腫瘤治療簡(jiǎn)介課件

腫瘤與癌癥II治療簡(jiǎn)介2016年12月5日Z(yǔ)eyunZhu1可編輯課件PPT腫瘤的流行病學(xué)癌癥的治療方法-化療人類(lèi)腫瘤研究發(fā)展歷史癌癥的治療方法-放療目錄分子靶向藥物NSCLC的臨床治療指南腫瘤種類(lèi)

肺癌大腸癌乳腺癌胃癌前列腺癌膀胱癌淋巴瘤白血病發(fā)達(dá)國(guó)家(排名)454.6(1)389.2(2)347.9(3)333.0(4)177.2(5)148.2(6)116.1(7)82.7(12)發(fā)展中國(guó)家205.9182.9224.2336.458.671.2121.8105.5發(fā)病數(shù)(

1000)男15.88.8<3.212.67.35.24.33.3百分比女4.79.218.48.4–<3.23.2<3.2常見(jiàn)腫瘤類(lèi)型腫瘤的發(fā)病率在男女以及發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家之間差別懸殊。肺癌在發(fā)達(dá)國(guó)家常見(jiàn)。多見(jiàn)于男性，和吸煙有關(guān)。大腸癌在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率最高，男女無(wú)明顯差別。乳腺癌常見(jiàn)于婦女中，男性罕見(jiàn)。3腫瘤流行病調(diào)查全球－中國(guó)Incidence–Thenumberofnewcasesofaspecificdisease(peryear)Mortality–Thenumberofdeathsofaspecificdisease(peryear)WHO報(bào)道：2008年全球死亡總數(shù)5688萬(wàn)，而全球癌癥死亡人數(shù)達(dá)758萬(wàn)，占所有死亡人數(shù)的13％導(dǎo)致癌癥死亡的主要癌癥種類(lèi)為：肺138萬(wàn)/年胃76萬(wàn)/年肝70萬(wàn)/年結(jié)直腸65萬(wàn)/年乳腺48萬(wàn)/年4一萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞細(xì)胞數(shù)(對(duì)數(shù))一個(gè)細(xì)胞1cm3腫塊一公斤腫瘤臨床不易察覺(jué)的腫塊臨床可診斷的最小腫塊臨床容易檢測(cè)到的腫塊致命的細(xì)胞數(shù)量時(shí)間腫瘤生長(zhǎng)速度(Gompertzian曲線)-對(duì)數(shù)速度10121010108106104102100正常組織細(xì)胞的繁殖恰好達(dá)到機(jī)體生長(zhǎng)、修復(fù)和新陳代謝的需要。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)是以對(duì)數(shù)速度進(jìn)行，它的生長(zhǎng)、成熟和死亡偏離了機(jī)體的正常需要。正如Gompertzian曲線所顯示的那樣，當(dāng)腫瘤在小到臨床不易檢測(cè)的時(shí)候，它的生長(zhǎng)速度非常快。隨著腫瘤的增大，其生長(zhǎng)速度相對(duì)減慢。腫瘤細(xì)胞可以刺激生成新的血管。已知的血管生成因子對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)至關(guān)重要，缺少這種因子，腫瘤無(wú)法從現(xiàn)有的組織器官中獲得血供。5腫瘤發(fā)生因素外界因素

1.化學(xué)致癌因素

2.物理致癌因素

3.生物性致癌因素內(nèi)部因素1.遺傳因素2.內(nèi)分泌因素3.機(jī)體的免疫狀態(tài)4.社會(huì)心理因素嚼食檳榔:口腔癌吸煙:肺癌芳香族化合物:膀胱癌亞硝基胺:胃癌黃曲毒素:肝癌曰光照射:皮膚癌放射性碘:甲狀腺癌放射線照射:白血病石綿:間皮瘤、肺癌低纖飲食:大腸癌EB病毒:鼻咽癌、淋巴瘤B型肝炎病毒:肝癌人類(lèi)乳頭狀瘤病毒:子宮頸癌埃及血吸蟲(chóng):膀胱鱗狀細(xì)胞癌雌激素：乳癌、子宮內(nèi)膜癌6化學(xué)致癌因素：①亞硝胺類(lèi)

