原發(fā)性肺癌影像組學(xué)可重復(fù)性研究進(jìn)展

摘要

影像組學(xué)作為一門新興學(xué)科在肺腫瘤性病變中應(yīng)用廣泛，該學(xué)科定量分析的前提是圖像特征具有較高的可重復(fù)性。多數(shù)研究表明組學(xué)特征穩(wěn)定性的影響因素頗多，胸部生理運(yùn)動(dòng)更增加了病灶圖像特征應(yīng)用價(jià)值的不確定性。本文旨在對(duì)原發(fā)性肺癌影像組學(xué)在CT、MRI及PET-CT中的可重復(fù)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。肺癌是肺內(nèi)最常見的惡性腫瘤，居國(guó)內(nèi)癌癥患病率和病死率首位。影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)及評(píng)估肺腫瘤的重要手段。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)，人工智能在影像醫(yī)學(xué)上有了新的突破，機(jī)器學(xué)習(xí)作為人工智能的核心技術(shù)旨在發(fā)掘圖像隱藏紋理信息，為影像組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展提供新機(jī)遇。然而，多數(shù)研究顯示圖像特征穩(wěn)定性的影響因素頗多，不穩(wěn)定的特征直接影響預(yù)測(cè)模型的診斷效能。對(duì)于胸部來(lái)說(shuō)，特征穩(wěn)定性除涉及技術(shù)層面外，還需考慮呼吸、循環(huán)等生理運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的影響，這進(jìn)一步增加了肺癌影像組學(xué)研究的難度。因此，筆者旨在綜述原發(fā)性肺癌影像組學(xué)在CT、MRI及PET-CT中的可重復(fù)性研究進(jìn)展，試圖尋找影像組學(xué)在肺癌開展研究的合適方式和相關(guān)注意事項(xiàng)，以提高研究結(jié)果的適用性。一、影像組學(xué)概述荷蘭學(xué)者基于腫瘤異質(zhì)性將影像組學(xué)定義為高通量地從放射影像中提取大量特征，采用自動(dòng)或半自動(dòng)分析方法將影像學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可挖掘數(shù)據(jù)空間。具體研究步驟包括：①高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化影像圖像采集與重建；②感興趣區(qū)圖像分割；③高通量特征信息提取與篩選；④分析定量特征并構(gòu)建分類或建立臨床預(yù)測(cè)模型；⑤建立共享數(shù)據(jù)庫(kù)。另外，組學(xué)提取的特征需同時(shí)滿足信息性、非冗余性和高重復(fù)性，研究結(jié)果也需進(jìn)行多中心驗(yàn)證。二、肺癌影像組學(xué)的臨床應(yīng)用肺癌組學(xué)分析的影像技術(shù)主要包括CT、PET-CT及MRI，影像組學(xué)能在肺腫瘤開展，得益于肺實(shí)質(zhì)與腫瘤之間天然密度差及病變生物學(xué)差異，該差異有助于病灶分割及病灶特征異質(zhì)性分析。目前，肺癌影像組學(xué)發(fā)展方向集中在疾病鑒別診斷、基因表型預(yù)測(cè)、療效與預(yù)后評(píng)估等多個(gè)方面，而模型及特征穩(wěn)定性是研究應(yīng)用的前提。三、胸部影像組學(xué)可重復(fù)性的影響因素1.圖像獲取與重建：圖像獲取是組學(xué)研究的首要步驟，獲取圖像的灰度信息除反映病變特征外，還和掃描設(shè)備、掃描方式、輻射劑量、重建方法、像素大小等密不可分，該差異用于組學(xué)定量研究時(shí)需高度重視。

圖像重建算法可以影響組學(xué)特征穩(wěn)定性。對(duì)部分特征而言，算法對(duì)特征穩(wěn)定性的影響明顯大于觀察者測(cè)量變異造成的影響，有研究顯示超過(guò)80%肺結(jié)節(jié)特征在不同算法（B30f和B50f算法）下變異較大，且平掃圖像下的不穩(wěn)定特征更多。增強(qiáng)掃描雖可提高部分特征穩(wěn)定性，但對(duì)圖像采集時(shí)間也有一定要求。推薦使用延遲60~150s的圖像進(jìn)行肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別，但該研究?jī)H提取13個(gè)紋理特征，結(jié)果是否能推廣到所有機(jī)型及其他紋理特征還需大樣本、多中心研究。在PET-CT圖像中，對(duì)需離散化處理的圖像數(shù)據(jù)，點(diǎn)擴(kuò)展函數(shù)（PSF）重建算法可通過(guò)降低圖像噪聲獲得比有序子集-期望最大化（OSEM）算法及時(shí)間飛行迭代重建（TOF）算法更多的穩(wěn)定特征。

