原發(fā)性肺癌影像組學(xué)可重復(fù)性研究進(jìn)展

摘要

影像組學(xué)作為一門新興學(xué)科在肺腫瘤性病變中應(yīng)用廣泛，該學(xué)科定量分析的前提是圖像特征具有較高的可重復(fù)性。多數(shù)研究表明組學(xué)特征穩(wěn)定性的影響因素頗多，胸部生理運動更增加了病灶圖像特征應(yīng)用價值的不確定性。本文旨在對原發(fā)性肺癌影像組學(xué)在CT、MRI及PET-CT中的可重復(fù)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。肺癌是肺內(nèi)最常見的惡性腫瘤，居國內(nèi)癌癥患病率和病死率首位。影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)及評估肺腫瘤的重要手段。隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，人工智能在影像醫(yī)學(xué)上有了新的突破，機(jī)器學(xué)習(xí)作為人工智能的核心技術(shù)旨在發(fā)掘圖像隱藏紋理信息，為影像組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展提供新機(jī)遇。然而，多數(shù)研究顯示圖像特征穩(wěn)定性的影響因素頗多，不穩(wěn)定的特征直接影響預(yù)測模型的診斷效能。對于胸部來說，特征穩(wěn)定性除涉及技術(shù)層面外，還需考慮呼吸、循環(huán)等生理運動帶來的影響，這進(jìn)一步增加了肺癌影像組學(xué)研究的難度。因此，筆者旨在綜述原發(fā)性肺癌影像組學(xué)在CT、MRI及PET-CT中的可重復(fù)性研究進(jìn)展，試圖尋找影像組學(xué)在肺癌開展研究的合適方式和相關(guān)注意事項，以提高研究結(jié)果的適用性。一、影像組學(xué)概述荷蘭學(xué)者基于腫瘤異質(zhì)性將影像組學(xué)定義為高通量地從放射影像中提取大量特征，采用自動或半自動分析方法將影像學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可挖掘數(shù)據(jù)空間。具體研究步驟包括：①高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化影像圖像采集與重建；②感興趣區(qū)圖像分割；③高通量特征信息提取與篩選；④分析定量特征并構(gòu)建分類或建立臨床預(yù)測模型；⑤建立共享數(shù)據(jù)庫。另外，組學(xué)提取的特征需同時滿足信息性、非冗余性和高重復(fù)性，研究結(jié)果也需進(jìn)行多中心驗證。二、肺癌影像組學(xué)的臨床應(yīng)用肺癌組學(xué)分析的影像技術(shù)主要包括CT、PET-CT及MRI，影像組學(xué)能在肺腫瘤開展，得益于肺實質(zhì)與腫瘤之間天然密度差及病變生物學(xué)差異，該差異有助于病灶分割及病灶特征異質(zhì)性分析。目前，肺癌影像組學(xué)發(fā)展方向集中在疾病鑒別診斷、基因表型預(yù)測、療效與預(yù)后評估等多個方面，而模型及特征穩(wěn)定性是研究應(yīng)用的前提。三、胸部影像組學(xué)可重復(fù)性的影響因素1.圖像獲取與重建：圖像獲取是組學(xué)研究的首要步驟，獲取圖像的灰度信息除反映病變特征外，還和掃描設(shè)備、掃描方式、輻射劑量、重建方法、像素大小等密不可分，該差異用于組學(xué)定量研究時需高度重視。

圖像重建算法可以影響組學(xué)特征穩(wěn)定性。對部分特征而言，算法對特征穩(wěn)定性的影響明顯大于觀察者測量變異造成的影響，有研究顯示超過80%肺結(jié)節(jié)特征在不同算法（B30f和B50f算法）下變異較大，且平掃圖像下的不穩(wěn)定特征更多。增強(qiáng)掃描雖可提高部分特征穩(wěn)定性，但對圖像采集時間也有一定要求。推薦使用延遲60~150s的圖像進(jìn)行肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別，但該研究僅提取13個紋理特征，結(jié)果是否能推廣到所有機(jī)型及其他紋理特征還需大樣本、多中心研究。在PET-CT圖像中，對需離散化處理的圖像數(shù)據(jù)，點擴(kuò)展函數(shù)（PSF）重建算法可通過降低圖像噪聲獲得比有序子集-期望最大化（OSEM）算法及時間飛行迭代重建（TOF）算法更多的穩(wěn)定特征。