這是一類(lèi)致癌性較強(qiáng)，能引起動(dòng)物多種癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤；②多環(huán)芳香烴類(lèi)這類(lèi)致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動(dòng)物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。這類(lèi)物質(zhì)廣泛存在于瀝青、汽車(chē)廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中；③芳香胺類(lèi)如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；④烷化劑類(lèi)如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；⑤氨基偶氮類(lèi)如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料）摻入飼料中長(zhǎng)期喂養(yǎng)大白鼠，可引起肝癌；⑥堿基類(lèi)似物如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似，進(jìn)入細(xì)胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制合成；⑦氯乙烯目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。大鼠長(zhǎng)期吸入氯乙烯氣體后，可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過(guò)塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查已證實(shí)氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上；⑧某些金屬如鉻、鎳、砷等也可致癌。生物性致癌因素：生物性致癌因素包括病毒、細(xì)菌、霉菌等。其中以病毒與人體腫瘤的關(guān)系最為重要，研究也最深入。1．腫瘤病毒：逆轉(zhuǎn)錄病毒：T淋巴細(xì)胞白血病病毒（HTLV）、成人T細(xì)胞白血病病毒（ATLV）和愛(ài)滋病病毒（HIV）等病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染機(jī)體后，病毒的遺傳信息整合到宿主細(xì)胞的染色體中，成為細(xì)胞的組成部分，一般情況下受到正常細(xì)胞的調(diào)節(jié)控制，病毒處于靜止?fàn)顟B(tài)，但受到化學(xué)致癌物、射線輻射等因素的作用后，可能被激活病毒表達(dá)而在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。乙型肝炎病毒：人肝癌細(xì)胞DNA中發(fā)現(xiàn)有HBV病毒的堿基序列。HBV整合到細(xì)胞DNA中，能使細(xì)胞DNA發(fā)生缺失、插入、轉(zhuǎn)位、突變或易位等改變。乳頭狀瘤病毒：與生殖道腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，并與口腔、咽、喉、氣管等處的乳頭狀瘤和皮膚疣等良性病變有關(guān)。在宮頸癌細(xì)胞中病毒DNA序列已經(jīng)整合到宿主細(xì)胞的基因組中，宮頸癌的發(fā)生與原癌基因c-ras和c-myc的變異和突變有關(guān)。EB病毒：EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）是一種皰疹病毒，與兒童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。2．霉菌與腫瘤發(fā)生目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對(duì)動(dòng)物有致癌性。但除黃曲霉毒素（aflatoxin）外，對(duì)其它的研究都較少。黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類(lèi)含量最多。黃曲霉毒素有許多種，是一類(lèi)雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一，可引起人和嚙齒類(lèi)、魚(yú)類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)等多種動(dòng)物的肝癌。物理致癌因素：1．電離輻射：電離輻射可以引起人體各部位發(fā)生腫瘤，但據(jù)估計(jì)在所有腫瘤的總病例數(shù)中只占2%～3％左右。。輻射可引起染色體、DNA的突變，或激活潛伏的致癌病毒。放射線引起的腫瘤有：白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。2．紫外線：紫外線照射可引起細(xì)胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，紫外線還可抑制皮膚的免疫功能，使突變細(xì)胞容易逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視，這些都有利于皮膚癌和基底細(xì)胞癌的發(fā)生。7人類(lèi)腫瘤研究發(fā)展歷史（1889年~2001年~Now）[25個(gè)里程碑]里程碑11889年種子與土壤假說(shuō)（癌細(xì)胞通過(guò)血液和淋巴可以播種到其它組織并能使其周?chē)?xì)胞癌癥化）

里程碑21890年腫瘤是一種遺傳性疾病

里程碑31909年免疫監(jiān)視

里程碑41910年病毒與腫瘤里程碑51915年激素與腫瘤

里程碑61937年腫瘤干細(xì)胞

里程碑71939血管發(fā)生

里程碑81950年吸煙與腫瘤

里程碑91953年二次突變假說(shuō)

