河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院

第一講第五章縮合技術(shù)河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥物合成技術(shù)制藥工程教研室杜會(huì)茹工作任務(wù)1.圍繞典型藥品生產(chǎn)過(guò)程，以醛酮縮合技術(shù)生產(chǎn)

-羥基醛(或酮)及α,β–不飽和醛(或酮)類(lèi)產(chǎn)品。

1.掌握縮合反應(yīng)的概念、常見(jiàn)的重要縮合反應(yīng)的類(lèi)型；

2.掌握醛、酮化合物之間發(fā)生縮合反應(yīng)的類(lèi)型、自身縮合、交錯(cuò)縮合的概念、主要影響因素、反應(yīng)機(jī)理及在藥物合成中的應(yīng)用。學(xué)習(xí)目標(biāo)縮合反應(yīng)概述定義：兩個(gè)或兩個(gè)以上有機(jī)化合物分子之間相互作用形成一個(gè)新的較大分子，同時(shí)釋放出小分子的反應(yīng)。小分子：水、醇、氨、鹵化氫本章討論：具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應(yīng)第一節(jié)醛酮化合物之間的縮合羥醛縮合（Aldol縮合）胺甲基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）一、羥醛縮合（Aldol縮合）

在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的

-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羥基醛(或酮)，這個(gè)增長(zhǎng)碳鏈的反應(yīng)稱(chēng)為Aldol縮合反應(yīng)。反應(yīng)通式:定義:一、羥醛縮合（Aldol縮合）羥醛縮合催化劑堿：弱堿（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3），強(qiáng)堿（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2）酸：鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟化硼以及陽(yáng)離子交換樹(shù)脂等機(jī)理：堿催化無(wú)機(jī)堿:NaOH,Na2CO3

有機(jī)堿:EtONa,NaH一、羥醛縮合（Aldol縮合）亞甲基組分:轉(zhuǎn)變成碳負(fù)離子的醛或酮，活性相對(duì)較低羰基組分:提供羰基的醛或酮，活性相對(duì)較高或本身不含

-H。一、羥醛縮合（Aldol縮合）同分子醛酮之間的縮合芳醛的自身縮合（安息香縮合）異分子醛酮交叉縮合分類(lèi):1醛酮自身縮合醛：含兩個(gè)或三個(gè)α–活潑氫的醛進(jìn)行自身縮合時(shí)，在稀堿溶液和較低溫度下反應(yīng)，得到β–羥基醛；溫度較高或是在酸催化下，得到α,β–不飽和醛。由于加成產(chǎn)物不穩(wěn)定且難以與其脫水產(chǎn)物分離，所以最終得到的是其脫水產(chǎn)物α,β–不飽和醛。1醛酮自身縮合酮：活性小于醛，反應(yīng)速度慢。1.對(duì)稱(chēng)酮產(chǎn)物較單純。2.不對(duì)稱(chēng)酮的自身縮合，在堿性或酸性催化下，反應(yīng)都發(fā)生在取代較少的羰基碳原子上。應(yīng)用：異辛醇巴豆醛巴豆醛（反式丁烯醛）的工藝過(guò)程1.搪瓷反應(yīng)釜中加入原料，使釜溫保持在10℃左右;2.滴加氫氧化鈉溶液，保持釜溫在10~25℃,攪拌反應(yīng);3.縮合產(chǎn)物放入中和釜中，酸化;4.中和液放入搪瓷釜中，加入濃硫酸，加熱脫水，生成丁烯醛;5.粗品進(jìn)入共沸精餾塔，上層即為丁烯醛，經(jīng)油水分離，干燥;6.進(jìn)入精餾塔釜，蒸汽加熱，精餾得產(chǎn)品。

巴豆醛的生產(chǎn)流程乙醛縮合30%氫氧化鈉中和脫水蒸餾干燥精餾產(chǎn)品乙酸濃硫酸無(wú)水氯化鈣巴豆醛的生產(chǎn)工藝流程圖2芳醛的自身縮合（安息香縮合）芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成

