2024年大學(xué)試題(醫(yī)學(xué))-藥物設(shè)計(jì)學(xué)歷年考試高頻考點(diǎn)試題附帶答案

2024年大學(xué)試題(醫(yī)學(xué))-藥物設(shè)計(jì)學(xué)歷年考試高頻考點(diǎn)試題附帶答案（圖片大小可自由調(diào)整）第1卷一.參考題庫(kù)(共25題)1.PBDD2.簡(jiǎn)述拼合原理的要點(diǎn)。3.定向活性部位不可逆抑制劑的特征是什么？4.簡(jiǎn)述以核酸為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)類(lèi)別。5.多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)策略是什么？6.簡(jiǎn)述基于核酸代謝機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)。7.cAMP和cGMP的合成酶和分解酶是什么？8.間接藥物設(shè)計(jì)的基本原理是什么，主要包括那幾種方法？9.片段與靶的結(jié)合力一般比較弱，通常為（）級(jí)。A、mmolB、nmolC、μmolD、mol10.假肽11.在前藥設(shè)計(jì)時(shí)一般應(yīng)考慮哪些因素？12.母體藥物中可用于前藥設(shè)計(jì)的功能基不包括（）A、-O-B、-COOHC、-OHD、-NH2E、上述所有功能基13.類(lèi)肽常見(jiàn)的修飾方法不包括（）A、環(huán)化修飾B、引入限制性氨基酸C、骨架修飾D、三級(jí)結(jié)構(gòu)模擬物14.下列哪種氨基酸衍生物是alpha，alpha-二烷基甘氨酸類(lèi)似物（）A、DegB、TicC、AdpD、AzeE、Ape15.簡(jiǎn)述受體分子四大家族。16.引起藥物毒性的因素有哪些？17.簡(jiǎn)述生物膜的化學(xué)組成，說(shuō)明為什么新藥設(shè)計(jì)必須研究生物膜的性質(zhì)。18.葉酸19.舉例說(shuō)明非經(jīng)典的電子等排體。20.簡(jiǎn)述新藥開(kāi)發(fā)流程。21.類(lèi)藥性22.簡(jiǎn)述主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其在治療中的應(yīng)用。23.簡(jiǎn)述二態(tài)模型的占領(lǐng)－活化學(xué)說(shuō)的基本要點(diǎn)。24.根據(jù)化合物庫(kù)的來(lái)源不同，可以將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為哪些？25.軟藥設(shè)計(jì)的基本原則是什么？第2卷一.參考題庫(kù)(共25題)1.說(shuō)明重組受體的作用和優(yōu)勢(shì)。2.軟藥3.組合庫(kù)合成技術(shù)不包括以下哪一項(xiàng)（）A、氣相合成技術(shù)B、固相合成技術(shù)C、液相合成技術(shù)D、動(dòng)態(tài)組合化學(xué)4.基因敲除5.20世紀(jì)中葉至今屬于（）A、天然藥物原始發(fā)現(xiàn)時(shí)期B、天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)時(shí)期C、化學(xué)合成藥物發(fā)現(xiàn)時(shí)期D、藥物設(shè)計(jì)時(shí)期6.藥動(dòng)基團(tuán)7.舉例說(shuō)明作用于RAS中不同靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)實(shí)例？8.下列抗病毒藥物中，哪些屬于逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（）A、齊多夫定B、司他夫定C、拉米夫定D、阿巴卡韋E、去羥肌苷9.寫(xiě)出索引組合合成過(guò)程和篩選方法。10.基于糖環(huán)修飾的核苷類(lèi)抗病毒藥物具有什么結(jié)構(gòu)特征？它們的主要作用機(jī)制是什么？11.簡(jiǎn)述CoMFA。12.設(shè)計(jì)“Me?Too藥物”主要有哪些策略和方法？13.合理藥物設(shè)計(jì)14.下列抗病毒藥物中，哪種屬于無(wú)環(huán)核苷磷酸酯類(lèi)化合物（）A、泛昔洛韋B、噴昔洛韋C、更昔洛韋D、阿昔洛韋E、西多福韋15.軟類(lèi)似物16.組合化學(xué)的基本特點(diǎn)是什么？17.以下哪一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是siRNA所具備的（）A、5’-端磷酸B、3’-端磷酸C、5’-端羥基D、一個(gè)未配對(duì)核苷酸E、單鏈核酸18.反義核酸在進(jìn)行化學(xué)修飾時(shí)要進(jìn)行哪些方面的考慮？19.定向篩選20.Ludi屬于全新藥物設(shè)計(jì)的哪種設(shè)計(jì)方法（）A、模板定位法B、分子碎片法C、原子生長(zhǎng)法D、從頭計(jì)算法21.經(jīng)典的生物電子等排體包括那些？22.簡(jiǎn)述基于癥狀途徑的藥物設(shè)計(jì)的主要步驟。23.藥效構(gòu)象24.定量構(gòu)效關(guān)系25.分子識(shí)別第3卷一.參考題庫(kù)(共25題)1.關(guān)于活性位點(diǎn)分析的說(shuō)法正確的是（）A、活性位點(diǎn)分析是進(jìn)行全新藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)B、一般應(yīng)用簡(jiǎn)單的分子或碎片做探針C、GOLD是常用的活性位點(diǎn)分析方法D、屬于基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法2.