【每周一課】NO.84孫路明教授：胎兒疾病宮內(nèi)治療的指征和原則

【每周一課】NO.84孫路明教授：胎兒疾病宮內(nèi)治療的指征和原則本期主講孫路明，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。上海市第一婦嬰保健院胎兒醫(yī)學(xué)部主任及產(chǎn)前診斷中心副主任。取得北美正規(guī)母胎醫(yī)學(xué)專家資格證書，是美國(guó)超聲診斷醫(yī)學(xué)注冊(cè)協(xié)會(huì)（ARDMS）婦產(chǎn)科超聲及胎兒心超注冊(cè)超聲師。專業(yè)協(xié)會(huì)任職：現(xiàn)任國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)盟(FIGO)母嬰健康安全委員會(huì)委員，中國(guó)衛(wèi)生行業(yè)協(xié)會(huì)母胎醫(yī)學(xué)分會(huì)副主委，中華圍產(chǎn)協(xié)會(huì)胎兒醫(yī)學(xué)學(xué)組委員及秘書，中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)遺傳咨詢分會(huì)顧問,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳醫(yī)師分會(huì)青委，上海圍產(chǎn)學(xué)會(huì)、上海醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì),上海罕見病學(xué)會(huì)委員；上海優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)理事，中國(guó)產(chǎn)前診斷雜志編輯部主任?！颈酒谡n程摘要】隨著“胎兒也是人，患病的胎兒也是病人”這一理論的提出，以及產(chǎn)前影像學(xué)、產(chǎn)前血清生化篩查、產(chǎn)前介入診斷技術(shù)、細(xì)胞及分子遺傳，臨床遺傳，小兒外科等方面的迅速發(fā)展，使胎兒疾病的孕前，產(chǎn)前篩查，診斷，甚至胎兒宮內(nèi)治療成為可能。今天由孫路明教授帶領(lǐng)大家學(xué)習(xí)胎兒宮內(nèi)治療的知識(shí)，本次講座主要分為三個(gè)部分，分別是胎兒宮內(nèi)治療的指征、胎兒宮內(nèi)治療知情同意的內(nèi)容，以及國(guó)內(nèi)開展宮內(nèi)治療新技術(shù)的嘗試。第一部分：胎兒宮內(nèi)治療指征一、胎兒宮內(nèi)治療指征確認(rèn)胎兒宮內(nèi)治療指征分為三步，分別為精確的產(chǎn)前診斷，胎兒預(yù)后評(píng)估，以及評(píng)估宮內(nèi)治療可能給母胎帶來的利弊及風(fēng)險(xiǎn)。第一步：精確的產(chǎn)前診斷精確的產(chǎn)前診斷是胎兒宮內(nèi)治療的重要前提。孫教授舉例說明了精準(zhǔn)產(chǎn)前診斷的重要性。首先，2010-2014共232例因疑似雙胎輸血綜合征（TTTS）轉(zhuǎn)診至上海第一婦嬰胎兒醫(yī)學(xué)部就診，其中115例確診為TTTS（50%），僅占一半，83例為選擇性胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限SIUGR，24例為羊水分布不均，1例為無并發(fā)癥的單絨雙羊雙胎（MCDA），8例甚至為雙絨雙羊雙胎（DCDA）。首先要明確TTTS的診斷，然后才能考慮是否需要做胎兒鏡治療。另外還有一例病例，患者30歲，G4P0，孕26+3周，因胎兒醫(yī)學(xué)超聲發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限FGR，以及左側(cè)重度膈疝就診尋求宮內(nèi)治療，但染色體核型檢查發(fā)現(xiàn)15號(hào)染色體缺失，因此沒有做宮內(nèi)干預(yù)的價(jià)值。以上兩個(gè)例子告訴我們，詳細(xì)地詢問病史，全面的產(chǎn)前檢查，精準(zhǔn)的產(chǎn)前診斷是胎兒宮內(nèi)治療的前提。第二步：胎兒預(yù)后的評(píng)估胎兒宮內(nèi)干預(yù)可能帶來的益處包括：糾治胎兒疾病，或阻止胎兒疾病進(jìn)一步惡化，為或產(chǎn)后治療創(chuàng)造進(jìn)一步的條件，以改善遠(yuǎn)期的預(yù)后。但隨著兒外科的快速發(fā)展，實(shí)際真正需要宮內(nèi)干預(yù)的疾病很少。