圖像層厚、像素大小等同樣會(huì)影響組學(xué)特征適用性。比較不同采集模式、圖像層厚及重建算法下肺結(jié)節(jié)良惡性分類的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示平掃、薄層（1.25mm）、標(biāo)準(zhǔn)算法下的高斯濾波紋理鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性診斷效能最高，原因是薄層圖像可提高圖像空間分辨率，便于隱匿信息的顯示；標(biāo)準(zhǔn)算法既能保持較高空間頻率，又能降低圖像噪聲；平掃減少了對(duì)比劑對(duì)腫瘤異質(zhì)性的干擾，提高結(jié)節(jié)鑒別診斷效能。盡管有研究提出增強(qiáng)掃描獲得的特征穩(wěn)定性更高，但即便保持相同掃描參數(shù)，不同機(jī)型或相同機(jī)型重復(fù)掃描，特征穩(wěn)定性仍會(huì)受到影響。間隔15min進(jìn)行兩次胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)超過(guò)80%特征具有較好穩(wěn)定性（concordancecorrelationcoefficient,CCC>0.85)，而在相同間隔掃描時(shí)間下發(fā)現(xiàn)僅30%特征可重復(fù)性較高（CCC≥0.9）。這兩項(xiàng)研究結(jié)果相差甚遠(yuǎn)，可能與病灶位置、選用的特征類型、呼吸狀態(tài)及心血管搏動(dòng)偽影等有關(guān)。研究PET-CT融合圖像重復(fù)測(cè)量對(duì)圖像特征的影響，該研究納入11例非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）患者，間隔1d重復(fù)兩次掃描處理得到融合圖像，在基于最大攝取50%閾值分割算法下提取特征，發(fā)現(xiàn)71%的特征穩(wěn)定性較高（ICC≥0.8）。重復(fù)掃描在療效評(píng)估確定參數(shù)值變化范圍時(shí)必不可少，因此，為使圖像信息更精確反映疾病轉(zhuǎn)歸，不僅需要規(guī)范前后掃描模式，還要積極取得患者配合，保證病灶顯示的可信度。

2.病灶分割的可重復(fù)性：圖像分割是影像組學(xué)研究流程中的重要步驟，分割方式直接影響信息完整性與準(zhǔn)確度，分割差異可導(dǎo)致組學(xué)結(jié)果不穩(wěn)定。目前，病灶分割方法包括手動(dòng)分割、半自動(dòng)分割及自動(dòng)分割。其中，半自動(dòng)分割是目前較常用的分割方法，相對(duì)于手動(dòng)分割而言，提高了放射特征的穩(wěn)定性。當(dāng)然，半自動(dòng)分割的不同算法同樣會(huì)影響特征可重復(fù)性。

有研究表明，相比于圖像重建算法，感興趣區(qū)（regionofinterest,ROI）輪廓變異對(duì)PET-CT圖像特征穩(wěn)定性影響更大。比較了NSCLC、乳腺癌、直腸癌不同半自動(dòng)分割算法［自適應(yīng)方法（VOITAB）、基于最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值的40%閾值法（VOI40%）］下特征穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)均勻性、對(duì)比度、差異性和粗糙性在不同算法下有較高可重復(fù)性。比較手動(dòng)分割（FH）、基于最大強(qiáng)度40%閾值分割算法（40P）、自適應(yīng)貝葉斯算法（FLAB）下特征可重復(fù)性，并利用不同算法建立生存預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明使用40P算法與手動(dòng)分割和FLAB算法預(yù)測(cè)生存期的能力相當(dāng)，但40P分割算法獲得的穩(wěn)定特征更多。由于便捷的分割方式及可靠的圖像特征，目前PET-CT圖像分割多采用基于標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）的閾值勾畫法。但這種方法也存在不足，尤其當(dāng)腫瘤與鄰近血管或胸膜相貼，病灶與周圍組織灰度值相近時(shí)，分割難度會(huì)增加。CT圖像的分割方式同樣會(huì)影響肺結(jié)節(jié)特征穩(wěn)定性，且對(duì)病灶侵犯胸膜、縱隔的Ⅲ期、Ⅳ期NSCLC影響更為顯著。