（）能抑制跨膜鈣內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)的鈣釋放。3.下列哪些說(shuō)法是正確的（）A、可以用-O-N=CH-基團(tuán)取代苯環(huán)，得到活性很好的化合物B、基團(tuán)反轉(zhuǎn)是常見(jiàn)的一種非經(jīng)典電子等排類(lèi)型，是不同功能基團(tuán)鍵進(jìn)行的電子等排置換C、“Me?Too藥物”具有投入少、成功率高、風(fēng)險(xiǎn)低、產(chǎn)出多、經(jīng)濟(jì)效益客觀、周期短等特點(diǎn)D、電子等排體不可用來(lái)證明化合物的必需基團(tuán)E、在生物電子等排的運(yùn)用中，四價(jià)基團(tuán)的取代并不常見(jiàn)，但有研究發(fā)現(xiàn)用Si和Ge取代化合物中的C原子，可以改善化合物的芳香特性4.簡(jiǎn)述藥物發(fā)現(xiàn)的基本階段。5.合理酶抑制劑設(shè)計(jì)6.試述前藥設(shè)計(jì)的目的。7.簡(jiǎn)述鈣離子成為胞內(nèi)信使的基礎(chǔ)。8.簡(jiǎn)述化合物的三個(gè)來(lái)源。9.（）是指經(jīng)過(guò)不同的信號(hào)分子轉(zhuǎn)換，將信息傳遞到效應(yīng)部位。10.（）定量的描述了穩(wěn)態(tài)條件下酶催化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。A、米式方程B、米歇爾方程C、Hansch方程D、Whitney方程11.治療指數(shù)12.受體13.基于片段的藥物設(shè)計(jì)中，片段庫(kù)的建立需要注意哪些問(wèn)題？14.組合化學(xué)的目的是通過(guò)（）發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物或者對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化。15.藥物的酶抑制劑不具備以下哪種特征（）A、對(duì)靶酶的抑制活性B、對(duì)靶酶的特異性C、對(duì)靶酶的高效性D、良好的藥物代謝與動(dòng)力學(xué)性質(zhì)16.高通量藥物篩選方法的步驟不包括（）A、計(jì)算機(jī)虛擬篩選B、初篩和復(fù)篩C、深入篩選D、確證篩選17.簡(jiǎn)述軟類(lèi)似物的設(shè)計(jì)原理。18.生物信息的特征分別是（）、（）、（）、（）19.G-蛋白偶聯(lián)受體的主要配體有（）A、腎上腺素B、多巴胺C、趨化因子D、維生素E、胰島素20.小分子藥物利用哪幾種方式與核酸結(jié)合。21.NNRTIs是一類(lèi)中藥的抗HIV感染藥物，具有半衰期長(zhǎng)、吸收好、高效低毒、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，但不包括下列特點(diǎn)的哪一項(xiàng)（）A、與酶的變構(gòu)區(qū)域作用，細(xì)胞毒性很小，RT的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑B、結(jié)構(gòu)上各不相同C、不易產(chǎn)生耐藥性D、對(duì)HIV-1顯示較高的特異性22.用（）替代酯基常?？商岣呋衔锏拇x穩(wěn)定性。23.酶的激活作用不包括以下（）A、酶原的激活B、酶的變構(gòu)激活C、酶的共價(jià)修飾激活D、酶的活性位點(diǎn)激活24.基于調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計(jì)不是（）A、維生素D受體配體的藥物設(shè)計(jì)B、調(diào)節(jié)cAMP和cGMP信號(hào)通路的藥物設(shè)計(jì)C、調(diào)節(jié)激酶系統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)D、調(diào)節(jié)鈣的藥物設(shè)計(jì)25.化合物庫(kù)第1卷參考答案一.參考題庫(kù)1.參考答案:化合物分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與其ADME之間存在密切的聯(lián)系，根據(jù)其相關(guān)性預(yù)測(cè)化合物的體內(nèi)過(guò)程，從類(lèi)藥性角度設(shè)計(jì)具有適宜ADME和優(yōu)良藥動(dòng)學(xué)特征的藥物的方法。2.參考答案:將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容在一個(gè)分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)調(diào)地完成治療過(guò)程。3.參考答案: 定向活性部位抑制劑分子中含有識(shí)別基團(tuán)和反應(yīng)基團(tuán)： 1.識(shí)別基團(tuán)：具有與酶可逆結(jié)合的部位，作用是將抑制劑引入到酶的活性部位，起到受體識(shí)別作用又叫識(shí)別基團(tuán)。識(shí)別基團(tuán)的結(jié)構(gòu)可能類(lèi)似于底物、輔酶等； 2.反應(yīng)基團(tuán)：識(shí)別基團(tuán)上連接或修飾有反應(yīng)活性的化學(xué)基團(tuán)或原子，當(dāng)抑制劑與酶形成可逆復(fù)合物時(shí)，接近酶的活性部位的活性基團(tuán)的反應(yīng)點(diǎn)在復(fù)合物內(nèi)反應(yīng)，使酶和抑制劑共價(jià)結(jié)合，改變了酶的構(gòu)象并使其失活。