要了解胎兒疾病的預(yù)后，醫(yī)生們需要熟悉胎兒疾病的自然病程，對(duì)疾病進(jìn)行精確的分期或嚴(yán)重程度的分級(jí)，并確認(rèn)目前確無有效的產(chǎn)后治療方法，從而有效地評(píng)估期待治療和宮內(nèi)干預(yù)的利弊。第三步：宮內(nèi)治療可能給母親帶來的風(fēng)險(xiǎn)宮內(nèi)治療還需評(píng)估可能給母親帶來的風(fēng)險(xiǎn)。下表所列為胎兒宮內(nèi)治療的指征及進(jìn)行宮內(nèi)治療的目的。二、胎兒宮內(nèi)治療分類按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將目前開展的胎兒宮內(nèi)治療技術(shù)分為三類：Ⅰ級(jí)證據(jù)為隨機(jī)對(duì)照研究支持的胎兒宮內(nèi)治療；Ⅱ級(jí)證據(jù)為仍處于臨床研究，積累了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)，但缺乏多中心隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)；Ⅲ級(jí)證據(jù)為仍處在探索、創(chuàng)新階段的治療方法。1、Ⅰ級(jí)證據(jù)，即隨機(jī)對(duì)照研究支持的胎兒宮內(nèi)治療，目前包括：1）胎兒貧血的宮內(nèi)輸血治療：包括臍帶穿刺和肝靜脈穿刺；2）26周以前Ⅱ期以上的TTTS激光手術(shù)治療：可以明顯提高胎兒存活率，但值得注意的是，激光治療后仍存在一些神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如腦癱，智力發(fā)育遲緩，受血兒肺動(dòng)脈狹窄和閉鎖等。目前關(guān)于TTTS激光治療仍然不能確定的問題包括，Ⅰ期患者，孕周大于26周，以及宮頸長(zhǎng)度短于1.0cm的TTTS的治療，其療效還需要更多的臨床研究來證實(shí)；3）胎兒脊髓脊膜膨出的手術(shù)治療：胎兒脊髓脊膜膨出并非致死性的先天性缺陷，但可能帶來嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，消極等待產(chǎn)后治療往往效果不佳。胎兒在產(chǎn)前進(jìn)行微創(chuàng)分層修補(bǔ)可以降低出生后腦疝的發(fā)生，減少出生后腦脊液引流術(shù)，提高患兒下肢和膀胱功能。下圖為發(fā)表于新英格蘭雜志的一項(xiàng)胎兒脊髓脊膜膨出的手術(shù)治療隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。另外，胎兒脊髓脊膜膨出的治療還受不同國(guó)家地區(qū)宗教信仰和社會(huì)制度的影響。2、Ⅱ級(jí)證據(jù)，即仍處于臨床研究，缺乏多中心隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)1）先天性膈疝(congenitaldiaphragmatichernia,CDH)的治療：隨著兒外科技術(shù)的快速發(fā)展，患有孤立的左側(cè)輕、中度膈疝的新生兒存活率可達(dá)70-80%，因此這類患者不再做開放性的胎兒手術(shù)。但嚴(yán)重的先天性膈疝患者，由于伴有肺嚴(yán)重發(fā)育不良，往往不能存活到接受新生兒手術(shù)，這類患者可行胎兒鏡下治療，手術(shù)指征為產(chǎn)前評(píng)估嚴(yán)重肺發(fā)育不良，手術(shù)目的為促使肺膨脹，疝內(nèi)容物臟器回納，從而糾正肺發(fā)育不良。下圖為嚴(yán)重先天性膈疝在新生兒期和產(chǎn)前評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)，其中LHR（肺面積-頭圍比,即肺頭比，longareatoheadcircumferenceratio）,O/ELHR(

LHR實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的比值,observedtoexpectedLHR)，MRI指核磁共振肺體積。下圖為歐洲3個(gè)中心胎兒宮內(nèi)氣管封堵術(shù)（FETO）治療的結(jié)果，但是這些數(shù)據(jù)僅來自于3個(gè)中心，還需要更多中心的數(shù)據(jù)來證實(shí)手術(shù)的有效性和安全性。2）嚴(yán)重的胸水伴有胎兒水腫及嚴(yán)重的肺發(fā)育不良胎兒胸水的病因可為原發(fā)性或繼發(fā)性。輕-中度的原發(fā)性胸水，保守治療多預(yù)后良好。但嚴(yán)重的胸水伴有胎兒水腫，和嚴(yán)重的肺發(fā)育不良，期待生存率僅有25%。