里程碑101960年染色體易位

里程碑111971年腫瘤抑制基因

里程碑121972年細(xì)胞凋亡與腫瘤

里程碑131975年腫瘤微環(huán)境

里程碑141976年克隆演變&多步驟腫瘤發(fā)生

里程碑151976年病毒癌基因的細(xì)胞同系物

里程碑161978年癌基因編碼蛋白調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)

里程碑171979年第一個(gè)人類(lèi)癌基因

里程碑181983年癌基因合作

里程碑191983年腫瘤表遺傳學(xué)

里程碑201989年細(xì)胞周期和DNA損傷檢查點(diǎn)

里程碑211990年腫瘤易感性的遺傳基礎(chǔ)

里程碑221990年腫瘤遺傳不穩(wěn)定性的機(jī)制

里程碑231999年腫瘤譜

里程碑242001年腫瘤靶向治療

里程碑252013年腫瘤免疫治療

8腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.9可編輯課件PPT腫瘤放射治療內(nèi)分泌治療中醫(yī)中藥治療生物靶向治療外科治療化學(xué)治療腫瘤的治療方法10可編輯課件PPTHN2（氮芥）治療淋巴瘤MTX(甲氨蝶呤)治療急性淋巴細(xì)胞性白血病四十年代五六十年代七十年代八九十年代21世紀(jì)5-FU（氟尿嘧啶）、CTX環(huán)磷酰胺治療絨癌長(zhǎng)春堿（VLB）、順鉑（DDP）、博來(lái)霉素（BLM）蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)、吉西他濱分子靶向治療免疫療法揭開(kāi)序幕得到發(fā)展根治為目的進(jìn)一步提高療效蓬勃發(fā)展我國(guó)自主研發(fā)的藥物：放線菌素D、平陽(yáng)霉素、博萊霉素、羥基喜樹(shù)堿腫瘤化療的發(fā)展史11可編輯課件PPT烷化劑：抗代謝類(lèi)：抗生素類(lèi)抗：生物堿類(lèi)激素類(lèi)：雜類(lèi)：化療藥物的傳統(tǒng)分類(lèi)12可編輯課件PPT氮芥類(lèi)：氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺亞硝脲類(lèi)：卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀乙烯亞胺類(lèi)：塞替派甲基磺酸酯：白消安（馬利蘭）1)烷化劑其烷化基團(tuán)作用于DNA和RNA、酶、蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2)抗代謝類(lèi)胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、普加氟等二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨喋呤、氨喋呤等DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷、吉西他濱等核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲、肌苷二醛等嘌呤核苷酸合成抑制劑：6-巰嘌呤（6-MP）此類(lèi)藥物對(duì)核酸代謝物與酶結(jié)合反應(yīng)有相互競(jìng)爭(zhēng)作用，影響與阻斷了核酸的合成。13可編輯課件PPT3)抗生素類(lèi)蒽環(huán)類(lèi)：多柔比星（ADM）、柔紅霉素（DNR）、

表柔比星（EPI）、吡柔比星（THP）、放線菌素類(lèi)：放線菌素D（ACD）博來(lái)霉素類(lèi)：博來(lái)霉素絲裂霉素類(lèi)：絲裂霉素A、絲裂霉素B、絲裂霉素C(MMC)嵌入DNA，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA合成，抑制DNA聚合酶及DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性，干擾DNA合成4)生物堿類(lèi)作用于微管和微管蛋白

長(zhǎng)春堿、紫杉類(lèi)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶

喜樹(shù)堿（CPT）、鬼臼霉素干擾細(xì)胞內(nèi)紡錘體的形成，使細(xì)胞停留在有絲分裂中期14可編輯課件PPT抗雌激素類(lèi)：他莫西芬、托瑞米芬芳香化酶抑制劑：氨魯米特、來(lái)曲唑、阿那曲唑孕激素：甲羥孕酮、甲地孕酮抗雄激素藥物：氟他胺5)激素藥能改變內(nèi)環(huán)境進(jìn)而影響腫瘤生長(zhǎng)，有的能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤侵害的抵抗力6)雜類(lèi)順鉑（DDP）卡鉑（CBP）草酸鉑（奧沙利鉑

