藥理學(xué) 腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物adrenocorticalhormonesanddrug.內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌腺:垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、松果體內(nèi)分泌細(xì)胞.激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。作用強(qiáng)大、活性高、用量?、僬{(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝②調(diào)控機(jī)體器官的發(fā)育和功能③參與機(jī)體的應(yīng)激反響，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡.含氮激素甾體激素

脂肪酸衍生物蛋白質(zhì)多肽胺類(lèi).腎上腺〔位于體內(nèi)腹膜后，腎臟的內(nèi)上方〕被膜:

結(jié)締組織實(shí)質(zhì):

髓質(zhì)、皮質(zhì).腎上腺皮質(zhì)激素：是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類(lèi)具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱(chēng)。屬于甾體類(lèi)化合物。具有類(lèi)固醇結(jié)構(gòu),所以也稱(chēng)類(lèi)固醇激素或甾體激素。腎上腺皮質(zhì)激素按生理功能分為三類(lèi)：糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素性激素臨床常用的皮質(zhì)激素是糖皮質(zhì)激素。.球狀帶15束狀帶78網(wǎng)狀帶7鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素：氫化可的松、可的松性激素腎上腺皮質(zhì)分泌的激素內(nèi)外..

構(gòu)效關(guān)系根本結(jié)構(gòu)為甾核必需基團(tuán)：C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵C17上有-OH,C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱C9引入-F,C16引入-CH3或-OH那么抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱

鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH,C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)ABC17453O11R18OH20co21CH2OH共同點(diǎn)C3酮基C4~5雙鍵C20羰基糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對(duì)糖代謝強(qiáng)，對(duì)水鹽代謝弱，顯著抗炎作用又稱(chēng)為甾體抗炎藥鹽皮質(zhì)激素C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)=O或有O與C18相聯(lián)，對(duì)水鹽代謝強(qiáng)不同點(diǎn)D.分類(lèi)：天然人工合成

根據(jù)半衰期長(zhǎng)短不同：短效：氫化可的松，可的松等中效：曲安西龍，對(duì)氟米松等長(zhǎng)效：倍他米松，地塞米松.常用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物及其作用比較藥理作用藥物分類(lèi)與名稱(chēng)等效口服劑量抗炎水鹽代謝(mg)1短效糖皮質(zhì)激素氫化可的松(hydrocortisone)1120可的松(cortisone)0.80.825潑尼松(prednisone)40.85潑尼松龍(prednisolone)50.35甲潑尼松龍(methylprednisolone)504甲基潑尼松(meprednisone)5042中效糖皮質(zhì)激素曲安西龍(triamcinolone)504對(duì)氟米松(paramethasone)1002氟潑尼松龍(fluprednisolone)1501.53長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素倍他米松(betamethasone)25-4000.6地塞米松(dexamethasone)3000.75第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

glucocorticoids

氫化可的松、曲安西龍、地塞米松等廣泛而復(fù)雜生理劑量影響正常物質(zhì)代謝超生理劑量影響正常物質(zhì)代謝外，抗炎、抗毒免疫抑制和抗休克等藥理作用.[藥理作用及機(jī)制]〔1〕糖代謝：血糖升高機(jī)制：①促進(jìn)糖原異生②減慢葡萄糖分解③減少葡萄糖的利用長(zhǎng)期大量應(yīng)用有加重或誘發(fā)糖尿病傾向1、對(duì)代謝的影響：.〔2〕蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成—負(fù)氮平衡長(zhǎng)期大量應(yīng)用：生長(zhǎng)減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、淋巴組織萎縮、傷口愈合延緩等?！?〕脂肪代謝：促進(jìn)分解、抑制合成長(zhǎng)期大量應(yīng)用：血漿膽固醇↑，脂肪重新分布

.脂肪重新分布，形成向心性肥胖.〔5〕核酸代謝：影響敏感組織中的核酸代謝促進(jìn)鈣磷排泄，骨質(zhì)脫鈣低血鈣-抑制小腸對(duì)Ca2+的吸收和腎小管對(duì)Ca2+的重吸收。誘導(dǎo)特殊mRNA合成—表達(dá)一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)—↓細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取——↓細(xì)胞合成代謝?！?〕水、電解質(zhì)代謝一定保鈉排鉀作用，水鈉潴留,較弱；利尿作用-增加腎小球?yàn)V過(guò)率和拮抗抗利尿激素；