4.參考答案: 1.基于核酸代謝機(jī)理的藥物設(shè)計(jì) 2.基于核酸序列結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì) 3.基于DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì) 4.基于RNA三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)5.參考答案:通過(guò)綜合分析，合理設(shè)計(jì)出選選擇性的配體結(jié)構(gòu)特征，并能同時(shí)作用于多靶點(diǎn)的藥物。多靶點(diǎn)藥物治療，簡(jiǎn)而言之，可以同時(shí)作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中的多個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)各靶點(diǎn)的作用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使總效應(yīng)大于單個(gè)效應(yīng)之和。多靶點(diǎn)藥物治療可以克服許多單靶點(diǎn)藥物的局限性，同時(shí)調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的多個(gè)環(huán)節(jié)，不易產(chǎn)生抗藥性，達(dá)到最佳的治療效果。6.參考答案:在核酸的代謝合成與代謝分解過(guò)程中，有許多酶參與其中，這些酶尤其是某些特異性的酶就成為藥物設(shè)計(jì)的理想靶點(diǎn)；同時(shí)模擬核酸代謝過(guò)程中的底物結(jié)構(gòu)，也是藥物設(shè)計(jì)的一條重要途徑。核苷或核苷酸是病毒復(fù)制過(guò)程中所必需攝取的物質(zhì)，通過(guò)對(duì)核苷結(jié)構(gòu)的改造，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒復(fù)制過(guò)程的干擾。7.參考答案:細(xì)胞內(nèi)通過(guò)腺苷環(huán)化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，而cGMP是由GTP通過(guò)和cAMP相同的途徑產(chǎn)生和滅活的。8.參考答案: 間接藥物設(shè)計(jì)法的基本原理：在受體結(jié)構(gòu)未知的情況下，利用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)有活性的各種類(lèi)型生物活性分子進(jìn)行計(jì)算分析，得到三維構(gòu)效關(guān)系模型，通過(guò)計(jì)算機(jī)顯示其構(gòu)象推測(cè)受體的空間構(gòu)型，并以此虛擬受體進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)；這種方法猶如量衣裁新衣訂做服裝。 在未知靶蛋白三維結(jié)構(gòu)的情況下，可運(yùn)用計(jì)算化學(xué)手段（分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)和量子化學(xué)）來(lái)計(jì)算分子各種構(gòu)象的相對(duì)能量，并采用系統(tǒng)搜尋和幾何距離等方法進(jìn)行構(gòu)象分析，尋找出一系列化合物中共同的藥效基團(tuán)，并確定藥效基團(tuán)的距離、鍵角和二面角、氫鍵作用位點(diǎn)和疏水作用區(qū)，從而建立這類(lèi)化合物的藥效基團(tuán)模型（pharmacophore）運(yùn)用該模型可反推出受體受點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，再由其進(jìn)行設(shè)計(jì)，并可預(yù)測(cè)新設(shè)計(jì)化合物的生物活性。 間接藥物設(shè)計(jì)的方法主要包括以下三種： 1.3D-QSAR法是將藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬合出定量關(guān)系，再依此關(guān)系設(shè)計(jì)新的化合物； 2.藥效團(tuán)模型法（pharmacophore?modeling）是對(duì)一系列活性化合物作3D-QSAR分析研究，并結(jié)合構(gòu)象分析總結(jié)出一些對(duì)活性至關(guān)重要的原子和基團(tuán)以及空間關(guān)系，反推出與之結(jié)合的受體的立體形狀、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，推測(cè)出靶物質(zhì)的信息。得到虛擬受體模型，再依次來(lái)設(shè)計(jì)新的配基分子； 3.基于藥效團(tuán)模型得三維結(jié)構(gòu)搜尋方法（pharmacophore?based?three-dimensionalStructure?searching）是以藥效團(tuán)模型為搜尋標(biāo)準(zhǔn)來(lái)搜尋小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，得到新的配基分子。9.參考答案:A10.參考答案:當(dāng)多肽的一個(gè)或幾個(gè)酰胺鍵被電子等排體取代得到的擬似物就稱(chēng)為假肽。11.參考答案: 1.