圖像層厚、像素大小等同樣會影響組學(xué)特征適用性。比較不同采集模式、圖像層厚及重建算法下肺結(jié)節(jié)良惡性分類的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示平掃、薄層（1.25mm）、標(biāo)準(zhǔn)算法下的高斯濾波紋理鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性診斷效能最高，原因是薄層圖像可提高圖像空間分辨率，便于隱匿信息的顯示；標(biāo)準(zhǔn)算法既能保持較高空間頻率，又能降低圖像噪聲；平掃減少了對比劑對腫瘤異質(zhì)性的干擾，提高結(jié)節(jié)鑒別診斷效能。盡管有研究提出增強(qiáng)掃描獲得的特征穩(wěn)定性更高，但即便保持相同掃描參數(shù)，不同機(jī)型或相同機(jī)型重復(fù)掃描，特征穩(wěn)定性仍會受到影響。間隔15min進(jìn)行兩次胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)超過80%特征具有較好穩(wěn)定性（concordancecorrelationcoefficient,CCC>0.85)，而在相同間隔掃描時間下發(fā)現(xiàn)僅30%特征可重復(fù)性較高（CCC≥0.9）。這兩項研究結(jié)果相差甚遠(yuǎn)，可能與病灶位置、選用的特征類型、呼吸狀態(tài)及心血管搏動偽影等有關(guān)。研究PET-CT融合圖像重復(fù)測量對圖像特征的影響，該研究納入11例非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）患者，間隔1d重復(fù)兩次掃描處理得到融合圖像，在基于最大攝取50%閾值分割算法下提取特征，發(fā)現(xiàn)71%的特征穩(wěn)定性較高（ICC≥0.8）。重復(fù)掃描在療效評估確定參數(shù)值變化范圍時必不可少，因此，為使圖像信息更精確反映疾病轉(zhuǎn)歸，不僅需要規(guī)范前后掃描模式，還要積極取得患者配合，保證病灶顯示的可信度。

2.病灶分割的可重復(fù)性：圖像分割是影像組學(xué)研究流程中的重要步驟，分割方式直接影響信息完整性與準(zhǔn)確度，分割差異可導(dǎo)致組學(xué)結(jié)果不穩(wěn)定。目前，病灶分割方法包括手動分割、半自動分割及自動分割。其中，半自動分割是目前較常用的分割方法，相對于手動分割而言，提高了放射特征的穩(wěn)定性。當(dāng)然，半自動分割的不同算法同樣會影響特征可重復(fù)性。

有研究表明，相比于圖像重建算法，感興趣區(qū)（regionofinterest,ROI）輪廓變異對PET-CT圖像特征穩(wěn)定性影響更大。比較了NSCLC、乳腺癌、直腸癌不同半自動分割算法［自適應(yīng)方法（VOITAB）、基于最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值的40%閾值法（VOI40%）］下特征穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)均勻性、對比度、差異性和粗糙性在不同算法下有較高可重復(fù)性。比較手動分割（FH）、基于最大強(qiáng)度40%閾值分割算法（40P）、自適應(yīng)貝葉斯算法（FLAB）下特征可重復(fù)性，并利用不同算法建立生存預(yù)測模型，結(jié)果表明使用40P算法與手動分割和FLAB算法預(yù)測生存期的能力相當(dāng)，但40P分割算法獲得的穩(wěn)定特征更多。由于便捷的分割方式及可靠的圖像特征，目前PET-CT圖像分割多采用基于標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）的閾值勾畫法。但這種方法也存在不足，尤其當(dāng)腫瘤與鄰近血管或胸膜相貼，病灶與周圍組織灰度值相近時，分割難度會增加。CT圖像的分割方式同樣會影響肺結(jié)節(jié)特征穩(wěn)定性，且對病灶侵犯胸膜、縱隔的Ⅲ期、Ⅳ期NSCLC影響更為顯著。