-羥基酮的反應(yīng)稱(chēng)為安息香縮合反應(yīng)。(96.5%)反應(yīng)機(jī)理影響因素①反應(yīng)物結(jié)構(gòu)芳環(huán)上連有烷基、烷氧基、羥基等釋電子基時(shí)，可以發(fā)生自身縮合，生成對(duì)稱(chēng)的α–羥基酮。②催化劑堿金屬氰化物外，鎂、鋇、汞的氰化物也可以使用。也可在相轉(zhuǎn)移催化劑（季銨鹽）作用下進(jìn)行。應(yīng)用舉例二苯乙醇酮的制備（苯妥英鈉重要中間體）由于氰化鈉劇毒，工業(yè)生產(chǎn)中使用硫胺（維生素B1）作為催化劑，可使反應(yīng)條件溫和，收率較高，且無(wú)毒性。是生化催化劑在合成上成功應(yīng)用的例子。3.醛酮的交叉縮合含有α-活潑氫的醛酮交叉縮合羥甲基化反應(yīng)（Tollens縮合）Claisen-Schimidt縮合含有α-活潑氫的醛酮交叉縮合醛酮交叉縮合過(guò)程中。由于醛比酮活潑，醛還會(huì)發(fā)生自身縮合，得到副產(chǎn)物，而酮一般不會(huì)縮合，過(guò)量的酮還可以回收使用。若采取將醛慢慢滴加到含有催化劑的過(guò)量酮中的加料方式，則可以使醛的縮合副反應(yīng)減少到最低程度。羥甲基化反應(yīng)（Tollens縮合）含有

-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的

-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱(chēng)為T(mén)ollens縮合反應(yīng)。應(yīng)用舉例應(yīng)用舉例2,2-二甲基-3-羥基丙醛2，2-二甲基-3-羥基丙醛的工業(yè)合成1.反應(yīng)釜中投料，加熱攪拌，保溫反應(yīng)；2.滴加氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)，靜置分層，上層油狀物冷卻沉淀，過(guò)濾；3.粗品洗滌，烘干，加入反應(yīng)釜，乙醇重結(jié)晶，活性炭回流脫色，熱濾；4.濾液冷卻，析晶，過(guò)濾，濾餅為產(chǎn)品，干燥后即為成品。乙醇回收。2，2-二甲基-3-羥基丙醛的生產(chǎn)流程異丁醛縮合10%氫氧化鈉分層冷卻析晶過(guò)濾重結(jié)晶過(guò)濾產(chǎn)品有機(jī)層甲醛溶液洗滌干燥干燥2，2-二甲基-3-羥基丙醛的生產(chǎn)工藝流程圖例：甲基乙烯基甲酮的工藝過(guò)程1.原料混合后進(jìn)入反應(yīng)器，升溫反應(yīng)；2.反應(yīng)液流入盛有檸檬酸-丙酮的反應(yīng)罐，回流；3.回收丙酮，蒸水分；4.脫水，常壓蒸餾，得甲基乙烯酮與水的共沸物；5.鹽析，分層，有機(jī)層脫水，蒸餾，收集80~83℃的餾分，即為成品。甲基乙烯基甲酮的生產(chǎn)流程甲醛溶液縮合回收丙酮蒸餾脫水蒸餾干燥精餾產(chǎn)品草酸有機(jī)層加無(wú)水CaCl2丙酮鹽析分層甲基乙烯基甲酮的生產(chǎn)工藝流程圖Cannizzaro反應(yīng)（歧化反應(yīng)）定義：甲醛與不含α–活潑氫的醛在濃堿中作用生成醇和酸的反應(yīng)。甲醛的羥甲基化反應(yīng)和交叉Cannizzaro反應(yīng)能同時(shí)發(fā)生，是制備多羥基化合物的有效方法。

應(yīng)用季戊四醇季戊四醇的工藝過(guò)程配料比乙醛：甲醛：堿：鹽酸=1.5：6：1.1：1~1.3（摩爾比）。1.反應(yīng)釜投料，加熱升溫，保溫反應(yīng)。2.加濃鹽酸中和，抽濾，濾餅冷水洗滌，濾液精餾，即得產(chǎn)品。季戊四醇的生產(chǎn)流程縮合氫氧化鈉溶液中和過(guò)濾精餾濾液37%甲醛產(chǎn)品乙醛濃鹽酸季戊四醇的生產(chǎn)工藝流程圖Claisen-Schimidt反應(yīng)