原藥與載體的鍵和部位在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶反應(yīng)可被裂解。 2.前藥本身應(yīng)無(wú)活性或活性低于母藥，其制備應(yīng)簡(jiǎn)單易行。 3.載體分子應(yīng)無(wú)毒性或無(wú)生理活性，且廉價(jià)易得。 4.前藥應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)能定量地轉(zhuǎn)化成原藥，而且有足夠快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。12.參考答案:A13.參考答案:D14.參考答案:A15.參考答案:按照國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPHAC）和藥物分類(lèi)委員會(huì)（NC-IUPHAR）的建議，將受體分為四大類(lèi)，即受體分子四大家族，G-蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、酶性單鏈跨膜受體（又稱(chēng)催化性受體）和配基依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄因子受體等。16.參考答案: 1.靶標(biāo)毒性 2.脫靶效應(yīng) 3.活性代謝物 4.氧化應(yīng)激17.參考答案: 生物膜的化學(xué)組成生物膜由水和有形物質(zhì)組成，水占80%，有形物質(zhì)包括類(lèi)脂類(lèi)、蛋白質(zhì)、少量的糖和微量金屬離子等。 脂質(zhì)：脂質(zhì)是構(gòu)成生物膜最基本的結(jié)構(gòu)物質(zhì)，脂質(zhì)包括磷脂、膽固醇和糖脂等，其中以磷脂為主要成分； 蛋白質(zhì)（包括酶）：組成生物膜的蛋白質(zhì)多屬α螺旋狀的肽鏈二級(jí)結(jié)構(gòu)以上的結(jié)構(gòu)的團(tuán)塊，分別具有不同的功能，生物膜中的蛋白質(zhì)又可分為內(nèi)嵌蛋白質(zhì)和表面蛋白質(zhì)等； 多糖類(lèi)：生物膜中含有一定的寡糖類(lèi)物質(zhì)，它們大多與膜蛋白結(jié)合，少數(shù)與膜脂結(jié)合。糖類(lèi)在膜上的分布是不對(duì)稱(chēng)的，全部都處于細(xì)胞膜的外側(cè)。生物膜中組成寡糖的單糖主要有半乳糖、半乳糖胺、甘露糖、葡萄糖和葡萄糖胺等，生物膜中的糖類(lèi)化合物在信息傳遞和相互識(shí)別方面具有重要作用；水和金屬離子組成等。 新藥設(shè)計(jì)必須研究生物膜的性質(zhì)的原因是： 藥物從用藥部位到達(dá)靶細(xì)胞需要通過(guò)許多的細(xì)胞層，也就是要通過(guò)無(wú)數(shù)的細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞水平的一群細(xì)胞器（如線(xiàn)粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、內(nèi)質(zhì)器、溶酶體等）的膜，而這些過(guò)程都與膜的通透轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。細(xì)胞是機(jī)體生命的基本功能單位，也是藥物作用的初始部位，藥物選擇性作用的組織細(xì)胞被稱(chēng)為該藥的靶細(xì)胞（Target?cell）。 大多數(shù)受體（receptor）是在細(xì)胞膜上的，也是膜的組成部分，很多藥物就是通過(guò)影響細(xì)胞膜的功能而發(fā)揮藥效的；如果作用靶點(diǎn)在細(xì)胞內(nèi)，藥物還必須透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮作用。而藥物正是通過(guò)作用于靶細(xì)胞上受體、離子載體（ion?carrier）或載體等，改變膜的通透性或引起細(xì)胞內(nèi)有關(guān)酶的活性改變，而產(chǎn)生藥理活性作用的；生物膜不僅關(guān)系到藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，也是藥效學(xué)過(guò)程中與藥物作用的關(guān)鍵性初始部位。 故了解膜的構(gòu)造、性質(zhì)以及藥物與膜之間的相互作用，對(duì)于設(shè)計(jì)新藥和改造老藥都是非常重要的。18.參考答案:核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子。19.參考答案: “酯基倒置”，－COOR與-OCOR基團(tuán)等排 鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷?。┦沁哙人岬孽セ?。而安那度爾是哌啶醇的酯，兩者具有相似的溶解度，藥效學(xué)相同，但酯基倒置后，后者的鎮(zhèn)痛作用比前者增強(qiáng)了15倍。 M膽堿受體激動(dòng)劑 檳榔堿是中樞神經(jīng)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，其酯基被3-烷基-1，2，4-噻二唑或3-烷基-1，2，4-噁二唑置換，仍然保持強(qiáng)效M受體激動(dòng)作用。 羥基與甲磺酰氨基的變換 羥基既是氫鍵的接受體也是氫鍵的給予體，因此在作等排體變換時(shí)，應(yīng)考慮到這兩種不同的鍵合能力。酚羥基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氫鍵的能力，這是它們的共性。 α受體的激動(dòng)劑 去氧腎上腺素的酚羥基被甲磺酰氨基替代，盡管所得化合物無(wú)酚羥基，但仍具有α受體的激動(dòng)作用。