硫代硫酸鈉在鉑類(lèi)藥物治療惡性實(shí)體腫瘤耳腎毒性的防治

鉑類(lèi)藥物治療惡性實(shí)體腫瘤耳腎毒性的防治-注射用硫代硫酸鈉在腫瘤科的應(yīng)用腫瘤治療及現(xiàn)狀鉑類(lèi)化療耳腎毒性發(fā)生機(jī)制鉑類(lèi)化療耳腎毒性解毒藥—硫代硫酸鈉用法用量及注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用-病例分享目錄據(jù)2021年癌癥報(bào)告顯示，全國(guó)惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)380.4萬(wàn)例，相當(dāng)于平均每天超過(guò)1萬(wàn)人被確診為癌癥，每分鐘有7個(gè)人被確診為癌癥。2021年中國(guó)癌癥新發(fā)病例數(shù)前十的癌癥分別是：肺癌，結(jié)直腸癌，胃癌,乳腺癌，肝癌，食管癌，甲狀腺癌，胰腺癌，前列腺癌，宮頸癌，這十種癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的78%。癌癥發(fā)病率和死亡率逐年攀升隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，腫瘤治療正逐步邁進(jìn)「精準(zhǔn)醫(yī)療」時(shí)代，但手術(shù)、放療和化療仍是癌癥治療的三大支柱?；熕幬锬軞绨┘?xì)胞，是一種全身性治療手段，對(duì)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都有一定的治療效果，但化療藥物毒副作用大。隨著化

療藥物的不斷更新?lián)Q代，毒副作用雖較之前有所減少，但化療藥

物所帶來(lái)的毒副作用仍然影響著患者的生活質(zhì)量及依從性。腫瘤治療呈現(xiàn)多樣化，化療仍是腫瘤治療中的支柱其他治

療生物免度及

吧向治療放療手術(shù)化

療腫瘤治療及現(xiàn)狀鉑類(lèi)化療耳腎毒性發(fā)生機(jī)制鉑類(lèi)化療耳腎毒性解毒藥—硫代硫酸鈉用法用量及注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用-病例分享目錄聽(tīng)力損傷通過(guò)順鉑誘導(dǎo)的線粒體細(xì)胞溶質(zhì)活性氧物質(zhì)介導(dǎo)的耳蝸外毛細(xì)胞的逐步死亡，從而影響聽(tīng)力頻率。以順鉑為代表的鉑類(lèi)化療藥物造成聽(tīng)力損傷的機(jī)制0mV臨床實(shí)踐指南建議使用硫代硫酸鈉預(yù)防順鉑引起的非轉(zhuǎn)移性肝母細(xì)胞瘤兒童和青少年的耳毒性，考慮使用硫代硫酸鈉用于預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的除肝母細(xì)胞瘤以外的非轉(zhuǎn)移性癌癥兒童和青少年的耳毒性[2]建議給予患者預(yù)防性使用拮抗耳毒性的藥物，如硫代硫酸鈉、氨磷汀、N-

乙酰半胱氨酸等，目前，多種聽(tīng)力保護(hù)藥物已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段[1][1]魏蒙，袁曉軍.實(shí)體腫瘤兒童預(yù)防性使用鉑類(lèi)耳毒性拮抗藥物研究進(jìn)展[].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2018,38(3):357-360.[2]Freyer

DR,Brock

PR,Chang

KW,et

al.Prevention

ofcisplatin-inducedototoxicity

in

children

and

adolescentswith

cancer.a

dinical

practice

guideline.Lancet

Child

Adolesc

Health.2020

Feb;4(2):141-150.鉑類(lèi)化療藥物耳毒性處理措施DDP進(jìn)入機(jī)體后，90%可與血漿蛋白結(jié)合，且大部分直接經(jīng)

腎臟排泄，并在腎臟中具有高聚集、高排泄、高代謝的特點(diǎn)。大劑量或連續(xù)給予DDP可引起腎臟近端腎小管上皮細(xì)胞不可

逆急性壞死，腎臟結(jié)構(gòu)和功能紊亂，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致腎衰竭甚

至死亡。DDP進(jìn)入腎小管細(xì)胞，會(huì)發(fā)揮多重作用，最終導(dǎo)致

細(xì)胞凋亡或壞死，其中最常見(jiàn)的是細(xì)胞毒作用(核DNA損傷)、

細(xì)胞器功能障礙(轉(zhuǎn)運(yùn)體)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、炎癥

信號(hào)通路等。順鉑化療藥物腎毒性發(fā)生機(jī)制尹連紅，張一葫，彭金詠.順鉑誘導(dǎo)腎毒性的分子機(jī)制及中藥干預(yù)研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2020,01:13-18.al硫代硫酸鈉作為競(jìng)爭(zhēng)性抑