除分割算法外，觀察者經(jīng)驗是影響病灶分割的另一個主要因素，其中，磨玻璃成分起著關(guān)鍵作用。經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師傾向于勾畫病灶實性成分，而缺乏經(jīng)驗者注重勾畫磨玻璃成分，導(dǎo)致混雜磨玻璃結(jié)節(jié)觀察者間變異性明顯高于實性結(jié)節(jié)。另外，勾畫差異直接影響圖像特征的提取，因而在利用特征評估腫瘤療效時，基線檢查和隨訪檢查的圖像判斷最好由同一名醫(yī)師完成，以減小觀察者間變異對療效判斷帶來的影響。

3.特征提取的可重復(fù)性：特征提取屬于圖像分析范疇，是數(shù)字圖像處理的高級階段。特征提取前需對原始圖像進(jìn)行預(yù)處理，將灰度信息轉(zhuǎn)化為肉眼不可見的紋理信息。不同預(yù)處理方法對圖像特征的影響尚處于研究階段，提取時離群點的控制、強(qiáng)度范圍的設(shè)定、回收箱的數(shù)目等都會對放射組學(xué)特征產(chǎn)生顯著影響。目前灰度離散化對影像特征可重復(fù)性的研究已有報道，研究發(fā)現(xiàn)回收箱數(shù)量對CT灌注圖像特征穩(wěn)定性有較大影響。特征提取所涉及的軟件及算法復(fù)雜，常需要多學(xué)科合作參與，這也進(jìn)一步增加了組學(xué)實踐應(yīng)用的困難性。

4.病灶本身特性對特征可重復(fù)性的影響：病灶大小、位置、攝取能力及呼吸運動等會對特征定量分析帶來顯著影響。位于血管周圍病灶的小病灶分割異質(zhì)性相對較高，SUV低的病灶特征可重復(fù)性差，這是由于病灶攝取與圖像噪聲有關(guān)，圖像噪聲不僅直接影響特征穩(wěn)定性，還可通過影響病灶分割進(jìn)一步降低特征可重復(fù)性。對于胸部PET-CT成像，呼吸運動和圖像噪聲引起的空間模糊效應(yīng)是影響特征再現(xiàn)性的主要因素。為減少生理運動偽影影響，提高圖像特征穩(wěn)定性，4D成像紋理分析在CT及PET-CT中已有應(yīng)用。研究認(rèn)為，4DCT掃描能識別更多不穩(wěn)定的特征，在特征穩(wěn)定性篩選方面存在一定價值，因而可作為消除不穩(wěn)定放射特征的替代方法。

現(xiàn)有研究表明肺結(jié)節(jié)周邊特征也存在一定臨床價值［27］，但病灶周圍圖像特征穩(wěn)定性研究相對較少。認(rèn)為瘤周3~12mm內(nèi)小波紋理特征穩(wěn)定性和再現(xiàn)性與瘤周距離有關(guān)。該類研究的難點也涉及ROI勾畫，不同分割方式也將直接導(dǎo)致實驗結(jié)果的適用性。