兩者的pKa分別為9.6、9.1，提示：該酸性基團(tuán)對(duì)激動(dòng)α受體起重要作用。 β受體拮抗劑：異丙腎上腺素的酚羥基用甲磺酰氨基替代，分別得到β受體拮抗劑索特瑞醇、索他洛爾，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同時(shí)，因?yàn)榧谆酋０被槐籓-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因而延長(zhǎng)了作用時(shí)間。兩者均用于抗心律失常和抗高血壓。 沙丁醇胺（舒喘靈） 將兒茶酚的間位羥基變?yōu)榱u甲基，降低了O-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活作用，舒張支氣管平滑肌，用作平喘藥。 將沙丁醇胺的苯環(huán)變?yōu)榈扰朋w吡啶環(huán)，成為選擇性的β2激動(dòng)劑吡布特羅，為吸入性平喘藥（平喘療效優(yōu)于沙丁胺醇）。 四氮唑是羧基的生物電子等排體，二者酸性相近，但四氮唑在體內(nèi)代謝穩(wěn)定，且對(duì)胃腸道刺激較小，因此經(jīng)常以其作為羧基的電子等排取代，出現(xiàn)在多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的藥物修飾中。 非甾體抗炎藥氟芬那酸（2－134）和甲氯芬那酸（2－135）分子中的羧基，用電子等排體四氮唑替代而成的相應(yīng)化合物（2－136）和（2－137）也具有很好的抗炎活性，對(duì)胃腸道刺激較小。20.參考答案: 21.參考答案:化合物與已知藥物的相似性。具有類(lèi)藥性的化合物并不一定是藥物，但具有成藥的可能比較大。22.參考答案: 半衰期（t1/2）決定給藥間隔：給藥間隔大于半衰期，藥物濃度會(huì)產(chǎn)生大的波動(dòng)；小于半衰期則會(huì)產(chǎn)生藥物積累。 清除率決定給藥速度：保持藥物進(jìn)入量＝藥物的清除量； 生物利用度決定劑量調(diào)整：藥物在血中達(dá)到最佳臨床效果而不引起毒性的濃度范圍，一般處于最小有效濃度MEC和最小中毒濃度MTC之間； 表觀分布容積決定負(fù)荷劑量：達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需藥物量＝穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥物量，即負(fù)荷劑量＝穩(wěn)態(tài)時(shí)藥物量。23.參考答案: 1.把激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)受體的作用區(qū)別為在同一個(gè)分子上的兩個(gè)不同的作用點(diǎn)； 2.未被藥物占領(lǐng)的受體有兩種狀態(tài)，一種是活化態(tài)R，另一種是活化態(tài)R#，兩者間存在動(dòng)態(tài)平衡； 3.激動(dòng)劑對(duì)R#有較高的親和力，使平衡向生成R#方向移動(dòng)，拮抗劑對(duì)R受體有較高的親和力，使平衡向R方向移動(dòng)； 4.由于大分子構(gòu)象的變化，當(dāng)拮抗劑與受體結(jié)合，激動(dòng)劑不能再與受體結(jié)合，反之亦然。24.參考答案: （1）大范圍?多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 （2）通過(guò)主題庫(kù)的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 （3）基于已有知識(shí)進(jìn)行定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 （4）運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物25.參考答案: 整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似； 易代謝的部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的?易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑； 通過(guò)易代謝部分的代謝附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測(cè)的代謝速率代謝產(chǎn)物無(wú)毒，低毒或沒(méi)有明顯的生物活性?代謝過(guò)程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體?軟類(lèi)似物的設(shè)計(jì)從季胺鹽型表面活性劑開(kāi)始的?一些陽(yáng)離子表面活性劑對(duì)微生物有效，但毒性大。第2卷參考答案一.參考題庫(kù)1.參考答案: 傳統(tǒng)的受體制備是從大量的組織勻漿中提取，而利用重組受體技術(shù)課把受體或受體亞型的基因從人體組織中克隆出來(lái)，再在微生物或哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。 與傳統(tǒng)的受體制備技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)為： 1.基因來(lái)自于人體組織，重組后的受體是人的而不是動(dòng)物的，并且得到的受體在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞膜上，包含了G-蛋白等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，更接近人體的自然狀態(tài)，最終的試驗(yàn)結(jié)果與在人體試驗(yàn)的結(jié)果直接相關(guān)； 2.