芳醛和含有

-H的醛、酮在堿催化下縮合生成,-不飽和醛、酮的反應(yīng)稱(chēng)為Claisen-Schimidt反應(yīng)。Claisen-Schimidt反應(yīng)在操作中，為了避免含α–活潑氫的醛或酮的自身縮合，常采取下列措施：先將等摩爾的芳醛與另一種醛或酮混合均勻，然后均勻地滴加到堿的水溶液中；或先將芳醛與堿的水溶液混合后，再慢慢加入另一種醛或酮，并控制在低溫（0~6℃）下反應(yīng)。Claisen-Schimidt反應(yīng)舉例產(chǎn)物一般為反式構(gòu)型

Claisen-Schimidt反應(yīng)芳醛與不對(duì)稱(chēng)酮縮合，而不對(duì)稱(chēng)酮中僅有一個(gè)α–C上含有活潑氫時(shí)，不管是酸催化還是堿催化，產(chǎn)物都比較單純。Claisen-Schimidt反應(yīng)芳醛與不對(duì)稱(chēng)酮縮合，而不對(duì)稱(chēng)酮中兩個(gè)α–碳原子上都有氫，酸催化或堿催化則其縮合產(chǎn)物不同。如與甲基脂肪酮縮合時(shí)，以堿作催化劑，得甲基位上縮合產(chǎn)物（1–位縮合），以酸作催化劑，則得亞甲基位縮合產(chǎn)物（3–位縮合）。肉桂醛的工藝過(guò)程反應(yīng)釜中投料，攪拌反應(yīng)，靜置，分層，苯層中和；減壓蒸餾，收集130℃/(2.6kPa)餾分，即得產(chǎn)品。回收苯甲醛。

肉桂醛的生產(chǎn)流程縮合40%氫氧化鈉分層中和減壓蒸餾乙醛苯甲醛產(chǎn)品水苯層苯肉桂醛的生產(chǎn)工藝流程圖本節(jié)小結(jié)羥醛縮合（Aldol縮合）同分子之間的縮合芳醛的自身縮合（安息香縮合）異分子醛酮交叉縮合習(xí)題習(xí)題第二講學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握Mannich反應(yīng)的主要影響因素及反應(yīng)條件，了解其在藥物合成中的應(yīng)用；2.掌握活性亞甲基化合物亞甲基化反應(yīng)（Knoevenagel反應(yīng)）的主要影響因素及反應(yīng)條件，了解在藥物合成中的應(yīng)用；第一節(jié)醛酮化合物之間的縮合羥醛縮合（Aldol縮合）氨甲基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）★2.氨甲基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合作用，結(jié)果活潑氫原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮類(lèi)化合物(常稱(chēng)為Mannich堿)的反應(yīng)稱(chēng)為Mannich氨甲基化反應(yīng)。氨甲基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨反應(yīng)機(jī)理:酸催化反應(yīng)機(jī)理:堿催化影響因素（1）酸的作用（2）氨或胺活性氫化物與甲醛過(guò)量，N上的氫全部被取代。（3）甲醛、胺過(guò)量，同時(shí)活潑氫多于一個(gè)，則得到多氨甲基化合物。影響因素（4）對(duì)稱(chēng)酮與伯胺（或氨）、甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)，可以得到環(huán)狀化合物。影響因素（5）不對(duì)稱(chēng)酮發(fā)生Mannich反應(yīng)得到的產(chǎn)物比較復(fù)雜。（6）除甲醛外，其他脂肪醛、芳香醛等也可以發(fā)生反應(yīng)。（7）在手性催化劑的誘導(dǎo)下可以發(fā)生不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)，得到光學(xué)純度的產(chǎn)物。（8）酚、酯也可以發(fā)生Mannich反應(yīng)。（9）雜環(huán)化合物如呋喃、噻吩、吡咯等容易在α-位發(fā)生

Mannich反應(yīng)。影響因素應(yīng)用舉例應(yīng)用舉例抗瘧疾藥常洛林蘆竹堿吡啶的合成吡啶及其衍生物廣泛用于醫(yī)藥產(chǎn)品的合成?？勺鳛殓拮寤衔?、磺胺類(lèi)及抗組胺如非尼拉敏的合成原料。吡啶的氨基衍生物主要用于一般抗組胺類(lèi)型化合物。吡啶的工藝過(guò)程1.原料進(jìn)入裝有催化劑的反應(yīng)器中反應(yīng)，2.萃取、精餾得到吡啶和3-甲基吡啶的混合物。蘆竹堿（3-二甲氨基甲基吲哚）的