制劑，減少順鉑腎毒性。

《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌

注化療臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)

(2019)》中提到婦科

腫瘤患者接受順鉑進(jìn)行HIPEC時(shí)，給予硫代硫酸

鈉可緩解順鉑的腎臟毒性。常見(jiàn)的還有谷胱甘肽(GSH)和乙基二巰基氨基甲酸酯選擇給藥時(shí)間：下午和

傍晚是順鉑的最佳給藥

時(shí)間，腎毒性低。改變給藥途徑：局部用

藥，腫瘤部位濃度高，

血藥濃度不會(huì)升高。雙途徑療法：腹腔或動(dòng)脈注

射順鉑，靜脈使用硫代

硫酸鈉。預(yù)先飲水、輸液或使用

利尿藥，減少鉑元素的

沉積，減輕腎毒性。使用高滲透性活性物質(zhì)，

產(chǎn)生水合作用，增加血

漿尿素通透性，減少腎

毒性發(fā)生。[1]普健，勞山.順鉑腎毒性機(jī)制及其防護(hù)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2008,10:194-195.[2]劉劍，徐韶東.常見(jiàn)鉑類(lèi)抗腫痛藥物不良反應(yīng)的比較與防治[J].中國(guó)藥房，2013,24(30):2857-2859.[3]李品，林仲秋.婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2019)[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2019,02:194-201.

[4]嚴(yán)穎徐兆發(fā).順鉑腎毒性防治方法的研究進(jìn)展[J].

日本醫(yī)學(xué)介紹，2003,08:379-381.微量元素硒、鉍、鋅等，

有一定預(yù)防腎毒性作用中藥，銀杏提取物、黃

芪提取物，具有降低腎

毒性功效鉑類(lèi)化療藥物腎毒性處理措施飲水、輸液、利尿藥

或高滲透性活性物質(zhì)圖氧化劑/拮抗劑[3I[4]調(diào)整給藥方式其他(1[4]腫瘤治療及現(xiàn)狀鉑類(lèi)化療耳腎毒性發(fā)生機(jī)制鉑類(lèi)化療耳腎毒性解毒藥—硫代硫酸鈉用法用量及注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用-病例分享目錄硫代硫酸鈉基本信息·硫代硫酸鈉-又稱次硫酸鈉，大蘇打或海波，簡(jiǎn)稱STS,

具有還原性和堿性·是硫取代了硫酸鈉(Na?SO?)中的一個(gè)氧而形成的，所以叫硫代硫酸鈉；因含5個(gè)結(jié)晶水，又稱五水硫代硫酸鈉Na+

Na+【通用名】:注射用硫代硫酸鈉【分子式】:Na?S?O?·5H?O【適應(yīng)癥】:主要用于氰化物中毒，也可用于砷、汞、鉛、鉍、碘等中毒【性狀】:白色顆粒狀粉末【規(guī)格】0.32g(相當(dāng)于0.5g的Na?S?O?

·5H?O);0.64g

(相當(dāng)于1.0g的Na?S?O?

:5H?O)【有效期】36個(gè)月【生產(chǎn)企業(yè)】上海上藥新亞藥業(yè)有限公司國(guó)家基藥品種、醫(yī)保甲類(lèi)品種、國(guó)家短缺藥品、急(搶)救藥品種硫代硫酸鈉基本信息抗腫瘤藥中毒

硫代硫酸鈉可用于治療氮芥及一些其他抗腫瘤藥外滲本藥還可用來(lái)使一些抗腫瘤藥在廢棄之前失

活的處理。還試驗(yàn)靜脈輸注硫代硫酸鈉用于降低一些抗腫瘤藥

的全身毒性。據(jù)報(bào)道，本藥可降低與腹膜內(nèi)注射順鉑相

關(guān)的腎毒性的發(fā)生率(見(jiàn)第667頁(yè)對(duì)腎臟的影響項(xiàng)下預(yù)

防)及與卡鉑相關(guān)的聽(tīng)覺(jué)喪失的發(fā)生率(見(jiàn)第661頁(yè)對(duì)

耳的影響)。《馬丁代爾藥物大典》馬丁代爾

藥物大典(…

.P解腎毒性作用機(jī)制：硫代硫酸鈉與順鉑共價(jià)結(jié)合后，減少順鉑的活化程度，并且其在腎臟的濃度較高，能夠減少順鉑在腎小管的重吸收，從而減少順鉑所致腎毒性。解耳毒性作用機(jī)制：硫代硫酸鈉與鉑/蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合，將其毒性降至最低；清除活性氧和提高內(nèi)源性還原劑的水平，減少鉑類(lèi)引起的耳毒性硫代硫酸鈉解鉑類(lèi)化療藥物耳腎毒性作用機(jī)制I