除分割算法外，觀察者經(jīng)驗(yàn)是影響病灶分割的另一個(gè)主要因素，其中，磨玻璃成分起著關(guān)鍵作用。經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師傾向于勾畫病灶實(shí)性成分，而缺乏經(jīng)驗(yàn)者注重勾畫磨玻璃成分，導(dǎo)致混雜磨玻璃結(jié)節(jié)觀察者間變異性明顯高于實(shí)性結(jié)節(jié)。另外，勾畫差異直接影響圖像特征的提取，因而在利用特征評(píng)估腫瘤療效時(shí)，基線檢查和隨訪檢查的圖像判斷最好由同一名醫(yī)師完成，以減小觀察者間變異對(duì)療效判斷帶來(lái)的影響。

3.特征提取的可重復(fù)性：特征提取屬于圖像分析范疇，是數(shù)字圖像處理的高級(jí)階段。特征提取前需對(duì)原始圖像進(jìn)行預(yù)處理，將灰度信息轉(zhuǎn)化為肉眼不可見的紋理信息。不同預(yù)處理方法對(duì)圖像特征的影響尚處于研究階段，提取時(shí)離群點(diǎn)的控制、強(qiáng)度范圍的設(shè)定、回收箱的數(shù)目等都會(huì)對(duì)放射組學(xué)特征產(chǎn)生顯著影響。目前灰度離散化對(duì)影像特征可重復(fù)性的研究已有報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)回收箱數(shù)量對(duì)CT灌注圖像特征穩(wěn)定性有較大影響。特征提取所涉及的軟件及算法復(fù)雜，常需要多學(xué)科合作參與，這也進(jìn)一步增加了組學(xué)實(shí)踐應(yīng)用的困難性。

4.病灶本身特性對(duì)特征可重復(fù)性的影響：病灶大小、位置、攝取能力及呼吸運(yùn)動(dòng)等會(huì)對(duì)特征定量分析帶來(lái)顯著影響。位于血管周圍病灶的小病灶分割異質(zhì)性相對(duì)較高，SUV低的病灶特征可重復(fù)性差，這是由于病灶攝取與圖像噪聲有關(guān)，圖像噪聲不僅直接影響特征穩(wěn)定性，還可通過(guò)影響病灶分割進(jìn)一步降低特征可重復(fù)性。對(duì)于胸部PET-CT成像，呼吸運(yùn)動(dòng)和圖像噪聲引起的空間模糊效應(yīng)是影響特征再現(xiàn)性的主要因素。為減少生理運(yùn)動(dòng)偽影影響，提高圖像特征穩(wěn)定性，4D成像紋理分析在CT及PET-CT中已有應(yīng)用。研究認(rèn)為，4DCT掃描能識(shí)別更多不穩(wěn)定的特征，在特征穩(wěn)定性篩選方面存在一定價(jià)值，因而可作為消除不穩(wěn)定放射特征的替代方法。

現(xiàn)有研究表明肺結(jié)節(jié)周邊特征也存在一定臨床價(jià)值［27］，但病灶周圍圖像特征穩(wěn)定性研究相對(duì)較少。認(rèn)為瘤周3~12mm內(nèi)小波紋理特征穩(wěn)定性和再現(xiàn)性與瘤周距離有關(guān)。該類研究的難點(diǎn)也涉及ROI勾畫，不同分割方式也將直接導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的適用性。