工業(yè)合成路線1.反應(yīng)釜中投料，冷卻反應(yīng)，升溫，攪拌反應(yīng)，冷卻；2.加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)Ph=11，冷卻，析出粗品，過(guò)濾，結(jié)晶出粗品；3.水洗至中性，抽濾，粗品加入反應(yīng)釜，加入丙酮，溶解；4.冷卻，析晶，過(guò)濾，濾液蒸餾，回收，結(jié)晶干燥后得成品。蘆竹堿的生產(chǎn)流程二甲胺縮合40%氫氧化鈉冷卻析晶過(guò)濾粗品溶解產(chǎn)品加熱醋酸洗滌過(guò)濾甲醛水冷卻結(jié)晶過(guò)濾干燥吲哚蘆竹堿的生產(chǎn)工藝流程圖Mannich反應(yīng)的應(yīng)用制備C-氨甲基化產(chǎn)物Michael加成的反應(yīng)物制備多一個(gè)碳原子的同系物消除反應(yīng)氫解反應(yīng)轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)Mannich反應(yīng)的應(yīng)用多一個(gè)碳原子的同系物酮與甲醛和二甲胺鹽酸鹽先進(jìn)行Mannich反應(yīng)，其產(chǎn)物經(jīng)加熱消除胺后，生成α,β–不飽和酮，后者經(jīng)催化氫化還原，制得比反應(yīng)物酮多一個(gè)碳原子的同系物。Mannich反應(yīng)的應(yīng)用消除反應(yīng)Mannich堿不穩(wěn)定，加熱后易消除一分子胺形成烯鍵。Mannich反應(yīng)的應(yīng)用氫解反應(yīng)

Mannich堿或其鹽酸鹽在活性鎳催化下可進(jìn)行氫解，從而制得比原反應(yīng)物多一個(gè)碳原子的同系物。Mannich反應(yīng)的應(yīng)用置換反應(yīng)

Mannich堿可被強(qiáng)的親核試劑置換，如將吲哚的Mannich堿用氰化鈉處理，再經(jīng)水解可制得植物生長(zhǎng)素β–吲哚乙酸。第二節(jié)醛酮與羧酸及其衍生物之間的縮合Knoevenagel反應(yīng)Perkin反應(yīng)Reformatsky反應(yīng)Darzens反應(yīng)1.活性亞甲基化合物的亞甲基化反應(yīng)（Knoevenagel反應(yīng)）含活性亞甲基的化合物在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)作用下，脫質(zhì)子以碳負(fù)離子親核試劑的形式與醛或酮的羰基發(fā)生羥醛型縮合，脫水得到α,β-不飽和化合物，此反應(yīng)稱(chēng)為Knoevenagel反應(yīng)。Knoevenagel反應(yīng)常用的活性亞甲基化合物有：乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、芐酮、脂肪族硝基化合物等。堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等活性亞甲基化合物的相對(duì)活性順序:Knoevenagel反應(yīng)Knoevenagel反應(yīng)位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好Knoevenagel反應(yīng)①酸性很強(qiáng)-活潑Knoevenagel反應(yīng)②活性稍弱于①Knoevenagel反應(yīng)③用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑Knoevenagel反應(yīng)丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一Knoevenagel反應(yīng)舉例應(yīng)用舉例山梨酸的工藝過(guò)程1.

反應(yīng)釜中投料，室溫下攪拌，加熱，升溫，保溫反應(yīng)；2.

反應(yīng)完畢，降溫，加入濃硫酸，酸化；3.

