藥理學 腎上腺皮質激素類藥物

腎上腺皮質激素類藥物adrenocorticalhormonesanddrug.內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌腺:垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、松果體內(nèi)分泌細胞.激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質。作用強大、活性高、用量?、僬{(diào)節(jié)機體的主要物質代謝②調(diào)控機體器官的發(fā)育和功能③參與機體的應激反響，維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡.含氮激素甾體激素

脂肪酸衍生物蛋白質多肽胺類.腎上腺〔位于體內(nèi)腹膜后，腎臟的內(nèi)上方〕被膜:

結締組織實質:

髓質、皮質.腎上腺皮質激素：是由腎上腺皮質細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質的總稱。屬于甾體類化合物。具有類固醇結構,所以也稱類固醇激素或甾體激素。腎上腺皮質激素按生理功能分為三類：糖皮質激素鹽皮質激素性激素臨床常用的皮質激素是糖皮質激素。.球狀帶15束狀帶78網(wǎng)狀帶7鹽皮質激素：醛固酮、去氧皮質酮糖皮質激素：氫化可的松、可的松性激素腎上腺皮質分泌的激素內(nèi)外..

構效關系根本結構為甾核必需基團：C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵C17上有-OH,C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱C9引入-F,C16引入-CH3或-OH那么抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱

鹽皮質激素化學結構C17上無-OH,C11上無O或有O與C18相聯(lián)ABC17453O11R18OH20co21CH2OH共同點C3酮基C4~5雙鍵C20羰基糖皮質激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對糖代謝強，對水鹽代謝弱，顯著抗炎作用又稱為甾體抗炎藥鹽皮質激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)，對水鹽代謝強不同點D.分類：天然人工合成

根據(jù)半衰期長短不同：短效：氫化可的松，可的松等中效：曲安西龍，對氟米松等長效：倍他米松，地塞米松.常用糖皮質激素類藥物及其作用比較藥理作用藥物分類與名稱等效口服劑量抗炎水鹽代謝(mg)1短效糖皮質激素氫化可的松(hydrocortisone)1120可的松(cortisone)0.80.825潑尼松(prednisone)40.85潑尼松龍(prednisolone)50.35甲潑尼松龍(methylprednisolone)504甲基潑尼松(meprednisone)5042中效糖皮質激素曲安西龍(triamcinolone)504對氟米松(paramethasone)1002氟潑尼松龍(fluprednisolone)1501.53長效糖皮質激素倍他米松(betamethasone)25-4000.6地塞米松(dexamethasone)3000.75第一節(jié)糖皮質激素

glucocorticoids

氫化可的松、曲安西龍、地塞米松等廣泛而復雜生理劑量影響正常物質代謝超生理劑量影響正常物質代謝外，抗炎、抗毒免疫抑制和抗休克等藥理作用.[藥理作用及機制]〔1〕糖代謝：血糖升高機制：①促進糖原異生②減慢葡萄糖分解③減少葡萄糖的利用長期大量應用有加重或誘發(fā)糖尿病傾向1、對代謝的影響：.〔2〕蛋白質代謝：促進分解，抑制合成—負氮平衡長期大量應用：生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、淋巴組織萎縮、傷口愈合延緩等。〔3〕脂肪代謝：促進分解、抑制合成長期大量應用：血漿膽固醇↑，脂肪重新分布

.脂肪重新分布，形成向心性肥胖.〔5〕核酸代謝：影響敏感組織中的核酸代謝促進鈣磷排泄，骨質脫鈣低血鈣-抑制小腸對Ca2+的吸收和腎小管對Ca2+的重吸收。誘導特殊mRNA合成—表達一種抑制細胞膜轉運功能的蛋白質—↓細胞對葡萄糖、氨基酸等物質的攝取——↓細胞合成代謝?！?〕水、電解質代謝一定保鈉排鉀作用，水鈉潴留,較弱；利尿作用-增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素；