5.深度學(xué)習(xí)模型穩(wěn)定性的影響因素：深度學(xué)習(xí)是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的擴(kuò)展，其核心包括算法、計(jì)算力和大數(shù)據(jù)。深度學(xué)習(xí)通過(guò)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方式利用層次學(xué)習(xí)方法，將多類訓(xùn)練任務(wù)有機(jī)結(jié)合，形成endtoend的自動(dòng)化結(jié)構(gòu)，此過(guò)程中，三大核心要素均可影響模型性能。在大數(shù)據(jù)層面，樣本大小、數(shù)據(jù)同質(zhì)性、完整性等是保證深度學(xué)習(xí)結(jié)果穩(wěn)定的重要條件。樣本量不足可直接降低神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)能力，使模型診斷效能及診斷穩(wěn)定性不及放射組學(xué)。成像參數(shù)的改變可影響數(shù)據(jù)同質(zhì)性，有研究顯示深度學(xué)習(xí)開發(fā)的先進(jìn)算法能在一定程度上減少成像條件對(duì)結(jié)果的影響，但的研究得到了相反的結(jié)論，認(rèn)為在鑒別肺腺癌病理類型時(shí)，深度學(xué)習(xí)與影像組學(xué)相比更容易受CT參數(shù)變化的影響，這可能與研究使用的樣本量及算法類型有關(guān)。深度學(xué)習(xí)另兩大要素算法和計(jì)算能力存在于“暗箱”中，“暗箱”內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的復(fù)雜性和隨機(jī)性降低了深度學(xué)習(xí)的可解釋性。目前，肺結(jié)節(jié)檢測(cè)分類的深度學(xué)習(xí)算法包括深度置信網(wǎng)絡(luò)（deepbeliefnetwork，DBN）、棧式去噪自編碼器（stackeddenoisingautoencoders，SDAE）、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutionalneuralnetworks，CNN）等幾大類，不同算法基于的統(tǒng)計(jì)方法和基本假設(shè)不同，因而檢測(cè)速度、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性等均存在差異，有學(xué)者認(rèn)為SDAE算法具有對(duì)噪聲不敏感，魯棒性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。另外，也有研究比較了不同分類器識(shí)別不同機(jī)型高分辨率CT（HRCT）圖像模式的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示支持向量機(jī)分類器（SVM）算法的分類準(zhǔn)確性相對(duì)較高，且可降低不同掃描儀對(duì)特征變異性的影響。

6.基于胸部MRI圖像的組學(xué)特征可重復(fù)性：MR成像信號(hào)來(lái)源于組織間復(fù)雜相互作用，使用同一機(jī)器同一序列掃描相對(duì)可保證組織對(duì)比度不變，但病灶信號(hào)強(qiáng)度會(huì)發(fā)生變化。矯正成像對(duì)組織信號(hào)強(qiáng)度影響的解決方法包括圖像定量補(bǔ)償（即標(biāo)準(zhǔn)化）或僅分析基于體素間信號(hào)強(qiáng)度變化的特征。

胸部MR易受呼吸及心臟搏動(dòng)的影響，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）序列瘤肺界面畸變可影響病灶分割。比較不同腫瘤（肺、卵巢、結(jié)直腸、肝）表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）重復(fù)掃描特征穩(wěn)定性后發(fā)現(xiàn)肺腫瘤特征變異性最大，這是由于胸部ADC圖像空間分辨率低，而紋理特征本質(zhì)上又依賴于圖像空間分辨率，降低了特征穩(wěn)定性。另外，DWI對(duì)運(yùn)動(dòng)和磁化率敏感，腫瘤邊緣畸變及部分容積效應(yīng)也可降低圖像特征穩(wěn)定性。四、圖像特征穩(wěn)定性控制方法如上所述，圖像特征穩(wěn)定性的影響因素頗多，保證特征穩(wěn)定性是影像組學(xué)研究的重點(diǎn)與挑戰(zhàn)。首先，在影像獲取方面，使用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)圖像能降低異質(zhì)性影響，相同掃描儀下的增強(qiáng)薄層標(biāo)準(zhǔn)重建算法也可獲得較穩(wěn)定的組學(xué)特征。然而需注意的是，特征穩(wěn)定性與模型準(zhǔn)確性無(wú)明確關(guān)聯(lián)，例如，增強(qiáng)圖像雖可獲得更穩(wěn)定的特征，但其反映病灶紋理異質(zhì)性能力不及平掃，因而實(shí)際應(yīng)用需根據(jù)研究目的選擇合適的掃描參數(shù)。多中心或回顧性研究往往不能保證圖像參數(shù)完全一致，此時(shí)可借助計(jì)算機(jī)對(duì)圖像進(jìn)行相關(guān)預(yù)處理。例如，不同像素圖像可通過(guò)重采樣和Butterworth低通濾波器進(jìn)行歸一化；不同重建算法的圖像可通過(guò)CNN算法轉(zhuǎn)化功能提高特征穩(wěn)定性［12］；圖像層厚不一致可利用CNN中超分辨率算法（SR）改進(jìn)；不同掃描儀及成像協(xié)議獲得的圖像可運(yùn)用基于R語(yǔ)言的ComBat函數(shù)在不改變紋理差異的基礎(chǔ)上，減少成像參數(shù)差異對(duì)特征的影響；部分分類器及分類算法也可以減少圖像變異對(duì)特征魯棒性帶來(lái)的影響，如SVM分類器、SDAE算法等。其次，在病灶分割方面，3D薄層的半自動(dòng)分割方式可準(zhǔn)確識(shí)別病灶邊界，提