.2、允許作用〔permissiveaction〕：定義：對(duì)組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用在應(yīng)激狀態(tài)，使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激.3、抗炎作用：強(qiáng)大特點(diǎn)：1.各種原因所致類(lèi)癥反響均有效。2.對(duì)炎癥反響的各個(gè)階段均有抑制作用早期：減輕紅、腫、熱、痛病癥后期：抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生→防止粘連、疤痕。3.抗炎作用的雙重性注意：降低機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合

.【抗炎機(jī)制】基因效應(yīng)

糖皮質(zhì)激素與靶細(xì)胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。.糖皮質(zhì)激素受體(GR)約800個(gè)氨基酸構(gòu)成GR:GR

和GR

GR

和GR

的區(qū)別在于羧基端激素結(jié)合域不同GR

活化后產(chǎn)生經(jīng)典的激素效應(yīng)GR

不具備與激素結(jié)合的能力,作為GR拮抗體而起作用..改變細(xì)胞功能CBGSCBG糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制HSP70HSP90GRIPSSGRIPHSP70HSP90細(xì)胞漿SGRSGRnGREGRE基因mRNA轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)GCS與G-R的結(jié)合在于解除受體活性的抑制狀態(tài)，即活化受體，然后調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，而產(chǎn)生一系列效應(yīng)。GCS+GR(胞質(zhì)中)→復(fù)合體→胞核→改變功能蛋白合成→效應(yīng).抗炎作用的具體表現(xiàn)為：⑴對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響：①誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白脂皮素1的生成PLA2PAF②誘導(dǎo)其他多種炎癥抑制蛋白的合成花生四烯酸GCS脂皮素↑LTPG炎癥反響.⑵對(duì)細(xì)胞因子的作用抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8影響效應(yīng)的發(fā)揮⑶對(duì)粘附分子的作用③抑制某些酶的基因表達(dá)

抑制NO合成酶和COX-2的表達(dá)⑷對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡的影響.非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效〔如大劑量抗過(guò)敏〕可能機(jī)制：非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)-與細(xì)胞膜類(lèi)固醇受體有關(guān)，不通過(guò)胞漿受體非基因的生化效應(yīng)改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)〔不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生〕受體外成分介導(dǎo)的信號(hào)通路.4、免疫抑制和抗過(guò)敏作用機(jī)制：①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解②影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡④抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性〔１〕免疫抑制作用對(duì)免疫系統(tǒng)有多方面的抑制作用，種屬差異.免疫抑制與抗過(guò)敏作用巨噬細(xì)胞抗原B細(xì)胞T細(xì)胞免疫母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞致敏小淋巴細(xì)胞抗體體液免疫抗原抗原細(xì)胞免疫補(bǔ)體抗原破壞直接殺傷釋放淋巴毒素炎癥因子抗原所在細(xì)胞破壞異體器官移植的排斥反應(yīng)GCs對(duì)免疫應(yīng)答反響根本過(guò)程的影響一GCs一GCs一GCs一GCs（?。┮籊Cs（大）感應(yīng)階段增殖分化階段效應(yīng)階段.GC在免疫過(guò)程中的作用點(diǎn)〔2〕抗過(guò)敏作用減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過(guò)敏介質(zhì)減輕過(guò)敏性病癥4、免疫抑制和抗過(guò)敏作用.5、抗休克

超大劑量感染中毒性休克①擴(kuò)張痙攣血管，興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮②抑制炎癥因子，減輕炎癥反響及組織損傷③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子〔MDF〕形成④提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力.〔1〕抗毒及退熱作用嚴(yán)重的中毒性感染

機(jī)制：內(nèi)毒素溶酶體膜破裂組織損害粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱源

體溫調(diào)節(jié)中樞

T↑①②

③〔一〕〔一〕〔一〕6、其他.〔2〕血液與造血系統(tǒng):骨髓造血機(jī)能↑

②淋巴細(xì)胞〔3〕中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性↑致欣快、沖動(dòng)、失眠、偶致精神失常、癲癇發(fā)作、兒童驚厥〔4〕消化系統(tǒng)：促進(jìn)消化〔5〕骨骼：長(zhǎng)期大量骨質(zhì)疏松抑制成骨細(xì)胞活力,減少骨中膠原蛋白合成①紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞.[體內(nèi)過(guò)程]1、口服、注射均可吸收2、分布