L-OHP）金屬鉑類(lèi)絡(luò)合物，以水合陽(yáng)離子的形式與細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)合形成鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能DDP15可編輯課件PPT類(lèi)別常見(jiàn)藥物表現(xiàn)血液毒性除BLM、VCR外，ADM、紫杉WBC減少，貧血，BPC減少消化道毒性DDP、ADM、DTIC等惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘黏膜損害5-FU類(lèi)、CTX、IFO、MTX等口腔粘膜潰瘍、食管炎、出血性膀胱炎肺毒性GEM、BLM、MMC、靶向藥間質(zhì)性肺炎、肺纖維化心臟毒性蒽環(huán)類(lèi)、5-FU類(lèi)等心肌損害、心律失常、心功能異常肝腎毒性CPT-11、DDP、奧沙利鉑等肝功能異常、腎功能異常腹瀉CPT-11、5-FU、靶向藥大便次數(shù)增多，希便，水樣便神經(jīng)毒性VCR、DDP、奧沙利鉑等末稍神經(jīng)、中樞神經(jīng)皮膚附件5-FU類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)、靶向藥皮膚角化、色素沉著、皮疹、脫發(fā)過(guò)敏癥狀紫杉、BLM、奧沙利鉑、靶向藥呼吸困難、血壓下降其他NVB、ADM、VDS等藥物血管外滲漏化療藥物不良反應(yīng)：近期毒性16可編輯課件PPT對(duì)生育能力的影響男性睪丸萎縮、精子減少；女性卵巢功能受損、子宮內(nèi)膜增生減低胎兒畸形致癌性第二原發(fā)腫瘤中以惡性淋巴瘤和白血病多見(jiàn)白血病發(fā)生在化療后2年左右，實(shí)體癌多發(fā)生在10左右生長(zhǎng)發(fā)育遲緩

化療藥物不良反應(yīng)：遠(yuǎn)期毒性17可編輯課件PPT放射治療發(fā)展的重大歷史事件1.1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線。2.1898年居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳。3.1902年Ｘ線用于治療皮膚癌。4.1902年研制出龐大的200KV級(jí)Ｘ線治療機(jī)，開(kāi)始“深部Ｘ線治療”時(shí)代。5.1924年Failla首倡用含有氡氣的金屬永久性植入腫瘤區(qū)，開(kāi)始了正規(guī)的近距離治療。6.1950年開(kāi)始用重水型核反應(yīng)堆獲得大量的人工放射性60Co源，促成了遠(yuǎn)距離60Co治療機(jī)大批問(wèn)世。7.1954年美加州大學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了世界上第一例直線加速器治療。……18可編輯課件PPT一些腫瘤的放射治療治愈率19可編輯課件PPT111電離輻射粒子輻射電磁輻射輻射類(lèi)型X線γ線電子中子質(zhì)子負(fù)π介子重粒子放射源LET類(lèi)型加速器X線治療機(jī)加速器放射性同位素治療設(shè)備照射方式高LET射線低LET射線遠(yuǎn)距離治療近距離治療遠(yuǎn)距離治療放射物理LET全稱(chēng)是LinearEenergyTransfer,即線性能量傳遞，是指在單位長(zhǎng)度的能量轉(zhuǎn)遞。LET是評(píng)價(jià)射線質(zhì)的一個(gè)參數(shù)。在單位長(zhǎng)度上電離密度大的LET高，稱(chēng)為高LET射線，反之則稱(chēng)低LET射線。

各種各樣的放射線可分為高LET射線和低LET射線。在生物學(xué)和腫瘤治療學(xué)上，高LET射線以直接作用為主，是射線直接作用于組織和細(xì)胞中的生物大分子，使之發(fā)生損傷。低LET射線如X射線、伽瑪射線。20可編輯課件PPT

電離輻射生物效應(yīng)的發(fā)展

所需時(shí)間電離輻射10-16秒10-5秒數(shù)秒至數(shù)小時(shí)數(shù)分至數(shù)小時(shí)數(shù)小時(shí)至數(shù)年能量吸收分子的電離和激發(fā)（直接作用）（間接作用）