冷凍，過(guò)濾，固體物水洗，得山梨酸粗品，乙醇重結(jié)晶，得精制產(chǎn)品。山梨酸的生產(chǎn)流程巴豆醛縮合酸化冷凍過(guò)濾重結(jié)晶產(chǎn)品乙醇丙二酸洗滌粗品吡啶水濃硫酸山梨酸的生產(chǎn)工藝流程圖本節(jié)小結(jié)胺甲基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）Knoevenagel反應(yīng)習(xí)題習(xí)題第三講學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握Perkin反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，掌握其主要影響因素及反應(yīng)條件，了解其在藥物合成中的應(yīng)用；2.了解Darzens反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，掌握其主要影響因素及反應(yīng)條件，了解其在合成中的應(yīng)用；3.掌握Reformatsky反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，掌握其主要影響因素及反應(yīng)條件，了解其在藥物合成中的應(yīng)用；4.熟悉酯縮合反應(yīng)的類(lèi)型，掌握酯—酯縮合反應(yīng)機(jī)理、主要影響因素及反應(yīng)條件，了解酯縮合反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用；第二節(jié)醛酮與羧酸及其衍生物之間的縮合Knoevenagel反應(yīng)Perkin反應(yīng)Reformatsky反應(yīng)Darzens反應(yīng)二、Perkin反應(yīng)芳香醛與酸酐在同酸酐相應(yīng)的酸的羧酸鈉鹽、鉀鹽（或叔胺）的存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成β–芳丙烯酸類(lèi)化合物的反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理

影響因素（1）芳香醛連有吸電子取代基(-NO2等)，反應(yīng)容易進(jìn)行。（2）芳香醛連有供電子基團(tuán)（RO-等）時(shí)，反應(yīng)速度較慢，甚至不能進(jìn)行。（3）芳醛分子內(nèi)鄰位是羥基、氨基時(shí)，容易發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)。應(yīng)用舉例肉桂酸肉桂酸的工藝過(guò)程1.

反應(yīng)釜中加入原料，加熱反應(yīng)；2.

料液蒸餾，回收乙酸，剩余物料抽至水蒸釜中；3.

溶解，水蒸氣蒸餾，回收未反應(yīng)的苯甲醛，至無(wú)油水蒸出為止；4.

溶解，加活性炭，加熱回流脫色，趁熱抽濾，濾液中和，冷卻，結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得肉桂酸成品。肉桂酸的生產(chǎn)流程苯甲醛縮合回收乙酸蒸餾水蒸氣蒸餾溶解中和產(chǎn)品鹽酸醋酐脫色過(guò)濾乙酸鈉回收苯甲醛活性炭冷卻結(jié)晶過(guò)濾干燥肉桂酸的生產(chǎn)工藝流程圖香豆素的合成將乙酸鈉、醋酐加入1194kg水楊醛中，加熱至187℃，在氣相溫度為120℃時(shí)蒸出乙酸，然后再加入200kg醋酐，在210℃~212℃進(jìn)行反應(yīng)，得到香豆素粗品用水洗滌，再真空蒸餾，然后用乙醇或異丙醇重結(jié)晶，在50℃干燥得成品。三、Reformatsky反應(yīng)

醛或酮與

-鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得到-羥基酸酯或脫水得

,-不飽和酸酯的反應(yīng)稱(chēng)為Reformatsky反應(yīng)。Reformatsky反應(yīng)

-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?/p>

ICH2COOEt>BrCH2COOEt>ClCH2COOEt除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬(81%)(91%)回顧格氏（Grignard）反應(yīng)Grignard反應(yīng)有機(jī)鹵素化合物與金屬鎂在無(wú)水醚（乙醚、丁醚、戊醚等）存在下反應(yīng)生成的格氏試劑與羰基化合物反應(yīng)。應(yīng)用：制備醇類(lèi)化合物的有效方法之一。

經(jīng)典格氏反應(yīng)影響因素（1）本身是強(qiáng)堿，容易與水反應(yīng)，反應(yīng)應(yīng)該無(wú)水操作；（2）可以與分子氧發(fā)生反應(yīng)，因此應(yīng)隔絕空氣。（3）反應(yīng)溶劑的影響有時(shí)四氫呋喃比乙醚的作溶劑反應(yīng)效果好。（4）酮結(jié)構(gòu)影響剛性酮與格氏試劑反應(yīng)，產(chǎn)物構(gòu)型顯示高度的立體選擇性。格氏試劑與有機(jī)鋅試劑的異同比較經(jīng)典格氏試劑經(jīng)典有機(jī)鋅試劑制備方法相同點(diǎn)有機(jī)鹵代物在溶劑中與金屬反應(yīng)，金屬一般都需要潔凈處理及活性處理；鹵代物都以碘代物為最高，但常用溴代物。不同點(diǎn)1.反應(yīng)溶劑以醚類(lèi)為主2.反應(yīng)需要無(wú)水、無(wú)氧反應(yīng)溶劑以苯、DMSO、THF、醚等。反應(yīng)活性相同點(diǎn)都屬于有機(jī)金屬化合物，都為親核試劑，可以與羰基化合物、腈等反應(yīng)。不同點(diǎn)活性高，選擇性差。表現(xiàn)在：與酯可以很好反應(yīng)，得到醇?；钚暂^低，選擇性較好。表現(xiàn)在：與酯反應(yīng)得到β-羥基酯應(yīng)用舉例維生素A的合成Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一四、α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）。四、α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）機(jī)理:影響因素①羰基化合物的結(jié)構(gòu)脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂環(huán)酮以及α,β-不飽和酮等均可順利進(jìn)行反應(yīng)。②α–鹵代酸酯的結(jié)構(gòu)