可大量制備用傳統(tǒng)制備方法難以獲得的、或只在特定組織中存在的以及純的受體；因此越來(lái)越多的研究者利用重組受體進(jìn)行藥物篩選研究。例如親代謝谷氨酸受體、神經(jīng)肽Y受體、A3腎上腺素受體亞型等多種重組受體已經(jīng)建立并應(yīng)用于藥物篩選。2.參考答案: 據(jù)藥物的代謝機(jī)理，所設(shè)計(jì)的藥物在完成治療作用后，可按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化就失去活性，斷下的碎片無(wú)毒或幾乎無(wú)毒，并不再留在體內(nèi)產(chǎn)生有害的后續(xù)反應(yīng)，而被迅速排出體外，從而使藥物所期望的活性和毒性分開(kāi)。3.參考答案:A4.參考答案:該技術(shù)把編碼目標(biāo)蛋白的基因敲除，產(chǎn)生不再表達(dá)該蛋白的動(dòng)物，研究該目標(biāo)蛋白的功能，為靶點(diǎn)的特征提供很多有用的信息。5.參考答案:D6.參考答案:藥物中參與體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程的基團(tuán)。本身不具有顯著的生物活性，只決定藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。7.參考答案: （1）針對(duì)腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體三個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)和新藥開(kāi)發(fā)。研發(fā)初出三種劃時(shí)代的藥物：阿利吉倫、卡托普利和洛沙坦。 （2）卡托普利：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ是已知最強(qiáng)的縮血管活性物質(zhì)之一。產(chǎn)生降壓效應(yīng)。 （3）洛沙坦：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。 （4）阿利吉倫：腎素抑制劑，但使用后出現(xiàn)反應(yīng)性血漿腎素濃度顯著升高。8.參考答案:A,B,C,D,E9.參考答案: 10.參考答案:糖環(huán)修飾最常見(jiàn)的方式是針對(duì)脫氧核糖的3-羥基在DNA鏈的延伸過(guò)程中的作用而進(jìn)行的。通過(guò)對(duì)3-羥基進(jìn)行非羥基化取代、脫氧修飾或L-構(gòu)型修飾后，這些核苷類(lèi)似物將被細(xì)胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。其作用機(jī)制是：核苷類(lèi)似物發(fā)揮抗病毒活性的一個(gè)途徑是由于這些三磷酸衍生物是DNA聚合酶底物dNTP的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，他們通過(guò)與DNA聚合酶結(jié)合并連接到DNA鏈上，由于其3-羥基的缺失，不能再繼續(xù)進(jìn)行5—3的鏈的延長(zhǎng)，因而使病毒DNA的復(fù)制被終止。11.參考答案: 即比較分子場(chǎng)分析方法 假定：在分子水平上，影響生物活性的相互作用通常是非共價(jià)力，利用分子力學(xué)力場(chǎng)（立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)）可以較好地解釋分子的活性。 CoMFA通過(guò)研究化合物與相互作用對(duì)象之間進(jìn)行的各種非共價(jià)相互作用（范德華相互作用、靜電相互作用，氫鍵相互作用和疏水相互作用等）的分布來(lái)探求化合物分子的性質(zhì)，并稱(chēng)這些相互作用為場(chǎng)。 按照該方法的原理，如果一組結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物以同樣的方式作用與同一個(gè)受體化合物，那么它們與受體分子之間的各種作用場(chǎng)應(yīng)該有一定的相似性，而其活性取決于每個(gè)化合物周?chē)肿訄?chǎng)的差別。 在受體的三維結(jié)構(gòu)或者化合物與受體的相互作用模式不很清楚的情況下，通過(guò)研究這一組類(lèi)似結(jié)構(gòu)的分子周?chē)膱?chǎng)的分布情況，并將這些場(chǎng)與活性定量地建立相關(guān)關(guān)系，便可以推測(cè)受體的某些性質(zhì)，而由此建立起來(lái)的數(shù)學(xué)模型又可以用來(lái)預(yù)測(cè)新的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的活性。 基本假設(shè)：一系列類(lèi)似化合物以同一機(jī)制作用于同一受體，受體活性部位的分子場(chǎng)分布是確定的。12.參考答案: 現(xiàn)在所說(shuō)的metoo藥物，通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過(guò)取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并繞開(kāi)專(zhuān)利的藥物。本質(zhì)上是一類(lèi)化學(xué)創(chuàng)新藥，但與全新結(jié)構(gòu)的新化學(xué)實(shí)體相比，創(chuàng)新性略低。