宮內(nèi)干預(yù)的方法包括：胸腔穿刺放液，胸腔引流術(shù)，胸膜粘連（注射OK-432）。下圖所示為一項(xiàng)關(guān)于原發(fā)性胸水行胸腔引流術(shù)臨床結(jié)局的研究。3）巨大的肺部先天性肺囊腺病及隔離肺合并水腫先天性肺囊腺病變(congenitalcysticadenomatoidmalformationoflung,CCAM)，分為大囊泡型，小囊泡型和混合型，多數(shù)預(yù)后很好，部分在孕晚期可自行消失，無需宮內(nèi)干預(yù)，甚至在出生后也可保守治療。但巨大的肺部先天性肺囊腺病可能引起胎兒縱膈移位和胎兒血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，導(dǎo)致肺發(fā)育不良及心功能受損，發(fā)生非免疫性水腫，導(dǎo)致預(yù)后不良。

下圖為巨大的肺部先天性肺囊腺病伴水腫不同宮內(nèi)治療方法的臨床結(jié)局。3、Ⅲ級(jí)證據(jù)，即仍處于臨床經(jīng)驗(yàn)摸索階段1）巨大胎兒骶尾部腫瘤合并心衰的宮內(nèi)治療包括胎兒鏡下血管電凝，射頻消融，開放性胎兒宮內(nèi)手術(shù)等；2）采用膀胱羊膜腔引流術(shù)治療先天性下泌尿道梗阻胎兒先天性下泌尿道梗阻是一組發(fā)育異常的總稱，常見的病因包括尿道閉鎖，后尿道瓣膜，梅干腹綜合征，及一些遺產(chǎn)綜合征等。手術(shù)指征包括：羊水過少，巨膀胱，雙側(cè)腎盂積水，核型分析正常，并排除其他結(jié)構(gòu)異常。治療方法包括：膀胱尿液引流，胎兒膀胱鏡后尿道瓣膜消融術(shù)及尿液引流。該疾病治療上仍存在挑戰(zhàn)，由于胎兒的腎功能在產(chǎn)前很難準(zhǔn)確評(píng)估，因此病人的選擇具有挑戰(zhàn)性，另外，盡管肺發(fā)育不良及新生兒死亡率得到改善，但遠(yuǎn)期腎功能和膀胱功能仍需評(píng)估。3）先天性左心發(fā)育不良該疾病期待治療預(yù)后差，死亡率高，存活兒一半有遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局。宮內(nèi)干預(yù)的目的是使左心室有機(jī)會(huì)得以發(fā)育，或延緩惡化的進(jìn)程，提高出生后雙心室修補(bǔ)率。三、產(chǎn)時(shí)手術(shù)（ex-uterointrapartumtreatment，EXIT）產(chǎn)時(shí)手術(shù)EXIT是在行改良的剖宮產(chǎn)過程中，在部分娩出胎兒時(shí)，保證穩(wěn)定的胎盤支持下對(duì)胎兒進(jìn)行氣道保護(hù)，方法包括氣管插管，支氣管鏡和氣管切開術(shù)，然后再切斷新生兒和母體的供應(yīng)，以提高新生兒搶救的成功率。保證EXIT成功的關(guān)鍵因素：保持子宮血流量和子宮胎盤灌注；胎兒監(jiān)測(cè)；母體監(jiān)測(cè)；多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作。1.產(chǎn)時(shí)手術(shù)的手術(shù)指征1)最常見的是產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的導(dǎo)致氣道梗阻的胎兒疾病，包括頸部水囊瘤或頸部畸胎瘤壓迫氣道，先天性氣道梗阻綜合征，縱膈畸胎瘤；2)胎兒鏡手術(shù)治療嚴(yán)重先天性膈疝手術(shù)后，胎兒分娩時(shí)球囊取出的方法之一；3)巨大的胸部腫塊，如先天性肺囊腺病伴顯著的縱膈移位。2.以下疾病不是EXIT手術(shù)指征：1)腹壁缺陷疾病，如臍膨出，腹壁裂；2)絕大多數(shù)肺部腫塊，如CCAM，支氣管肺隔離癥(即隔離肺，BronchopulmonarySequestration,BPS)，支氣管囊腫3)無需用體外膜肺（ECMO）的先天性膈疝第二部分：胎兒宮內(nèi)治療的知情同意的內(nèi)容一、

胎兒治療的原則尊重孕婦本人的決定，包括拒絕權(quán)，必需獲得孕婦明確的知情同意，最大程度保護(hù)孕婦的利益。二、知情同意需討論的問題：1.醫(yī)學(xué)上需告知的內(nèi)容：告知宮內(nèi)治療的目的；評(píng)估胎兒宮內(nèi)干預(yù)及不干預(yù)對(duì)胎兒預(yù)后的利弊；所有可能的選擇，包括胎兒宮內(nèi)治療，終止妊娠，姑息治療，以及出生后產(chǎn)后治療。2.協(xié)助維護(hù)孕婦的利益:幫助消除外界對(duì)孕婦帶來的壓力，甚至是強(qiáng)迫接受治療或拒絕治療；孕婦其他家庭成員對(duì)孕婦決