90%以上與血漿蛋白結(jié)合肝中含量最高，其次為血漿，腎和脾中較少3、代謝、排泄：肝中代謝可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍

代謝物由尿排泄1、替代療法80%+CBG結(jié)合

10%＋白蛋白結(jié)合

嚴(yán)重肝功能不全宜用氫化可的松或潑尼松龍.[臨床應(yīng)用]1、替代療法

急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術(shù)后小劑量2、嚴(yán)重感染或炎癥⑴嚴(yán)重急性感染大劑量短期病毒：一般不用，嚴(yán)重者可改善病癥細(xì)菌：輔助治療+有效足量抗菌藥

..急性重度呼吸道感染〔SARS)傳染性極強(qiáng)的冠狀病毒GCs－緩解中毒病癥、減輕肺組織的滲出、損傷及防止或減輕后期肺纖維化的作用。出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥及不良反響。爭(zhēng)議很大。鐘南山1936－.⑵抗炎治療及防止某些炎癥后遺癥：早期用藥

某些重要臟器或要害部位的炎癥，如：腦膜炎、心包炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性心瓣膜病及燒傷后瘢痕攣縮等。早期應(yīng)用GCs可減少炎性滲出，減少纖維組織增生及粘連，防止組織粘連或瘢痕形成

非特異性眼部炎癥，可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連。

角膜潰瘍者禁用.3、自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病及排異反響⑴自身免疫性疾病嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征等緩解病癥綜合療法,不宜單用.⑶排異反響⑵過(guò)敏性疾病〔主要用腎上腺素受體沖動(dòng)藥和抗組胺藥〕嚴(yán)重或其他藥無(wú)效時(shí)輔助治療與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用.4、抗休克治療⑴感染中毒性〔在有效的抗菌藥物治療前提下〕及早、短時(shí)、大劑量⑵過(guò)敏性次選與首選藥腎上腺素合用⑶心源性病因治療+激素

⑷低血容量性擴(kuò)容不佳+超大劑量激素.5、血液病6、局部應(yīng)用7、某些腫瘤粒細(xì)胞、血小板減少癥，急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，過(guò)敏性紫癜等易復(fù)發(fā)一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等.[不良反響]●長(zhǎng)期、大劑量引起●停藥引起1、長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的⑴類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥⑵誘發(fā)或加重感染誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散⑶消化系統(tǒng)并發(fā)癥⑷心血管系統(tǒng)并發(fā)癥⑸蛋白質(zhì)、鈣磷代謝紊亂引起的

⑹其他并發(fā)癥Cushing綜合征.腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)2.停藥反響〔1〕醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全病因、表現(xiàn)、機(jī)制、預(yù)防〔2〕反跳現(xiàn)象機(jī)制：長(zhǎng)期大劑量使用GS反響性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。對(duì)激素依賴(lài)病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥減量過(guò)快表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天治療：加大劑量再行治療，待病癥緩解后再逐漸減量、停藥。.抗菌藥不能控制的感染、活動(dòng)性潰瘍、胃腸吻合術(shù)后、角膜潰瘍、高血壓、糖尿病、孕婦、精神病、癲癇病、創(chuàng)傷修復(fù)期、骨折、皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥等。[禁忌癥].[用法及療程]1、大劑量沖擊療法2、一般劑量長(zhǎng)期療法3、小劑量替代療法每日晨給藥法隔晨給藥法.0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL生理分泌節(jié)律-日周期節(jié)律波動(dòng)-受ACTH影響最高：早晨8～10時(shí)最低：午夜12時(shí)

氫化可的松分泌量：20mg/d

應(yīng)激：200~300mg/d.第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素醛固酮(aldosterone)和去氧皮質(zhì)酮(desoxycorticosterone)

作用:

促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)Na+、Cl-的重吸收和Ｋ+

、Ｈ+的排出；維持機(jī)體正常的水、電介質(zhì)代謝

應(yīng)用:

1.慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥。

2.糾正水、電介質(zhì)紊亂。常和糖皮質(zhì)激素