5.深度學(xué)習(xí)模型穩(wěn)定性的影響因素：深度學(xué)習(xí)是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的擴(kuò)展，其核心包括算法、計算力和大數(shù)據(jù)。深度學(xué)習(xí)通過數(shù)據(jù)驅(qū)動方式利用層次學(xué)習(xí)方法，將多類訓(xùn)練任務(wù)有機(jī)結(jié)合，形成endtoend的自動化結(jié)構(gòu)，此過程中，三大核心要素均可影響模型性能。在大數(shù)據(jù)層面，樣本大小、數(shù)據(jù)同質(zhì)性、完整性等是保證深度學(xué)習(xí)結(jié)果穩(wěn)定的重要條件。樣本量不足可直接降低神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)能力，使模型診斷效能及診斷穩(wěn)定性不及放射組學(xué)。成像參數(shù)的改變可影響數(shù)據(jù)同質(zhì)性，有研究顯示深度學(xué)習(xí)開發(fā)的先進(jìn)算法能在一定程度上減少成像條件對結(jié)果的影響，但的研究得到了相反的結(jié)論，認(rèn)為在鑒別肺腺癌病理類型時，深度學(xué)習(xí)與影像組學(xué)相比更容易受CT參數(shù)變化的影響，這可能與研究使用的樣本量及算法類型有關(guān)。深度學(xué)習(xí)另兩大要素算法和計算能力存在于“暗箱”中，“暗箱”內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的復(fù)雜性和隨機(jī)性降低了深度學(xué)習(xí)的可解釋性。目前，肺結(jié)節(jié)檢測分類的深度學(xué)習(xí)算法包括深度置信網(wǎng)絡(luò)（deepbeliefnetwork，DBN）、棧式去噪自編碼器（stackeddenoisingautoencoders，SDAE）、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutionalneuralnetworks，CNN）等幾大類，不同算法基于的統(tǒng)計方法和基本假設(shè)不同，因而檢測速度、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性等均存在差異，有學(xué)者認(rèn)為SDAE算法具有對噪聲不敏感，魯棒性強(qiáng)的優(yōu)勢。另外，也有研究比較了不同分類器識別不同機(jī)型高分辨率CT（HRCT）圖像模式的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示支持向量機(jī)分類器（SVM）算法的分類準(zhǔn)確性相對較高，且可降低不同掃描儀對特征變異性的影響。

6.基于胸部MRI圖像的組學(xué)特征可重復(fù)性：MR成像信號來源于組織間復(fù)雜相互作用，使用同一機(jī)器同一序列掃描相對可保證組織對比度不變，但病灶信號強(qiáng)度會發(fā)生變化。矯正成像對組織信號強(qiáng)度影響的解決方法包括圖像定量補(bǔ)償（即標(biāo)準(zhǔn)化）或僅分析基于體素間信號強(qiáng)度變化的特征。

胸部MR易受呼吸及心臟搏動的影響，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）序列瘤肺界面畸變可影響病灶分割。比較不同腫瘤（肺、卵巢、結(jié)直腸、肝）表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）重復(fù)掃描特征穩(wěn)定性后發(fā)現(xiàn)肺腫瘤特征變異性最大，這是由于胸部ADC圖像空間分辨率低，而紋理特征本質(zhì)上又依賴于圖像空間分辨率，降低了特征穩(wěn)定性。另外，DWI對運動和磁化率敏感，腫瘤邊緣畸變及部分容積效應(yīng)也可降低圖像特征穩(wěn)定性。四、圖像特征穩(wěn)定性控制方法如上所述，圖像特征穩(wěn)定性的影響因素頗多，保證特征穩(wěn)定性是影像組學(xué)研究的重點與挑戰(zhàn)。首先，在影像獲取方面，使用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫圖像能降低異質(zhì)性影響，相同掃描儀下的增強(qiáng)薄層標(biāo)準(zhǔn)重建算法也可獲得較穩(wěn)定的組學(xué)特征。然而需注意的是，特征穩(wěn)定性與模型準(zhǔn)確性無明確關(guān)聯(lián)，例如，增強(qiáng)圖像雖可獲得更穩(wěn)定的特征，但其反映病灶紋理異質(zhì)性能力不及平掃，因而實際應(yīng)用需根據(jù)研究目的選擇合適的掃描參數(shù)。多中心或回顧性研究往往不能保證圖像參數(shù)完全一致，此時可借助計算機(jī)對圖像進(jìn)行相關(guān)預(yù)處理。例如，不同像素圖像可通過重采樣和Butterworth低通濾波器進(jìn)行歸一化；不同重建算法的圖像可通過CNN算法轉(zhuǎn)化功能提高特征穩(wěn)定性［12］；圖像層厚不一致可利用CNN中超分辨率算法（SR）改進(jìn)；不同掃描儀及成像協(xié)議獲得的圖像可運用基于R語言的ComBat函數(shù)在不改變紋理差異的基礎(chǔ)上，減少成像參數(shù)差異對特征的影響；部分分類器及分類算法也可以減少圖像變異對特征魯棒性帶來的影響，如SVM分類器、SDAE算法等。其次，在病灶分割方面，3D薄層的半自動分割方式可準(zhǔn)確識別病灶邊界，提