兒童自身免疫性肝炎的診治

2022兒童自身免疫性肝炎的診治（全文）摘要兒童自身免疫性肝炎（AIH）發(fā)病率低于成人，但兒童肝臟更易受到感染或藥物等因素所致?lián)p傷，使其診斷更加困難，在長(zhǎng)期免疫抑制治療中需考慮對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育的影響，存在更多不確定性。文章參照最新國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南，結(jié)合臨床實(shí)踐，討論兒童AIH診斷和治療過(guò)程中的難點(diǎn)問(wèn)題，并提出相關(guān)思考或建議。關(guān)鍵詞自身免疫性肝炎；感染；藥物；兒童自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性肝病，可發(fā)生于任何年齡段，女性多見(jiàn)；其病因未明，可能與遺傳、免疫及環(huán)境等多種因素相關(guān)；其疾病譜差異較大，從無(wú)癥狀，到嚴(yán)重肝病或急性肝衰竭，故對(duì)于所有急性或慢性肝炎都應(yīng)該考慮到本?。黄洳涣碱A(yù)后為肝硬化或肝衰竭，或需接受肝移植。然而，AIH尚缺乏有確診意義的指標(biāo)用于確定診斷，因病因不明，主要采用免疫抑制療法，需長(zhǎng)期用藥，可發(fā)生嚴(yán)重不良作用，且療效變異度大，停藥后復(fù)發(fā)率高。兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，肝臟功能和免疫系統(tǒng)都在發(fā)育成熟之中，兒童AIH發(fā)病率低于成人，但兒童肝臟更易受到各種感染、藥物、中毒、缺血缺氧等諸多因素的損傷，這使得兒童AIH的診斷更加困難，在免疫抑制劑治療中需考慮其對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響，可能存在更多不確定性。本文主要討論兒童AIH診斷和治療過(guò)程中的難點(diǎn)問(wèn)題，并提出相關(guān)思考或建議。1兒童AIH診斷難點(diǎn)AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)AIH具備一組特征性臨床表現(xiàn)。典型病例的診斷包括以下4個(gè)診斷要點(diǎn)［1］。1.1.1肝組織學(xué)異常AIH肝組織病理改變并無(wú)特異性，主要表現(xiàn)有:（1）淋巴漿細(xì)胞性界面性肝炎，匯管區(qū)有淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并形成界面性肝炎，累及＞50%的匯管區(qū)周長(zhǎng)；（2）匯管區(qū)炎性浸潤(rùn)以漿細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)；（3）中央靜脈周?chē)?；?）細(xì)胞穿入現(xiàn)象，如淋巴細(xì)胞穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)；（5）肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)形成。1.1.2血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG異常包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及血清IgG水平增高。1.1.3特異性自身抗體可存在1個(gè)或多個(gè)特異性自身抗體。1.1.4排除排除其他類似疾病包括藥物性肝炎、病毒性肝炎及遺傳代謝性肝炎等。AIH臨床分型主要根據(jù)特定的自身抗體來(lái)進(jìn)行臨床分型。對(duì)于兒童病例而言，分型有助于治療管理和預(yù)測(cè)其預(yù)后。1.2.11型AIH存在抗核抗體（antinuclearantibodiesANA）和（或）抗平滑肌抗體（anti-smoothmuscleantibodies，ASMA）。為兒童常見(jiàn)類型；多表現(xiàn)為慢性肝??；急性嚴(yán)重肝病僅占2%?6%;肝硬化＜33%;可伴同其他自身免疫病或與原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)重疊綜合征；停藥后有可能不復(fù)發(fā)。2型AIH存在抗肝腎微粒體1型(anti-liverkidneymicrosome-1,LKM-1)抗體，而ANA和ASMA通常陰性。為兒童少見(jiàn)類型；急性起病高達(dá)40%;可發(fā)生急性肝衰竭；罕見(jiàn)重疊綜合征和肝硬化；通常需要長(zhǎng)期免疫抑制治療；罕見(jiàn)停藥后不復(fù)發(fā)病例。1.2.3血清陰性AIH具有AIH其他特點(diǎn)，但ANA、ASMA及LKM-1抗體陰性。對(duì)于這類患者，應(yīng)積極尋找其他自身抗體。