生物高分子變化生理效應(yīng)生化損傷突變亞顯微損傷可見(jiàn)損傷遠(yuǎn)期效應(yīng)機(jī)體死亡細(xì)胞死亡21可編輯課件PPTDNA自由基射線的生物效應(yīng)放射線DNA損傷DNA生物大分子放射線水分子直接作用間接作用氫氧自由基22可編輯課件PPT

放射線的生物效應(yīng)直接作用：有機(jī)自由基使DNA鏈斷裂.（高LET射線的主要損傷方式）間接作用：水分子電離產(chǎn)生的強(qiáng)自由基（H+OH-）并彌散到DNA上造成損傷。（低LET射線為主）間接作用直接作用細(xì)胞的放射反應(yīng)細(xì)胞增殖性死亡：細(xì)胞照射后不可逆的喪失無(wú)限分裂增殖的能力細(xì)胞間期死亡：細(xì)胞受照射后，所有細(xì)胞功能都終止，最終發(fā)生細(xì)胞溶解23可編輯課件PPT正常組織和腫瘤細(xì)胞在分次照射中的4個(gè)變化（4R）腫瘤細(xì)胞放射損傷的修復(fù)（Repair）致死性損傷亞致死性損傷潛在致死性損傷腫瘤細(xì)胞的再增殖（Regeneration）殘存細(xì)胞加速再增殖、G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期細(xì)胞周期再分布（Redistribution）M期和G2末期敏感S期敏感性低G0期抗拒乏氧細(xì)胞的再氧合（Reoxygeneration）G2SG1MG024可編輯課件PPT正常組織早反應(yīng)組織晚反應(yīng)組織分類(lèi)定義舉例修復(fù)方式調(diào)整策略快更新的組織慢更新基本無(wú)更新皮膚造血前體細(xì)胞小腸隱窩細(xì)胞睪丸精原細(xì)胞肺脊髓膀胱腎腦再增殖結(jié)締組織生長(zhǎng)、纖維化降低總劑量降低分割劑量組織對(duì)放射線的敏感性與其增殖能力成正比，與其分化程度成反比。一定劑量下，受照射體積越大，反應(yīng)越大。身體狀況、有無(wú)伴發(fā)其它疾病、年齡等也是影響因素。放射線對(duì)正常組織器官作用25可編輯課件PPT放射治療劑量學(xué)四原則腫瘤劑量要求準(zhǔn)確，照射野應(yīng)對(duì)準(zhǔn)所定義的靶區(qū)。治療的腫瘤區(qū)域內(nèi)，劑量分布要均勻，劑量變化梯度不能超過(guò)±5％，即要達(dá)到90％以上的劑量分布。射野設(shè)計(jì)要盡量提高治療區(qū)內(nèi)劑量及降低照射區(qū)正常組織劑量。保護(hù)腫瘤周?chē)匾鞴倜馐苷丈?，至少不能使它們接受超過(guò)其允許耐受劑量范圍。靶區(qū)照射野靶區(qū)劑量正常組織劑量固定體表畫(huà)線，設(shè)計(jì)擋塊三維設(shè)野三維照射26可編輯課件PPT細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

腫瘤新生血管生成胞外基質(zhì)

細(xì)胞周期分子靶向抗腫瘤藥物主要分類(lèi)細(xì)胞凋亡

DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)

表觀遺傳修飾系統(tǒng)