.2、允許作用〔permissiveaction〕：定義：對組織細胞無直接效應，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件如：增強兒茶酚胺的血管收縮作用；增強胰高血糖素的升血糖作用在應激狀態(tài)，使機體適應內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強烈刺激.3、抗炎作用：強大特點：1.各種原因所致類癥反響均有效。2.對炎癥反響的各個階段均有抑制作用早期：減輕紅、腫、熱、痛病癥后期：抑制毛細血管、成纖維細胞增生→防止粘連、疤痕。3.抗炎作用的雙重性注意：降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合

.【抗炎機制】基因效應

糖皮質激素與靶細胞漿內(nèi)的糖皮質激素受體相結合后影響了參與炎癥的一些基因轉錄而產(chǎn)生抗炎效應。.糖皮質激素受體(GR)約800個氨基酸構成GR:GR

和GR

GR

和GR

的區(qū)別在于羧基端激素結合域不同GR

活化后產(chǎn)生經(jīng)典的激素效應GR

不具備與激素結合的能力,作為GR拮抗體而起作用..改變細胞功能CBGSCBG糖皮質激素作用機制HSP70HSP90GRIPSSGRIPHSP70HSP90細胞漿SGRSGRnGREGRE基因mRNA轉錄蛋白質GCS與G-R的結合在于解除受體活性的抑制狀態(tài)，即活化受體，然后調(diào)節(jié)靶基因的表達，而產(chǎn)生一系列效應。GCS+GR(胞質中)→復合體→胞核→改變功能蛋白合成→效應.抗炎作用的具體表現(xiàn)為：⑴對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響：①誘導炎癥抑制蛋白脂皮素1的生成PLA2PAF②誘導其他多種炎癥抑制蛋白的合成花生四烯酸GCS脂皮素↑LTPG炎癥反響.⑵對細胞因子的作用抑制多種炎性細胞因子的轉錄，如TNF

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8影響效應的發(fā)揮⑶對粘附分子的作用③抑制某些酶的基因表達

抑制NO合成酶和COX-2的表達⑷對炎癥細胞凋亡的影響.非經(jīng)典作用原理—快速效應快速、短暫，數(shù)分鐘起效〔如大劑量抗過敏〕可能機制：非基因受體介導效應-與細胞膜類固醇受體有關，不通過胞漿受體非基因的生化效應改變細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽離子循環(huán)〔不減少細胞內(nèi)ATP產(chǎn)生〕受體外成分介導的信號通路.4、免疫抑制和抗過敏作用機制：①誘導淋巴細胞DNA降解②影響淋巴細胞的物質代謝③誘導淋巴細胞凋亡④抑制核轉錄因子NF-B活性〔１〕免疫抑制作用對免疫系統(tǒng)有多方面的抑制作用，種屬差異.免疫抑制與抗過敏作用巨噬細胞抗原B細胞T細胞免疫母細胞免疫母細胞漿細胞致敏小淋巴細胞抗體體液免疫抗原抗原細胞免疫補體抗原破壞直接殺傷釋放淋巴毒素炎癥因子抗原所在細胞破壞異體器官移植的排斥反應GCs對免疫應答反響根本過程的影響一GCs一GCs一GCs一GCs（小）一GCs（大）感應階段增殖分化階段效應階段.GC在免疫過程中的作用點〔2〕抗過敏作用減少肥大細胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質減輕過敏性病癥4、免疫抑制和抗過敏作用.5、抗休克

超大劑量感染中毒性休克①擴張痙攣血管，興奮心臟，加強心肌收縮②抑制炎癥因子，減輕炎癥反響及組織損傷③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子〔MDF〕形成④提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力.〔1〕抗毒及退熱作用嚴重的中毒性感染

機制：內(nèi)毒素溶酶體膜破裂組織損害粒細胞釋放內(nèi)熱源

體溫調(diào)節(jié)中樞

T↑①②

③〔一〕〔一〕〔一〕6、其他.〔2〕血液與造血系統(tǒng):骨髓造血機能↑

②淋巴細胞〔3〕中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性↑致欣快、沖動、失眠、偶致精神失常、癲癇發(fā)作、兒童驚厥〔4〕消化系統(tǒng)：促進消化〔5〕骨骼：長期大量骨質疏松抑制成骨細胞活力,減少骨中膠原蛋白合成①紅細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞.[體內(nèi)過程]1、口服、注射均可吸收2、分布