MeToo藥物的研究設(shè)計(jì)中，使用的主要技術(shù)手段多為生物電子等排原理。一般可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行MeToo藥物的設(shè)計(jì)。 1.經(jīng)常進(jìn)行知識(shí)的追蹤與更新，關(guān)注新出現(xiàn)的突破性新藥，運(yùn)用生物電子等排等理論，對(duì)新出現(xiàn)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，希望以此能找到作用機(jī)制形同、相似甚至相反的新化學(xué)實(shí)體，用于疾病的治療。 2.在追蹤新藥的過(guò)程中，如發(fā)現(xiàn)尚無(wú)專(zhuān)利保護(hù)的NCE，要盡快進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，若能找到活性更優(yōu)的化合物，要盡快申請(qǐng)專(zhuān)利，形成自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。 3.對(duì)已有專(zhuān)利保護(hù)的新藥，要對(duì)專(zhuān)利進(jìn)行深入調(diào)研，研究專(zhuān)利保護(hù)的范圍，在不侵犯別人專(zhuān)利的情況下進(jìn)行專(zhuān)利邊緣的創(chuàng)新。 我們可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行專(zhuān)利邊緣的創(chuàng)新： （1）有意識(shí)的對(duì)化合物的局部化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以改變藥物的脂水分配系數(shù)、酸堿性、體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的方向及延長(zhǎng)作用時(shí)間等； （2）引入雜原子，甚至是稀有元素，以改變化合物的元素組成； （3）對(duì)同一領(lǐng)域的多個(gè)專(zhuān)利同時(shí)進(jìn)行研究和調(diào)研，分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，通過(guò)拼合原理，運(yùn)用藥物化學(xué)和化學(xué)合成知識(shí)，將兩部分或兩部分以上的活性構(gòu)象融合在一個(gè)新的化合物中； （4）重視手性藥物的開(kāi)發(fā)與研究，可以吧以前外消旋體供藥的化合物進(jìn)行拆分或進(jìn)行手性立體合成，將異構(gòu)體分開(kāi)來(lái)研究，有可能會(huì)得到新的“MeToo”藥物?？傊琈eToo藥物的設(shè)計(jì)，要求我們隊(duì)專(zhuān)利進(jìn)行深入的調(diào)研，撞我基本的專(zhuān)利法知識(shí)，運(yùn)用藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等藥學(xué)知識(shí)，對(duì)專(zhuān)利已保護(hù)的化合物進(jìn)行充分的研究，以突破專(zhuān)利的保護(hù)，設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)新穎的MeToo藥物。13.參考答案:根據(jù)藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中基礎(chǔ)研究所揭示的藥物作用靶點(diǎn)（受體），再參考其內(nèi)源性配體或天然藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，根據(jù)配體理化性質(zhì)尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子，以便有效發(fā)現(xiàn)、達(dá)到和選擇性作用于靶點(diǎn)的又具藥理活性的先導(dǎo)物；或根據(jù)靶點(diǎn)3D結(jié)構(gòu)直接設(shè)計(jì)活性配體。14.參考答案:E15.參考答案:是一類(lèi)已知活性的藥物，或者是生物活性化合物的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，但分子中有一個(gè)特別容易代謝的部分，其理化性質(zhì)、分子形狀和與受體的互補(bǔ)性應(yīng)與先導(dǎo)物相同或相似。16.參考答案: 采用不同構(gòu)件同時(shí)合成大量的不同的化合物，步驟有限，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，但是合成的化合物庫(kù)內(nèi)包含大量的化合物。 主要特點(diǎn)： A.一步生成多種產(chǎn)物。（基本特點(diǎn)） B.活性篩選的高通量化17.參考答案:A18.參考答案:1.與靶RNA的親和能力；2.對(duì)堿基錯(cuò)配的識(shí)別能力，應(yīng)不與錯(cuò)配序列結(jié)合；3.對(duì)核酸酶的穩(wěn)定性，應(yīng)能拮抗外切酶和內(nèi)切酶的水解；4.對(duì)RNaseH的激活能力，與RNA形成雜合體后有能成為酶的底物與不能成為底物之分；5.化學(xué)穩(wěn)定性，應(yīng)能在pH7.4的生理?xiàng)l件下穩(wěn)定存在；6.脂溶性，應(yīng)與細(xì)胞膜或細(xì)胞組織具有高親和性；7.應(yīng)具有足夠高的血藥濃度；8.與蛋白質(zhì)的結(jié)合，非反義作用通常與此相關(guān)，與血漿蛋白結(jié)合后往往能提高體內(nèi)穩(wěn)定性；9.