異型苯丙酮尿癥的診斷與治療-處理版

異型苯丙酮尿癥的診斷與治療北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科

楊艷玲

Email:organic.acid@126精選ppt苯丙酮尿癥〔PKU〕

新生兒篩查和遺傳代謝病領(lǐng)域最成功、最經(jīng)典的病種精選ppt苯丙酮尿癥的發(fā)病率愛爾蘭 1/4,404 西德 1/6,971美國 1/10,059 日本 1/73,000我國 1/20,000-1/5,521 北方多于南方 南方及沿海地區(qū)異性PKU〔BH4缺乏〕較多 雜合子 1/30–1/50精選ppt人體所需的氨基酸至少有40種必需氨基酸：8種苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、人體自身不能合成或合成量不能滿足人體需要，必須由食物供給。非必需氨基酸：32種精選ppt蛋白質(zhì)

4-5%

苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸 酪氨酸 四氫生物蝶呤苯丙酮酸 多巴

黑色素苯乙酸

腎上腺素精選ppt導(dǎo)致高苯丙氨酸血癥的病因

苯丙氨酸血濃度>2mg/dL〔120mol/L〕

1.持續(xù)性高苯丙氨酸血癥遺傳性高苯丙氨酸血癥苯丙氨酸羥化酶缺乏癥四氫生物蝶呤缺乏癥2. 一過性高苯丙氨酸血癥低出生體重兒慢性肝損害酪氨酸尿癥精選ppt高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷肝功能、血糖…血液氨基酸分析尿液有機酸分析尿液蝶呤譜分析苯丙氨酸-四氫生物蝶呤負荷試驗基因分析精選ppt遺傳性高苯丙氨酸血癥的傳統(tǒng)分類1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏 70-95% 1) 經(jīng)典型苯丙酮尿癥 PKU 2) 高苯丙氨酸血癥 HPA2. 四氫生物蝶呤缺乏5-30% BH4缺乏癥精選ppt遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因及其臨床特點分型 原因 癥狀 治療苯丙酮尿癥 苯丙氨酸羥化酶缺乏 智力低下 飲食控制高苯丙氨酸血癥 驚厥 黑色素缺乏BH4缺乏 四氫喋呤合成酶 肌張力異常 BH4〔異型PKU〕 二氫喋呤復(fù)原酶 驚厥 L-Dopa 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 智力低下 5-HTP 飲食控制

精選ppt高苯丙氨酸血癥的新分類方法

---按照對BH4的反響性進行分類 苯丙氨酸羥化酶〔PAH〕缺乏癥BH4無反響型,多為經(jīng)典型PKU，血Phe≥1200mol/L〔≥20mg/dl〕BH4反響型，多為中度PKU〔血Phe360-1200mol/L〕或輕度HPA〔血Phe<360mol/L〕四氫生物蝶呤〔BH4〕缺乏癥6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏(56%)二氫蝶啶復(fù)原酶(DHPR)缺乏(32%)其他精選ppt

高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷患者新生兒期多無特異病癥，依靠臨床表現(xiàn)難以鑒別病因?qū)λ懈弑奖彼嵫Y患者應(yīng)及早進行病因鑒別，以正確治療、降低誤診率，改善預(yù)后。鑒別診斷方法：尿蝶呤譜分析DHPR酶活性測定BH4負荷試驗基因診斷精選ppt尿蝶呤譜分析〔HPLC〕N：新蝶呤B：生物蝶呤精選pptDHPR酶活性測定外周血2滴〔>8mm〕至新生兒篩查專用濾紙島津雙光束分光光度計在波長為550nm的雙光束實時比色，測得單位時間內(nèi)產(chǎn)生亞鐵細胞色素C的nmol數(shù)，間接地反映出DHPR活性〔mol/min5mmdisc〕精選pptBH4負荷試驗血Phe>600mol/L時，直接進行BH4負荷試驗〔20mg/kg〕血Phe<600mol/L，進行Phe〔100mg/kg〕+BH4〔20mg/kg〕聯(lián)合負荷試驗服BH4前、服后2、4、6、8、24h測定血Phe濃度BH4負荷試驗陽性：口服BH4后血Phe下降30％以上苯丙氨酸羥化酶缺乏癥:20％為BH4反響型經(jīng)典型PKU：大多數(shù)對BH4無反響中度及輕度HPA：60-70％有反響，多在8h-24hPTPSD/GTPCHD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常DHPRD：反響多在6－8h后，或無反響精選ppt各型HPA對BH4反響示意圖精選ppt各類BH4缺乏癥對BH4的反響精選ppt在全國HPA患兒中發(fā)病率BH4缺乏癥為10%左右。PTPS缺乏占98%，DHPR缺乏占1.68%。PTPSD發(fā)病率較高的前10位省市：江西、香港、湖南、福建、廣東、四川、浙江、上海、黑龍江、山東。長江以北地區(qū)HPA發(fā)病率較高，長江以南地區(qū)BH4D發(fā)病率較高〔80%華東及南部〕我國BH4缺乏癥的發(fā)病情況精選ppt腦脊液蝶呤及神經(jīng)遞質(zhì)代謝腦脊液蝶呤譜與尿蝶呤譜一致測定腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物有助于鑒別其他神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙，高香草酸〔HVA〕及5-羥基吲哚乙酸〔5-HIAA)BH4缺乏癥根據(jù)酶缺乏程度分為嚴重型伴嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損害腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物水平降低外周型僅有HPA，無明顯神經(jīng)系統(tǒng)損害病癥腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物水平正常精選ppt經(jīng)典型苯丙酮尿癥的特點1) 生后數(shù)月起智力運動落后，最終導(dǎo)致中度-極重度智力低下;2) 半數(shù)患兒合并癲癇,1/3表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥;3) 多有煩躁、多動、孤獨癥傾向等精神行為異常;4) 黑色素缺乏，毛發(fā)黃，皮膚白，虹膜色淺;5) 鼠尿樣體臭;6) 血苯丙氨酸 >20mg/dL(1200molL);7) 尿三氯化鐵試驗 半數(shù)陽性;8) 腦影像學(xué)改變 腦萎縮、髓鞘發(fā)育緩慢.精選pptPKU的治療--