90%以上與血漿蛋白結合肝中含量最高，其次為血漿，腎和脾中較少3、代謝、排泄：肝中代謝可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍

代謝物由尿排泄1、替代療法80%+CBG結合

10%＋白蛋白結合

嚴重肝功能不全宜用氫化可的松或潑尼松龍.[臨床應用]1、替代療法

急、慢性腎上腺皮質功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術后小劑量2、嚴重感染或炎癥⑴嚴重急性感染大劑量短期病毒：一般不用，嚴重者可改善病癥細菌：輔助治療+有效足量抗菌藥

..急性重度呼吸道感染〔SARS)傳染性極強的冠狀病毒GCs－緩解中毒病癥、減輕肺組織的滲出、損傷及防止或減輕后期肺纖維化的作用。出現(xiàn)了嚴重的并發(fā)癥及不良反響。爭議很大。鐘南山1936－.⑵抗炎治療及防止某些炎癥后遺癥：早期用藥

某些重要臟器或要害部位的炎癥，如：腦膜炎、心包炎、損傷性關節(jié)炎、風濕性心瓣膜病及燒傷后瘢痕攣縮等。早期應用GCs可減少炎性滲出，減少纖維組織增生及粘連，防止組織粘連或瘢痕形成

非特異性眼部炎癥，可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連。

角膜潰瘍者禁用.3、自身免疫性疾病、過敏性疾病及排異反響⑴自身免疫性疾病嚴重風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征等緩解病癥綜合療法,不宜單用.⑶排異反響⑵過敏性疾病〔主要用腎上腺素受體沖動藥和抗組胺藥〕嚴重或其他藥無效時輔助治療與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用.4、抗休克治療⑴感染中毒性〔在有效的抗菌藥物治療前提下〕及早、短時、大劑量⑵過敏性次選與首選藥腎上腺素合用⑶心源性病因治療+激素

⑷低血容量性擴容不佳+超大劑量激素.5、血液病6、局部應用7、某些腫瘤粒細胞、血小板減少癥，急性淋巴細胞性白血病，再障，過敏性紫癜等易復發(fā)一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等.[不良反響]●長期、大劑量引起●停藥引起1、長期大量應用引起的⑴類腎上腺皮質功能亢進綜合癥⑵誘發(fā)或加重感染誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴散⑶消化系統(tǒng)并發(fā)癥⑷心血管系統(tǒng)并發(fā)癥⑸蛋白質、鈣磷代謝紊亂引起的

⑹其他并發(fā)癥Cushing綜合征.腎上腺皮質激素分泌的調(diào)節(jié)2.停藥反響〔1〕醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全病因、表現(xiàn)、機制、預防〔2〕反跳現(xiàn)象機制：長期大劑量使用GS反響性地抑制垂體－腎上腺皮質軸致腎上腺皮質萎縮所致。對激素依賴病情未完全控制原病復發(fā)或惡化停藥減量過快表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應用ACTH7天治療：加大劑量再行治療，待病癥緩解后再逐漸減量、停藥。.抗菌藥不能控制的感染、活動性潰瘍、胃腸吻合術后、角膜潰瘍、高血壓、糖尿病、孕婦、精神病、癲癇病、創(chuàng)傷修復期、骨折、皮質功能亢進癥等。[禁忌癥].[用法及療程]1、大劑量沖擊療法2、一般劑量長期療法3、小劑量替代療法每日晨給藥法隔晨給藥法.0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL生理分泌節(jié)律-日周期節(jié)律波動-受ACTH影響最高：早晨8～10時最低：午夜12時

氫化可的松分泌量：20mg/d

應激：200~300mg/d.第二節(jié)鹽皮質激素醛固酮(aldosterone)和去氧皮質酮(desoxycorticosterone)

作用:

促進腎遠曲小管對Na+、Cl-的重吸收和Ｋ+

、Ｈ+的排出；維持機體正常的水、電介質代謝

應用:

1.慢性腎上腺皮質機能減退癥。

2.糾正水、電介質紊亂。常和糖皮質激素