如1型AIH可存在抗肌動(dòng)蛋白(anti-acti)抗體、抗可溶性肝抗原(solubleliverantigenSLA)抗體、非典型p-ANCA或抗線粒體抗體(antimitochondrialantibodies,AMA)。2型AIH可存在抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型(anti-livercytosol-1,LC-1)或抗肝腎微粒體3型(anti-liverkidneymicrosome-3,LKM-3)抗體。1.3非典型病例的診斷難點(diǎn)1.3.1血清陰性AIH需獲得AIH肝組織病理學(xué)證據(jù)支持。如果肝組織病理改變也不典型，則診斷更為困難，只能依據(jù)臨床特點(diǎn)和排除其他肝病及觀察激素治療反應(yīng)與撤除激素后是否復(fù)發(fā)或利用AIH綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)或國(guó)際AIH小組的AIH簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)等策略進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)后加以判斷［2］。1.3.2重疊綜合征包括與PSC或原發(fā)性膽汁性膽管炎(primarybiliarycholangitisPBC)重疊。兒童可見(jiàn)AIH-PSC重疊綜合征，又稱自身免疫性硬化性膽管炎（autoimmunesclerosingcholangitis,ASC），常見(jiàn)于AIH合并潰瘍性結(jié)腸炎（約20%）患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：具備AIH典型特征、AMA陰性及內(nèi)鏡造影或磁共振膽管成像或組織學(xué)有硬化性膽管炎證據(jù)。1.3.3排除其他類似疾病即需與其他肝病相鑒別。1.3.3.1藥物性肝病包括固有型和特異質(zhì)型二種類型。固有型的致病機(jī)制主要與肝酶作用和溶細(xì)胞性壞死相關(guān)，而特異質(zhì)型的致病機(jī)制為異常免疫反應(yīng)（涉及固有免疫和適應(yīng)性免疫激活和各型變態(tài)反應(yīng)），故其無(wú)論是臨床表現(xiàn)，還是肝組織病理改變，都與AIH有相似之處，例如，出現(xiàn)血清自身抗體如ANA陽(yáng)性和（或）IgG水平增高，肝組織可見(jiàn)匯管區(qū)炎癥和界面性肝炎，又稱AIH樣藥物性肝病，臨床上與AIH的鑒別十分困難［3］。推薦如下鑒別診斷要點(diǎn)：（1）追溯藥物暴露史。這是非常重要的鑒別要點(diǎn)，需仔細(xì)詢問(wèn)和查找。兒童肝臟代謝和解毒功能發(fā)育不成熟，易發(fā)生藥物性肝損傷，即使所用藥物并未達(dá)到中毒劑量，如果存在相關(guān)藥物暴露史，當(dāng)優(yōu)先考慮之。（2）肝組織病理改變。匯管區(qū)可見(jiàn)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，雖然也可有漿細(xì)胞浸潤(rùn)，但難以占優(yōu)勢(shì)；界面性肝炎通常為輕度甚或中度，但不會(huì)＞50%匯管區(qū)周長(zhǎng)（重度）。（3）對(duì)激素治療有效，肝病可獲緩解，但減量停藥后病情通常不再反復(fù)。（4）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可觀察到血清自身抗體滴度和IgG水平逐漸降低至轉(zhuǎn)陰或恢復(fù)正常。1.3.3.2感染中毒性肝病主要見(jiàn)于重癥感染。兒童肝臟代謝和解毒功能發(fā)育不成熟，尤其是嬰幼兒，無(wú)論是全身性感染，還是器官感染，都易并發(fā)肝損傷，常表現(xiàn)為肝酶增高和白蛋白水平降低，甚至出現(xiàn)黃疸或急性嚴(yán)重肝損傷，但通常不會(huì)出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性和血清IgG水平增高，加之有感染性疾?。ǔＴ诩膊O期發(fā)生）的基礎(chǔ)，一般較易識(shí)別。1.3.3.3病毒性肝炎部分慢性病毒性肝炎患者可出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性和血清IgG水平增高。應(yīng)分為2種情況。（1）在肝炎病毒如乙肝病毒感染基礎(chǔ)上發(fā)生AIH:常見(jiàn)肝炎病情突然加重，肝活檢可見(jiàn)典型AIH病理改變;（2）為慢性病毒性肝炎的表現(xiàn)：臨床并無(wú)肝病加重征象，肝活檢也無(wú)AIH的病理學(xué)改變。