低苯丙氨酸飲食限制天然蛋白質(zhì)的攝入， 控制苯丙氨酸攝取量 如： 瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、 谷物、豆類、局部零食 添加劑〔糖精〕精選pptPKU的治療--

低苯丙氨酸飲食控制天然蛋白質(zhì)的攝入，使苯丙氨酸攝入量維持在最低生理需要量.補充奶粉或氨基酸粉,保證蛋白質(zhì).保證熱量、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等營養(yǎng)需求.定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度與營養(yǎng)狀況，個體化飲食指導(dǎo)，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)范圍.精選ppt四氫蝶呤〔BH4〕缺乏癥〔異型PKU〕病因：? 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶〔PTPS〕缺乏癥? 6-丙酮酰四氫蝶呤復(fù)原酶缺乏癥? 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶Ⅰ〔GTPch〕缺乏癥? 墨蝶呤復(fù)原酶缺乏癥? 二氫蝶啶復(fù)原酶〔DHPR〕缺乏癥? 蝶呤-4a-甲醇氨脫水酶缺乏癥精選pptBH4缺乏癥〔異型PKU〕的臨床表現(xiàn)重癥 多自嬰兒早期發(fā)病，嬰幼兒期死亡率高 頑固性驚厥，發(fā)育落后 吞咽困難，胃腸功能紊亂 肌張力異常〔低下、亢進、或時高時低〕 免疫力低下輕癥〔外周型、溫和型〕：錐體外系損害短暫型：因成熟延遲導(dǎo)致新生兒一過性高苯丙氨酸血癥，隨著酶的成熟，臨床病癥消失。精選pptBH4缺乏癥的診斷血苯丙氨酸：波動于2～20mg/dl〔120～1200μmol/L〕，空腹或低蛋白飲食的狀態(tài)下可低于2mg/dl，導(dǎo)致漏診。尿蝶呤分析各型BH4缺乏癥患者尿蝶呤譜不同精選ppt5歲1歲時被診為PKU1-5歲特殊飲食治療無效智力低下癲癇斜視痙攣性癱瘓5歲時診斷為PTPS缺乏精選ppt顏**家系第一胎，男，生后數(shù)日抽搐，發(fā)育落后，癱軟，2歲時死于肺炎。第2胎，顏**，女，類似，2個月時發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥，被診為“苯丙酮尿癥〞，開始飲食治療。血液苯丙氨酸濃度控制良好，但是病癥進行性加重，每隔2–4天哭鬧，角弓反張樣發(fā)作。2歲時經(jīng)尿液蝶呤譜分析明確為6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥，PTPS基因存在兩個致病突變。放棄治療，3歲時死于呼吸道感染，呼吸衰竭。第3胎，在胎16周時經(jīng)羊水細胞基因分析證實為患者，引產(chǎn)。第4胎，在胎17周時經(jīng)羊水細胞基因分析證實不攜帶PTPS基因突變，正常分娩，男，現(xiàn)7歲，健康。精選ppt霍**，遼寧籍，男，智力運動正常1歲起出現(xiàn)“發(fā)作性無力〞，被診為“癲癇〞,抗癇治療無效；2歲時發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥〔2–15mg/dl〕；曾經(jīng)服用低苯丙氨酸飲食無效；10歲時入院檢查，苯丙氨酸-BH4負荷試驗陽性；尿蝶呤譜分析：生物蝶呤濃度顯著下降；基因診斷： PTPS基因11q22.3-q23.3兩個突變診斷：PTPS缺乏所致BH4缺乏癥發(fā)作性肌張力不全治療：美多巴62.5mgx2次/日BH410安mgx3次/日精選ppt何**，男，23歲來院第1胎，圍產(chǎn)期正常。運動發(fā)育落后，“軟〞，3歲會走。智力輕度落后，學(xué)習(xí)困難。15歲后智力運動倒退，痙攣步態(tài)，口齒不清，“絮叨〞；無驚厥。