腫瘤代謝腫瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路MAPK信號(hào)通路27可編輯課件PPT28可編輯課件PPT癌基因依賴(lài)型腫瘤(OncogeneAddiction)一種腫瘤、一個(gè)基因、一個(gè)藥物乳腺癌——HER2慢性粒細(xì)胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF癌基因依賴(lài)(OncogeneAddiction)：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴(lài)于某一特定癌基因的現(xiàn)象——Weinstein于2002年提出29可編輯課件PPT乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達(dá)靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin（曲妥珠單抗22萬(wàn)/20ml）靶向HER2的單克隆抗體——首個(gè)用于臨床的分子靶向藥物首次于1998年被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療單藥或與細(xì)胞毒類(lèi)藥物Taxol聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療30可編輯課件PPT慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號(hào)染色體上的Abl原癌基因與第22號(hào)染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活90%以上慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓細(xì)胞中存在特征性的費(fèi)城染色體靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec（諾華格列衛(wèi)226元/片））口服用藥專(zhuān)一性強(qiáng)毒副作用小對(duì)正常細(xì)胞影響很小31可編輯課件PPT絲-蘇氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變惡性黑色素瘤與B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004纈氨酸谷氨酸32可編輯課件PPTFlahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E突變體的抑制劑口服有效，目前處于臨床III期研究對(duì)80%B-RAFV600E突變的惡性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤PLX4032（維羅非尼）250元/片潛在問(wèn)題——耐藥性產(chǎn)生Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,201040%患者使用8-12個(gè)月后產(chǎn)生顯著耐藥耐藥機(jī)制一：通過(guò)COT激活MEK耐藥機(jī)制二：通過(guò)RTKs例如PDGFRβ代償MEK下游信號(hào)通路33可編輯課件PPT

廣譜型抑制劑

特異型抑制劑廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個(gè)靶點(diǎn)/通路，比特異性的酪氨酸激酶抑制劑具有更好臨床表現(xiàn)，但毒副作用大廣譜型酪氨酸激酶抑制劑如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已經(jīng)證實(shí)比特異性抑制劑具有更好的治療效果，毒副作用可耐受特異型酪氨酸激酶抑制劑靶點(diǎn)專(zhuān)一、毒副作用小、但療效不理想。特異型抑制劑如SU5416SU6668臨床試驗(yàn)失敗，主要是激活下游信號(hào)通路的交互代償作用和旁路導(dǎo)致多年新藥研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)表明，廣譜型酪氨酸激酶抑制劑體現(xiàn)出更有希望的前景34可編輯課件PPT酪氨酸激酶抑制劑耐藥性基因突變導(dǎo)致藥物不結(jié)合

導(dǎo)致其他激酶激活導(dǎo)致磷酸酶（去磷酸化）功能降低獲得性耐藥內(nèi)在性耐藥冗余激酶的同步激活激酶下游分子突變癌基因沉默抑制EGFR導(dǎo)致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突變E-cadherin基因沉默35可編輯課件PPTEGFR突變導(dǎo)致耐藥NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突變耐藥性突變?cè)雒粜酝蛔僂GFR酪氨酸790位點(diǎn)的突變(T790M)是EGFR抑制劑最重要的耐藥機(jī)制之一EGFR抑制劑耐藥的病人中約有50%具有該突變36可編輯課件PPTc-Met擴(kuò)增導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met擴(kuò)增EGFR抑制劑耐藥EGFR抑制劑敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制劑耐藥的肺癌細(xì)胞中c-Met擴(kuò)增c-Met通過(guò)ERBB3激活A(yù)KT從而產(chǎn)生耐藥37可編輯課件PPTNatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐藥的治療策略——同時(shí)靶向多條通路38可編輯課件PPT聯(lián)合用藥分子靶向與細(xì)胞毒類(lèi)藥物聯(lián)合用藥——主導(dǎo)分子靶向藥物聯(lián)合用藥其他（與激素、放射治療聯(lián)用等）基于藥物作用特點(diǎn)的聯(lián)合用藥基于藥物作用機(jī)制的聯(lián)合用藥基于藥物毒性的聯(lián)合用藥基于耐藥機(jī)制的聯(lián)合用藥基于給藥方案的聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥策略：聯(lián)合用藥方式：39可編輯課件PPT分子靶向藥物聯(lián)合用藥——Regalesetal.,JClinInvest.2009新一代不可逆的EGFR抑制劑BIBW-2992與EGFR單克隆抗體cetuximab聯(lián)用能顯著抑制erlotinib耐藥的EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶點(diǎn)40可編輯課件PPT分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007不可逆EGFR抑制劑HKI-272與Rapamycin聯(lián)用，能顯著抑制EGFRT790M-L858突變的