1.3.3.4其他自身免疫性疾病主要是累及多器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），患者通常具備AIH臨床特征，但肝臟只是受累器官之一，還存在SLE其他證據(jù)，此時(shí)，應(yīng)優(yōu)先診斷SLE（因其免疫抑制治療方案和強(qiáng)度不同于AIH）；或者AIH是SLE早期表現(xiàn)（也可認(rèn)為是AIH轉(zhuǎn)變?yōu)镾LE），筆者接診過(guò)此類患者，回顧性分析發(fā)現(xiàn)患兒確診時(shí)肝脾大明顯伴有貧血，按AIH治療后血生化復(fù)常，肝脾恢復(fù)正常，但貧血反復(fù)，間隔3年余后出現(xiàn)面部蝶形紅斑和腎損傷等而被確診為SLE。1.3.3.5遺傳代謝性肝病通常表現(xiàn)為慢性肝病或急性發(fā)作肝病危象。如果存在嚴(yán)重肝纖維化，可出現(xiàn)類似AIH表現(xiàn)。筆者接診過(guò)1例學(xué)齡兒童，以腹痛就診時(shí)發(fā)現(xiàn)肝酶和球蛋白水平增高，進(jìn)一步檢查可見(jiàn)血清IgG增高、ANA陽(yáng)性和抗SLA弱陽(yáng)性，肝彈力圖E值高達(dá)46,但肝組織病理學(xué)并不支持AIH，基因檢查發(fā)現(xiàn)CFTR基因復(fù)合雜合致病性突變而確診為囊性纖維化。1.3.4關(guān)于診斷性評(píng)分系統(tǒng)的應(yīng)用美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)推薦，僅用于支持挑戰(zhàn)性病例（非典型病例）的臨床判定和臨床隊(duì)列研究中定義AIH病例［1］。2兒童AIH的治療難點(diǎn)2.1治療前準(zhǔn)備（1）需做巰基嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性或巰嘌吟（6-MP）類藥物相關(guān)基因（包括TPMT）檢測(cè)，以避免因TPMT活性缺乏而發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。（2）完成疫苗接種，尤其是甲肝疫苗和乙肝疫苗，建議選擇亞單位疫苗和滅活疫苗。（3）基線骨密度和血清25羥-維生素D測(cè)定。（4）與患者和監(jiān)護(hù)人充分溝通，主動(dòng)查明和解決長(zhǎng)期藥物治療依從性的潛在障礙，并在治療后監(jiān)測(cè)之。一線聯(lián)合治療首選激素（潑尼松或甲潑尼龍或布地奈德）和硫唑嘌吟（AZA）聯(lián)合治療［1］。應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。（1）單用潑尼松：僅適用于預(yù)計(jì)治療期短于6個(gè)月者（如疑似AIH樣藥物性肝?。┗蛴蠥ZA禁忌證（已知不耐受或TPMT缺如）。（2）肝硬化：不使用布地奈德；失代償性者不使用AZA。（3）急性嚴(yán)重AIH:應(yīng)先單用潑尼松或潑尼松龍治療1?2周，如果生化指標(biāo)未改善或臨床惡化，應(yīng)做肝移植評(píng)估。（4）急性肝衰竭：應(yīng)直接進(jìn)行肝移植評(píng)估。（5）AZA不耐受及處理策略：兒童病例胃腸反應(yīng)少見(jiàn)，筆者見(jiàn)到AZA誘發(fā)鏡下血尿，采取換用等量6-MP的策略可消除上述不良反應(yīng)并獲得良好療效。（6）—線治療無(wú)效：應(yīng)重新評(píng)價(jià)其AIH診斷的準(zhǔn)確性和藥物依從性。應(yīng)排查AIH-PSC重疊綜合征（通常對(duì)一線治療反應(yīng)不佳）。（7）伴有慢性病毒性肝炎：應(yīng)同時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。2.3二線替代治療用于一線治療失敗、治療部分反應(yīng)和藥物不耐受者。可酌情選用（1）6-MP:首選。（2）霉酚酸酯（MMF）：一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示，MMF聯(lián)合潑尼龍治療在生化正?；案谓M織學(xué)緩解率方面優(yōu)于AZA聯(lián)合療法［4］。（3）他克莫司（TAC）:可獲得生化緩解率達(dá)75%以上［5］。需先評(píng)價(jià)TAC代謝基因類型，并監(jiān)測(cè)血清谷濃度。（4）環(huán)孢霉素A（CsA）:適用于有糖尿病的患者。（5）免疫制劑：如腫瘤壞死因子（TNF）-a單抗（本身可引起藥物相關(guān)性AIH樣肝損傷）或CD20單抗［1］。2.4隨訪管理和停藥指征AIH通常需要長(zhǎng)期免疫抑制治療，故需做好隨訪管理。根據(jù)其血生化指標(biāo)和體征來(lái)評(píng)價(jià)療效和逐漸減量，以維持生化緩解的最小劑量為佳，最終可停用激素僅保留AZA。當(dāng)血清肝酶和IgG水平穩(wěn)定正常達(dá)2年以上時(shí)可考慮停藥。兒童滿足停藥指征者的復(fù)發(fā)率高達(dá)80%（成人46%），而肝組織恢復(fù)正常者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可降至28%，故兒童病例強(qiáng)烈建議停藥前行肝活檢，以確保肝臟炎癥緩解［1］。激素抵抗型患者中，約21%