α–氯代酸酯、α–鹵代酮、α–鹵代腈、α–鹵代亞砜和砜、芐基鹵化物③無(wú)水條件進(jìn)行④催化劑醇鈉、醇鉀、氨基鈉和手性相轉(zhuǎn)移催化劑應(yīng)用α,β–環(huán)氧酸酯可經(jīng)水解、脫羧，轉(zhuǎn)化成比原反應(yīng)物醛或酮多一個(gè)碳原子的醛或酮。舉例Darzens反應(yīng)思考題？第三節(jié)酯縮合技術(shù)酯-酯縮合酯-酮縮合酯-腈縮合酯酯縮合—同酯縮合酯分子中α–活潑氫的酸性比醛、酮弱，羰基碳上的正電荷也比醛、酮的小，另外酯易發(fā)生水解，所以在一般羥醛縮合條件下，酯不能發(fā)生類(lèi)似的縮合。然而，在無(wú)水條件下，使用活性更強(qiáng)的堿（如RONa、NaNH2等）作催化劑，兩分子的酯會(huì)發(fā)生縮合，同時(shí)消除一分子的醇。其通式為：反應(yīng)機(jī)理β–酮酸酯分子中的亞甲基易與反應(yīng)體系中的乙醇鈉作用，形成較穩(wěn)定的β–酮酸酯鈉鹽，可采用酸中和的辦法得到最終產(chǎn)物β–酮酸酯。影響因素和反應(yīng)條件①反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)參加縮合的酯必須具有α–活潑氫

②催化劑醇鈉、氨基鈉、氫化鈉和三苯甲基鈉

③溶劑乙醚、四氫呋喃、苯及其同系物、DMSO、DMF等，在無(wú)水的條件下進(jìn)行。④分餾去醇酯酯縮合-異酯縮合異酯縮合中應(yīng)用最多的是一種含α–活潑氫的酯與另一種不含α–活潑氫的酯在堿催化下縮合，生成β–酮酸酯，此時(shí)收率較高。常見(jiàn)不含α–活潑氫的酯有：甲酸某酯、乙二酸二某酯、碳酸二某酯、芳香族羧酸酯等?？鼓[瘤藥氟尿嘧啶的中間體分子內(nèi)酯縮合

酯—酮縮合：生成β–二酮化合物

酮分子中僅一個(gè)α–碳上有氫，或酯不含α–活潑氫，產(chǎn)品比較單純。含α–活潑氫的不對(duì)稱(chēng)酮與酯縮合時(shí)，取代基較少的α–碳形成負(fù)離子，向酯進(jìn)行親核加成而發(fā)生縮合。酯—酮縮合應(yīng)用舉例乙酰丙酮的工藝過(guò)程1.

反應(yīng)釜中投料，冷卻，加水；2.

放入油水分離器，水層中和；3.

加入乙酸銅補(bǔ)加水，攪拌，靜置后抽濾；4.

加硫酸，攪拌后放入油水分離器，分出乙醚層，精餾，得產(chǎn)品。乙酰丙酮的生產(chǎn)流程乙酸乙酯縮合分層水層中和分層產(chǎn)品35%硫酸金屬鈉過(guò)濾結(jié)晶乙醚乙酸有機(jī)層精餾丙酮乙酰丙酮的生產(chǎn)工藝流程圖酯—腈縮合酯—腈縮合與酯—酮縮合相似本節(jié)小結(jié)Perkin反應(yīng)Reformatsky反應(yīng)Darzens反應(yīng)酯-酯縮合酯-酮縮合酯-腈縮合習(xí)題習(xí)題（鹽酸苯海索）習(xí)題第四講學(xué)習(xí)目標(biāo)熟悉成環(huán)縮合反應(yīng)類(lèi)型，了解其影響因素和反應(yīng)條件，了解在藥物合成中的應(yīng)用；了解常見(jiàn)雜環(huán)化合物的合成工藝過(guò)程及生產(chǎn)流程。第四節(jié)成環(huán)縮合Dieckmann縮合Michael縮合Robinson縮合形成碳環(huán)的縮合