期臨床試驗(yàn)表明STS

與順鉑聯(lián)用降低兒童的聽(tīng)力損失發(fā)生率目的：評(píng)估硫代硫酸鈉預(yù)防聽(tīng)力損失的效果病例：125例新診斷出癌癥(肝母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤等用順鉑治療的癌癥類(lèi)型)且聽(tīng)力測(cè)定正常的患者，年齡1-18歲。方法：順鉑治療組：64名兒童僅接受順鉑治療，以80mg/m2

的劑量服用，持續(xù)6小時(shí)順鉑加硫代硫酸鈉治療組：61名兒童接受順鉑-STS(以16g/m?的劑量，在停用順鉑后6小時(shí)靜脈內(nèi)給藥)結(jié)果：104名患者接受聽(tīng)力測(cè)試，順鉑-硫代硫酸鈉組聽(tīng)力損失風(fēng)險(xiǎn)降低50%在26名接受順鉑-STS

治療報(bào)告的194個(gè)不良反應(yīng)中，沒(méi)有和STS

直接相關(guān)的。Ce1pleeohCénggCis=grk4CG=g6(otd

Se

houfeCrtup#

ofe4指sodmhae動(dòng)(otu

mCami

emh分CabsdhofeCen

1eelrheae

0FreyerDR,Chen

L,Krailo

MD,etal.Effectsofsodiumthiosulfateversusobservationondevelopment

ofcisplatin-induced

hearing

loss

in

childrenwith

cancer

(ACCL0431);:a

multicentre,randomised,controlled,open-label,phase3trial.Lancet

Oncol.2017

Jan;18(1):63-74.《柳葉刀·腫瘤》2017聽(tīng)力損失發(fā)生率(%)56.428.6順

鉑

+STS順鉑組604020目的：證實(shí)順鉑聯(lián)用硫代硫酸鈉可降低順鉑相關(guān)的耳毒性，而不會(huì)損害生存率病例：109名1個(gè)月~18歲肝母細(xì)胞瘤患者方法：順鉑治療組：52名兒童僅接受順鉑治療，以80mg/m2

的劑量服用，持續(xù)6小時(shí)順鉑加硫代硫酸鈉治療組：57名兒童接受順鉑-STS(以20g/m2的劑量，在停用順鉑后6小時(shí)的15分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)給藥),持續(xù)四個(gè)術(shù)前和兩個(gè)術(shù)后療程。結(jié)果：治療后101名患者接受聽(tīng)力測(cè)試：順鉑-硫代硫酸鈉組聽(tīng)力損失風(fēng)險(xiǎn)降低48%Brock

PR,Maibach

R,Childs

M,Rajput

K,et

al.Sodium

Thiosulfate

for

Protection

from

Cisplatin-Induced

Hearing

Loss.N

EnglJ

Med.2018Jun21;378(25):2376-2385.《新英格蘭雜志》2018STS-順鉑聯(lián)用使兒童聽(tīng)力損失下降了48%目的：順鉑治療6小時(shí)后，給予硫代硫酸鈉是否可以不降低順鉑抗神經(jīng)細(xì)胞瘤活性研究設(shè)計(jì)：主要包括兩個(gè)試驗(yàn)，細(xì)胞及動(dòng)物試驗(yàn)。體外細(xì)胞試驗(yàn)是測(cè)定6種神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系在順鉑后0或6小時(shí)添加或不添加STS

的順鉑抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤活性

動(dòng)物試驗(yàn)，是關(guān)于順鉑聯(lián)合STS的體內(nèi)研究，采用人神經(jīng)母細(xì)胞瘤皮下異種移植模型主要研究結(jié)果：①當(dāng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞直接暴露于順鉑聯(lián)合STS時(shí)，對(duì)順鉑毒性有顯著的保護(hù)作用。使用順鉑6h后給予STS時(shí)，不影響順鉑細(xì)胞毒性②在神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植模型中，小鼠單獨(dú)接受順鉑或順鉑6h后

