酸含量(μmol/L)時(shí)間P<0.001前中午246810127

6

5

4

3

2

1

0后格華止改善餐后高脂-30-20-100102030吡格列酮羅格列酮格華止脂質(zhì)變化（%）LDL-C格華止對(duì)脂質(zhì)變化*的影響HDL-CTG*

臨床試驗(yàn)的最大變化.Actosprescribinginformation.Avandiaprescribinginformation.Gluophageprescribinginformation.MathisenAetal.Diabetes.1999;48(suppl1):A102格華止在代謝綜合征中的應(yīng)用增加胰島素敏感性降低體重，改善體脂分布有效控制血糖格華止改善心血管多重危險(xiǎn)指標(biāo)降低血小板凝聚降低血壓改善內(nèi)皮功能

糾正血脂紊亂格華止：

降低血小板聚集性，減少血栓素2的形成時(shí)間(min)DeCatarina,Diab

Metab14:544,1988150

100

50

0*對(duì)照二甲雙胍*對(duì)照二甲雙胍2.4

1.6

0.8

0濃度(mg/ml)血栓素2形成血小板聚集性體外研究*與對(duì)照組比較，p<0.05格華止：

降低血小板聚集性，減少血栓形成MarfellaR,AcamporaR,VerrazzoG,etal.DiabetesCare.1996,19(9):934-9.臨床研究-20-400*血小板聚集率變化（％）-10-200*血粘度變化（％）10020*血液濾過率變化（％）治療前治療后*與治療前比較，p<0.05格華止?降低PAI-1水平基線 安慰劑 格華止?PAI-1活性

(U/mL)*與安慰劑比，P<0.001

NagiDK,YudkinJS.DiabetesCare.1993;16:621-629.治療12周35302520151050

HbA1C=–1.3%

FPG =–55mg/dL*格華止?降低AGE前體甲氧基乙二醛BeisswengerPJetal.Diabetes.1999;48:198-202.04080120160200240正常對(duì)照

n=28甲氧基乙二醛

(nmol/L)未用格華止?

n=27格華止?1g/天

n=13**與未用二甲雙胍比，P=0.03，?與對(duì)照組比，P<0.03糖尿病?格華止在代謝綜合征中的應(yīng)用增加胰島素敏感性降低體重，改善體脂分布有效控制血糖格華止改善心血管多重危險(xiǎn)指標(biāo)降低血小板凝聚降低血壓改善內(nèi)皮功能

糾正血脂紊亂格華止改善平滑肌細(xì)胞舒縮功能每分鐘收縮的次數(shù)12

9

6

3

0對(duì)照0.51.0

格華止(g/100g)對(duì)照0.51.0

格華止(g/100g)Colantuoni,Diab

Metab14:554,1988給患糖尿病的倉鼠平滑肌細(xì)胞注射二甲雙胍來觀察其對(duì)小動(dòng)脈舒縮的影響動(dòng)脈直徑<10μm動(dòng)脈直徑>10μm內(nèi)皮依賴性

(乙酰膽堿)非內(nèi)皮依賴性(維拉帕米)基線12周后0100200300400500p<0.050100200300400500二甲雙胍

(n=29)安慰劑

(n=15)p=NS前臂血流增加的比例（%）二甲雙胍(n=29)安慰劑

(n=15)MatherKJetal.JACC2001;37:1344-50;Sch?fersRF.DiabetesMetab2003;29:6S62-70格華止改善內(nèi)皮功能格華止在代謝綜合征中的應(yīng)用增加胰島素敏感性降低體重，改善體脂分布有效控制血糖格華止改善心血管多重危險(xiǎn)指標(biāo)降低血小板凝聚降低血壓改善內(nèi)皮功能

糾正血脂紊亂格華止：

有助于控制肥胖患者的高血壓GiuglianoD,DeRosaN,Di

MaroG,etal.DiabetesCare.1993Oct;16(10):1387-90.1501200收縮壓（mmHg）P=0.02安慰劑格華止100800收縮壓（mmHg）P=0.01安慰劑格華止UKPDS研究證實(shí)：

格華止是唯一減少大血管并發(fā)癥的口服降糖藥0P=0.01飲食控制格華止年發(fā)病率/千人（％）5101520胰島素或磺脲類NS心肌梗塞39％0P=0.02飲食控制格華止年發(fā)病率/千人（％）2468冠心病死亡50％UKPDSGroup.UKPDS34.Lancet.1998,352:854-65.

格華止?保護(hù)血管效應(yīng)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用膽固醇沉積脂質(zhì)過氧化內(nèi)皮功能抗血栓作用血流血小板激活纖維蛋白形成纖維蛋白溶解Metformin:IntrinsicVascularProtectivePropertiesDiabetesTechnologyandTherapeutics2000;2:259-272格華止:降低心血管危險(xiǎn)的多重機(jī)制胰島素敏感性纖溶作用營養(yǎng)性毛細(xì)血管血流血液流變學(xué)缺血后血流改善降低高甘油三酯血癥AGE的形成交聯(lián)纖維蛋白的形成新生血管形成氧化應(yīng)激反應(yīng)降低心血管危險(xiǎn)MamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103格華止?的心血管保護(hù)作用有待回答的問題1)格華止?的長期應(yīng)用是否十分重要？2)格華止?每天的劑量是否十分重要？UKPDS:全球臨床結(jié)果超重病人二甲雙胍(格華止?)與磺脲類或胰島素比p=0.0034二甲雙胍(格華止?)與飲食治療相比

p=0.0023020406003691216發(fā)生