Dieckmann縮合一個(gè)分子內(nèi)部含有兩個(gè)酯基時(shí)，在堿催化下，分子內(nèi)部發(fā)生Claisen縮合反應(yīng)，環(huán)化而生成β–酮酸酯類(lèi)縮合物的反應(yīng)稱(chēng)為Diekmann反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)條件與Claisen縮合相同。Dieckmann縮合Diekmann反應(yīng)主要用于制備五員、六員、七員β–酮酸酯類(lèi)衍生物。產(chǎn)物經(jīng)水解和加熱脫羧反應(yīng)，生成五員、六員、七員環(huán)酮在一個(gè)分子內(nèi)同時(shí)含有酮基和酯基時(shí)，如果位置合適，也可以發(fā)生分子內(nèi)的酯—酮縮合，生成β–環(huán)二酮類(lèi)化合物。Dieckmann縮合★Michael加成反應(yīng)活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和,-不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)稱(chēng)為Michael親核亞甲基加成反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理Michael加成反應(yīng)供電體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類(lèi)、酮酸酯、硝基烷類(lèi)、砜類(lèi)等受電體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿堿催化劑：醇鈉（鉀）、氫氧化鈉（鉀）、金屬鈉、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿Michael加成反應(yīng)反應(yīng)影響因素：1）α，β-不飽和羰基化合物（或類(lèi)似物）的影響

吸電子能力越強(qiáng)，則β-位電子云密度降低越多，反應(yīng)活性越高。（2）活性亞甲基化合物的影響活性亞甲基化合物分子結(jié)構(gòu)中所連接的吸電子基 吸電子能力越強(qiáng)，則活性亞甲基化合物反應(yīng)活性越高。Michael加成反應(yīng)最新進(jìn)展（1）除經(jīng)典的堿催化劑外，其他的Lewis酸

FeCl3，KF等也可以催化反應(yīng)。（2）手性催化劑誘導(dǎo)的不對(duì)稱(chēng)合成。Michael加成反應(yīng)不對(duì)稱(chēng)酮的Michael加成

Michael加成反應(yīng)的應(yīng)用引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi)Robinson縮環(huán)反應(yīng)含活潑亞甲基的環(huán)酮與α,β–不飽和酮在堿催化下首先發(fā)生Michael加成，再發(fā)生分子內(nèi)的羥醛縮合，閉環(huán)而產(chǎn)生一個(gè)新的六元環(huán)；然后再繼續(xù)脫水，生成二環(huán)（或多環(huán)）不飽和酮的反應(yīng)稱(chēng)為魯賓（Robinson）縮環(huán)反應(yīng)。主要用于甾體、萜類(lèi)化合物的合成。Robinson縮環(huán)反應(yīng)Robinson縮環(huán)反應(yīng)分子內(nèi)的Friedel-Crafts反應(yīng)其反應(yīng)難易與形成環(huán)的大小有關(guān)，一般由易到難的順序是：六元環(huán)>五元環(huán)>七元環(huán)。形成雜環(huán)的縮合反應(yīng)最常見(jiàn)的雜環(huán)化合物是五元和六元雜環(huán)及苯并雜環(huán)化合物等。五元雜環(huán)化合物有：呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、唑等。六元雜環(huán)化合物有：吡啶、吡嗪、嘧啶等。稠環(huán)雜環(huán)化合物有：吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶等。雜環(huán)化合物中，最小的雜環(huán)為三元環(huán)，最常見(jiàn)的是五、六元環(huán)，其次是七元環(huán)。1．哌嗪的合成

哌嗪（Piperazine，別名六氫吡嗪）是大宗的醫(yī)藥中間體，其合成方法很多，有代表性的是以乙醇胺為原料的路線。由乙醇胺在還原胺化催化劑的存在下，與氨反應(yīng)合成哌嗪，其主要反應(yīng)是脫水縮合，副反應(yīng)是脫氨反應(yīng)。常用催化劑是金