MRI：輕度腦萎縮。一般生化分析：未見異常。臨床診斷：腦變性?。烤xppt特殊生化分析1. 血液苯丙氨酸正常，氨基酸譜正常，2. 尿有機酸分析：3-羥基苯乙酸濃度增高3. 血液酯酰肉堿譜分析：未見異常4. 苯丙氨酸-四氫生物蝶呤聯(lián)合負荷試驗 血液苯丙氨酸濃度苯丙氨酸負荷前 1.8mg/dl口服苯丙氨酸后2小時 16.4mg/dl口服四氫生物蝶呤后2小時 6.1mg/dl口服四氫生物蝶呤后4小時 3.5mg/dl口服四氫生物蝶呤后8小時 2.0mg/dl提示 四氫生物蝶呤缺乏癥精選ppt尿蝶呤譜分析 生物蝶呤降低 新蝶呤增高診斷 6-丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶缺乏癥治療 四氫生物蝶呤〔BH4〕 美多巴 5-羥色氨酸療效 顯著精選ppt女，18歲，14歲時確診為BH4缺乏癥〔異型PKU〕自幼智力運動落后，癱瘓，“軟〞，發(fā)作性肌張力不全，疲勞時加重。1歲時被診為“腦癱，癲癇〞，抗癲癇、訓(xùn)練無效。一般血液/尿液生化檢查未見異常，腦CT、MRI正常。14歲時來院就診，尿液代謝篩查顯示3-羥基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸濃度稍高〔3mg/dl〕，生物蝶呤比例顯著下降，新蝶呤增高，符合6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥。經(jīng)基因診斷進一步確認。四氫生物蝶呤、美多巴、5羥色氨酸療效顯著，運動功能逐漸恢復(fù)，半年后入學(xué)，現(xiàn)在6年級畢業(yè)。精選pptBH4缺乏癥的治療治療越早效果越好，生后1個月內(nèi)治療最好補充BH4，使血Phe濃度降至正常 PTPSD：2～5mg/Kg/d，分次口服補充神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)，改善神經(jīng)系統(tǒng)病癥L-DOPA/5-15mg/Kg/d，分次口服Carbidopa1-4mg/Kg/d，分次口服 注意“ON-Off〞現(xiàn)象，多巴劑量分4-6次可改善5-HTP：5-10m/Kg/d，分3次口服DHPRD：低苯丙氨酸飲食聯(lián)合亞葉酸〔10-20mg/d〕治療精選ppt重視患者的生活管理與營養(yǎng)支持預(yù)防疲勞注意營養(yǎng)監(jiān)測，合理干預(yù)，保證熱量、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪酸、維生素的攝入病情控制良好狀態(tài)下預(yù)防接種精選ppt預(yù)防防止出生，減少出生

1〕 遺傳咨詢：明確先癥者的診斷，防止近親結(jié)婚。 2〕 產(chǎn)前診斷：

孕8-12周 胎盤絨毛細胞酶活性測定

胎盤絨毛細胞基因分析

孕16-20周 羊水生化檢測

羊水細胞的酶活性測定

羊水細胞基因分析精選ppt第三胎

女10個月BH4缺乏癥家系〔PTPS癥家族史〕經(jīng)產(chǎn)前診斷出生精選ppt山東，1個月發(fā)病，低苯丙氨酸奶粉治療2年無效，3歲時死于肺炎IVS3+1G

AC259TIVS3+1G

AC259TIVS3+1G

AC259T

正常精選ppt早期篩查新生兒篩查2)高危篩查 血氨基酸分析 尿有機酸分析尿蝶呤譜分析酶學(xué)診斷 基因篩查精選ppt關(guān)于苯丙酮尿癥依然有很多待解的課題四氫生物蝶呤反響性苯丙氨酸羥化酶缺陷30%以上的苯丙氨酸羥化酶缺陷患者對四氫生物蝶呤反響良好待解釋的病例局部多巴反響性肌張力不全腦生物蝶呤缺乏更多的治療方法，飲食治療不再是唯一的方法苯丙氨酸裂解酶大中性氨基酸細胞治療精選ppt四氫生物蝶呤反響良好的新生兒驚厥？？男嬰，足月分娩，Apgar評分良好。父母健康。生后數(shù)小時出現(xiàn)嚴重驚厥，腦電圖異常，血液白細胞增高，其余常規(guī)檢查