+STS

治療，生存率顯著提高(p<0.03)順鉑治療6h后給予STS,既保護(hù)細(xì)胞，又不會(huì)降低抗腫瘤效果Hamed

TM,Kalous

O,Neuwelt

A,et

al.Sodium

thiosulfate

administered

six

hours

after

cisplatin

does

not

compromise

antineuroblastoma

activity.Clin

Cancer

Res.2008

Jan

15;14(2):533-40.6h

后給予STS

不影響細(xì)胞毒性(CHLA-42

細(xì)胞株為例)腫瘤模型無(wú)進(jìn)展生成率8例腎毒性患者，未使用硫代硫酸鈉，肌酐水平平

均增高65%;硫代硫酸鈉治療后，肌酐水平平

均增加15%,其中2例肌酐值降

低，2例肌酐值無(wú)明顯升高。硫代硫酸鈉具有腎臟保護(hù)作用6例血液毒性患者未使用硫代硫酸鈉，最后一療程

平均白細(xì)胞最低值2.9x109/l;硫代硫酸鈉治療后，平均白細(xì)胞

最低值3.9×109/l硫代硫酸鈉具有血液保護(hù)作用硫代硫酸鈉具有腎臟、血液保護(hù)作用Guastalla

JP,Vermorken

JB,Wils

JA,et

al.PhaseIItrial

forintraperitoneal

residual

disease

after

cisplatin-based

chemotherapy--a

phase

Il

study

of平均白細(xì)胞最低值(×10*/1)3.92.9intravenous

sodium

thiosulphatein

advanced

Gynaecological

Cancer

Cooperative

Group.Eurovarian

carcinomapatientsJ

Cancer.1994;30A(1):45-9.STS

使用前后肌酐平均增高(%)

65cisplatinplus

the

EORTC4.5

4.0-3.53.02.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0706050403020100成人正常平均白細(xì)數(shù)最

低值4(×10)基礎(chǔ)機(jī)酐水平增加25%,定義為青毒性withminimalSTS

使用后STS

使用前STS

使用后STS

使用前15目的：評(píng)估輸注硫代硫酸鈉對(duì)順鉑毒性和藥代動(dòng)力學(xué)的影響病例：7例受試者為惡性腹水、細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性的患者或腫瘤完全局限于患者的腹膜4例卵巢癌患者、1例間皮瘤、

1例黑色素瘤、

1例惡性腫瘤治療方法：90mg/m?劑量的順鉑腹腔灌注，同時(shí)使用硫代硫酸鈉(在順鉑滴注開(kāi)始時(shí)給予0.8或4.0g/m2,隨后0.43、2.13gm2/h,連續(xù)輸注12h)結(jié)果①:病人均好不加硫代硫酸鈉，血清肌酐平均升高

42±41%小劑量硫代硫酸鈉，血清肌酐平均變化-11±31%(p<0.05)硫代硫酸鈉可顯著降低腎毒性-古

a好

方500**TBOSULATE,/m/順鉑化療，使用不同硫代硫酸鈉時(shí)血清肌酐變化最大百分比順鉑聯(lián)用硫代硫酸鈉可降低腎毒性，且不影響順鉑抗腫瘤效果HowellSB,PfeifleCE,WungWE,etal.Intraperitonealcis-diamminedichloroplatinumwithsystemicthiosulfate

protection.Cancer

Res.1983

Mar,43(3):1426-31.PMID:6681730.低腎毒mmm

nmeewnw便花來(lái)心wcncarnw00400e重

重:結(jié)果②:硫代硫酸鈉在腹腔濃度低，無(wú)法達(dá)到逆轉(zhuǎn)順鉑對(duì)細(xì)胞活性的作用。而硫代硫酸鈉廣泛集中在腎臟，產(chǎn)生足夠高的濃度，中和到達(dá)腎小管的順鉑。硫代硫酸鈉可降低腎毒性，且不影響抗腫瘤效果。SODIUMTHIOSULFATECONCEHTRATION.PO/m順鉑聯(lián)用硫代硫酸鈉可降低腎毒性，且不影響順鉑抗腫瘤效果en

Wn

pa*ayioh胞出

腦中

m

eCm

areo

mACaWga(4間andhuteas

ndtraw±20\60±2f6:2112:u/

tu24=22W1:491008±1AJ±:B):4455:48152:111

104:0W:650+1t±180:18T?meonf

sme

e

hue

s

egfsePam

Pn

菊m的HowellSB,PfeifleCE,WungWE,etal.Intraperitonealcis-diamminedichloroplatinumwithsystemicthiosulfate

protection.Cancer

Res.1983

Mar,43(3):1426-31.PMID:6681730.500μg/ml硫代硫酸鈉無(wú)法對(duì)抗10μm(3μg/ml)