合成成本，應(yīng)能在合理的成本范圍內(nèi)進(jìn)行大規(guī)模合成。19.參考答案:以特異的生物活性為指標(biāo)，針對(duì)先導(dǎo)物優(yōu)化研究的衍生物，以期找到生物活性更優(yōu)的先導(dǎo)物。20.參考答案:B21.參考答案:一價(jià)原子和基團(tuán)；二價(jià)原子和基團(tuán)；三價(jià)原子和基團(tuán)；四取代的原子；環(huán)系等價(jià)體。22.參考答案: A.建立疾病的模型，模擬所研究疾病的某些癥狀； B.進(jìn)行模型的確證利用臨床上對(duì)該疾病有效的藥物進(jìn)行驗(yàn)證，以證明該模型的有效性； C.化合物的篩選若被篩化合物的藥效比現(xiàn)有藥物有所提高，或者兩者活性相當(dāng)，但被篩化合物的毒副作用小，則可作為先導(dǎo)物； D.最后進(jìn)行先導(dǎo)物優(yōu)化參考疾病模型篩選結(jié)果，考慮藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和不良反應(yīng)。23.參考答案:藥物分子與受體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象。24.參考答案:研究一組化合物的生物活性與結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，結(jié)構(gòu)特征以理化參數(shù)、分子拓?fù)鋮?shù)、量子化學(xué)指數(shù)或結(jié)構(gòu)碎片指數(shù)來(lái)表示，用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)回歸分析，并以數(shù)學(xué)模型表達(dá)和概括出量變規(guī)律。25.參考答案:某給定受體對(duì)作用物選擇性結(jié)合并產(chǎn)生某種特定功能的過(guò)程，是分子間強(qiáng)烈而特殊的非共價(jià)鍵作用。第3卷參考答案一.參考題庫(kù)1.參考答案:A,B2.參考答案:鈣拮抗劑3.參考答案:A,C,E4.參考答案: 共包括6個(gè)階段。 基礎(chǔ)研究階段：對(duì)疾病進(jìn)行生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)致病機(jī)理確定疾病的多種靶點(diǎn)及相關(guān)的新化學(xué)實(shí)體（NCE）； 可行性分析：考察基礎(chǔ)研究成果的可靠性、有效性及適應(yīng)市場(chǎng)的價(jià)格能力； 項(xiàng)目研究（臨床前）：以先導(dǎo)化合物為候選藥物，進(jìn)行藥學(xué)、藥理和毒理學(xué)等方面的研究，以求發(fā)現(xiàn)可進(jìn)行臨床研究的研究中新藥（IND）； 非臨床開(kāi)發(fā)：是根據(jù)項(xiàng)目研究判斷候選藥物能否做研究中新藥，并向藥物管理法定部門(mén)申請(qǐng)臨床研究的總體評(píng)價(jià)，也是一個(gè)決策過(guò)程。 臨床研究：以人體為試驗(yàn)對(duì)象，確證IND的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，確定該IND能否被新藥審評(píng)中心批準(zhǔn)投產(chǎn)及進(jìn)入市場(chǎng)。進(jìn)行人體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ試驗(yàn)。 注冊(cè)申請(qǐng)：臨床試驗(yàn)確證有效后，進(jìn)入注冊(cè)申請(qǐng)階段，獲得國(guó)家法定機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，才能上市銷(xiāo)售。5.參考答案:是將有關(guān)酶催化機(jī)制和結(jié)構(gòu)的相關(guān)知識(shí)用于指導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)。6.參考答案: 1.通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，改變藥物（或先導(dǎo)化合物）的物理化學(xué)性質(zhì)，以改善藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，提高生物利用度； 2.提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度，延長(zhǎng)作用時(shí)間； 3.提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性，去除或降低毒副作用； 4.改善藥物的不良?xì)馕丁?.參考答案: 1.細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外鈣離子之間濃度差較大； 2.鈣離子本身的特殊性也更能與靶蛋白形成特異性的和緊密的結(jié)合。8.參考答案: ①?天然產(chǎn)物的提取物； ②?通過(guò)組合化學(xué)合成的化合物，常以化合物組合庫(kù)的形式提供； ③?各研究機(jī)構(gòu)合成積累的庫(kù)存化合物。9.參考答案:信號(hào)傳導(dǎo)10.參考答案:A11.參考答案: 半數(shù)致死量（藥量）LD50與半數(shù)有效量ED50之比：TI=LD50/ED50，一般的，TI越大，它的安全性和有效性越有保證。12.參考答案:生物體的細(xì)胞膜上或細(xì)胞以?xún)?nèi)能與某些