的順鉑毒

性硫代硫酸鈉濃度低無(wú)法抑制順鉑在腹腔內(nèi)殺腫瘤活性，

且不會(huì)影響順鉑的腹膜清除率不同濃度順鉑及硫代硫酸鈉對(duì)淋巴母細(xì)胞增值率的影響靜脈注射硫代硫酸鈉對(duì)順鉑腹腔灌注藥代動(dòng)力學(xué)的影響的用作

的做相40±8目的：手術(shù)+腹腔熱灌注化療(HIPEC)是否會(huì)改善患者的預(yù)后病例：245名卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者治療方法：手術(shù)組：123名患者接受細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)+HIPEC組：122名患者接受細(xì)胞減滅術(shù)+HIPEC法

，使用硫代硫酸鈉防治腎毒性(順鉑灌注同時(shí)靜脈推注硫代硫酸鈉9g/m2,

然后在6h內(nèi)連續(xù)輸注12g/m2)結(jié)果：患者接受HIPEC

延長(zhǎng)12個(gè)月中位總生存期(手術(shù)組中位總生存期33.9個(gè)月，手術(shù)+HIPEC

組為45.7個(gè)月)且未出現(xiàn)腎毒性不良反應(yīng)6=C內(nèi)elan豫

nR1m1四

Bm10附B四71m4m101m日B1m1072g1R1g1m12g111R1m1m1m1R1#mA*牌中日內(nèi)1m10M*內(nèi)只的3兩m1m1

角##

間*7m414111111m

1mHIPEC

治療卵巢癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，使用硫代硫酸鈉防止腎毒性van

DrielWJ,KooleSN,Sikorska

K,etal.Hyperthermic

Intraperitoneal

Chemotherapy

inOvarian

Cancer.N

EnglJ

Med.2018Jan18:378(3):230-240

《新英格蘭雜志》2018患者不良反應(yīng)發(fā)生情況?腫瘤治療及現(xiàn)狀鉑類(lèi)化療耳腎毒性發(fā)生機(jī)制鉑類(lèi)化療耳腎毒性解毒藥—硫代硫酸鈉用法用量及注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用-病例分享目錄一、減輕全身毒性(耳腎等毒性胃腸道反應(yīng)藥物過(guò)敏):在鉑類(lèi)藥物治療后第4～8小時(shí)給予STS12-15g

(可配合鉑類(lèi)治療方案分次給藥。連續(xù)3天，每天4-5g加入200-250ml生理鹽水),不影響鉑類(lèi)藥物抗腫瘤作用，顯著降低

患者聽(tīng)力損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

、腹腔熱灌注或胸腔灌注雙途徑給藥，用

HD-DDP(80～100

mg/m2)導(dǎo)管灌注注入患者胸腔(或者腹腔),同時(shí)靜脈滴入

STS(12g

加入500mL

生理鹽水),每周1次，4次為1個(gè)療程三、化療藥物外滲或脈管炎：局部注射或者濕敷，10%STS溶液，1g:10ml,數(shù)次用法用量·靜脈一次量容積較大，應(yīng)注意靜注反應(yīng)；在靜脈滴注過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，若提示低血壓應(yīng)調(diào)慢滴注速度注意事項(xiàng)硫代硫酸鈉臨床應(yīng)用病例兩例一例肺癌患者的基本情況、治療方案、副作用、療效評(píng)價(jià)◆一例直腸癌患者的基本情況、治療方案、副作用、療效評(píng)價(jià)◆硫代硫酸鈉可以減輕鉑類(lèi)藥物毒副作用而不影響藥物療效目

錄·

患者王**,男，74歲，農(nóng)民·

診斷：1.右肺小細(xì)胞癌(局限期)2.心律失常3.直腸癌術(shù)后4.高血壓病(3級(jí)，很高危)·

主訴：肺癌2周期化療后20余天，放療中。·

既往史：既往心律失常病史10余年，直腸癌術(shù)后1年，高血壓病史3月。·

查體：淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，心音有力，未聞及雜音，腹軟，腹部無(wú)壓痛、無(wú)反跳痛，肝脾肋下未觸及，

Murphy

征陰性，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常。1

肺癌

基本情況·患者無(wú)明顯藥物過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及骨髓移植，無(wú)尿頻尿急尿痛血尿，無(wú)耳鳴、聽(tīng)力下降等腎毒性及耳毒性副作用及療效評(píng)價(jià)2周期化療聯(lián)合免疫及放療治療后療效評(píng)價(jià)PR放化療前放化療后·

患者孟**,女，38歲，專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員·

診斷：直腸下段腺癌(cT3bN2MO)直腸系膜、骶前、右骼窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移·

主訴：直腸癌4周期化療后半月余?！?/p>

既往史：既往體健?！?/p>

查體：淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，