嗜血細(xì)胞綜合征課件

此ppt下載后可自行編輯噬血細(xì)胞綜合征概述噬血細(xì)胞綜合癥（hemophagocyticsyndrome，HPS）亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，又稱噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥，于1979年首先由Risdall等報告,是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其特征是發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少。流行病學(xué)以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45％。病因分類

原發(fā)性和繼發(fā)性

原發(fā)性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān)；病因分類

繼發(fā)性HPS常見病因為感染、實(shí)體瘤和血液系腫瘤、藥物（苯妥英鈉）、紅斑狼瘡及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應(yīng)嚴(yán)格探究潛在疾患。感染相關(guān)的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其是EB病毒）和細(xì)菌感染，血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細(xì)胞淋巴瘤，NK細(xì)胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細(xì)胞淋巴瘤，大細(xì)胞性淋巴瘤（T-和B-細(xì)胞型），Ki-1陽性大細(xì)胞淋巴瘤（即間變性大細(xì)胞淋巴瘤），免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞淋巴瘤和進(jìn)展性NK細(xì)胞白血病。發(fā)病機(jī)制

HPS可以看作細(xì)胞因子?。╟ytokine

disease），或巨噬細(xì)胞激活綜合征。作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞（Th1和Tc）和單核吞噬細(xì)胞過度分泌淋巴、單核因子〔巨噬細(xì)胞增生的誘導(dǎo)因子（PIF）〕激活巨噬細(xì)胞。惡性細(xì)胞亦可直接刺激組織細(xì)胞，或由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放細(xì)胞因子（如γ-干擾素），誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征（para-neoplastic

syndrome）。發(fā)病機(jī)制

高細(xì)胞因子血癥作為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機(jī)制。CD＋4T細(xì)胞分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增生的因子（PIF）為HPS的始動因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙?？扇苄园捉樗?受體（sIL-2R）的過度增高結(jié)合IL-2可作為抑制正常免疫反應(yīng)的“阻斷因子”導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為HPS患者血細(xì)胞減少有多種因素參與：①噬血細(xì)胞增多，加速血細(xì)胞的破壞；②血清中存在造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì)，骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生，諸如γ-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生長抑制因子的產(chǎn)生。

臨床表現(xiàn)

家族性噬血細(xì)胞綜合征

發(fā)病年齡一般早期發(fā)病，70％發(fā)生于1歲以內(nèi)，甚至可在生前發(fā)病，出生時即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。癥狀、體征多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大，有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù)，亦可自行退熱；肝脾腫大明顯，且呈進(jìn)行性；皮疹無特征性，常為一過性，往往出現(xiàn)皮疹時伴高熱；約有一半病人有淋巴結(jié)腫大，有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤所致，但難與感染鑒別。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（IAHS）：嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，本病常發(fā)生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者稱病毒相關(guān)性HPS（VAH），但其它微生物感染，如細(xì)菌、真菌、立克次體、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)（如前所述）外，還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細(xì)胞增生，并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象。腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征：本病分為兩大類：一類是急性淋巴細(xì)胞白血病（急淋）相關(guān)的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細(xì)胞瘤也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。第二類是淋巴瘤相關(guān)的HPS（lymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome，LAHS），淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的表現(xiàn)，故往往誤診為感染相關(guān)性HPS，特別容易誤診為EB病毒相關(guān)性淋巴瘤。實(shí)驗室和其他檢查

血象：多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。

實(shí)驗室和其他檢查

骨髓象：骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤，應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。晚期骨髓增生度降低，這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細(xì)胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞。堿性磷酸酶染色陽性率及積分正常或增高。實(shí)驗室和其他檢查

病理：吞噬性組織細(xì)胞增多累及骨髓、淋巴結(jié)竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門脈區(qū)，偶可浸潤其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、子宮和胃。高細(xì)胞因子血癥：在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。血脂：可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。肝功能：轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。凝血功能：在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在肝受損時，其凝血酶原時間可延長。腦脊液：中等量的細(xì)胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。免疫學(xué)檢查：家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。影像檢查：部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。B超提示肝脾腫大。診斷

國內(nèi)很多醫(yī)院診斷HPS系采用日本Histiocyte

SocietyFHL

研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1991年標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱持續(xù)7d以上,峰值≥38.5℃;脾腫大,肋下≥3cm;全血減少,累及外周血3個細(xì)胞系的2個以上，排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細(xì)胞<1.0×109/L;高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥,TG≥2.0mmol/L或該年齡組正常值+3S,纖維蛋白原≤1.5g/L或該年齡組正常值-3S。骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細(xì)胞增多。無惡性疾病的證據(jù)。診斷HPS需要符合以上全部指標(biāo),FHL診斷需在診斷HPS的基礎(chǔ)上加上家族史。診斷

1997年對上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂,診斷HPS的新標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)高熱超過1周,體溫≥38.5℃。(2)不明原因的進(jìn)行性全血減少,影響至少2個外周血細(xì)胞系,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細(xì)胞<1.0×109/L。(3)高鐵蛋白血癥和高LDH血癥(鐵蛋白高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000ng/ml,LDH高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細(xì)胞增多。成熟及未成熟大顆粒淋巴細(xì)胞增多。。HPS的分子診斷包括編碼穿孔素的基因突變、基因UNC13D突變、STX11、RAB27a基因突變。鑒別診斷

鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關(guān)性HPS的鑒別，因為病毒感染不但與病毒相關(guān)性HPS有關(guān)，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)，家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，（近親結(jié)婚史）很重要，但常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認(rèn)為年齡：<2歲，多為原發(fā)性（家族性）2-8歲，原發(fā)，繼發(fā)都有可能，要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家族性HPS處理。>8歲，多為繼發(fā)在2-8歲之間發(fā)病者，則其次要與惡性組織細(xì)胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPS。并發(fā)癥

出血、感染、多臟器功能衰竭和DIC。治療

原發(fā)性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強(qiáng)支持治療和并發(fā)癥的治療外，目前尚無特效治療，根本性治療是同種異體造血干細(xì)胞移植。繼發(fā)性HPS應(yīng)作病因探索，治療應(yīng)以基礎(chǔ)病與HPS并重。家族性噬血細(xì)胞綜合征

a.化學(xué)療法：常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用，亦可應(yīng)用反復(fù)的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用。有的應(yīng)用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素，鞘內(nèi)注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張在緩解時，應(yīng)用上述藥物小劑量維持治療。治療

b.免疫治療：有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣，用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）亦可誘導(dǎo)緩解。

c.造血干細(xì)胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先報告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會上，日本學(xué)者Imashukn報告5例由EBV所致的HPS，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預(yù)后。HLH-2004方案：

早期治療：地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周減半量，第7周每日1.25mg/m2，第8周后間歇療法。

依托泊甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周，以后每2周一次，共6周。環(huán)孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血藥濃度監(jiān)測），共一年甲氨蝶呤（MTX）鞘內(nèi)注射：第3～6周每周1次，共4次。維持治療：依托泊甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周用3天，共一年新制劑Infliximab(抗IFN-α抗體)，10mg/kg,每周一次抗CD25抗體（daclizumab），即抗IL-2受體單抗Anakinra（IL-1受體抑制劑）治療兒童類風(fēng)濕合并MAS,療效顯著其他：抗干擾素γ抗體抗IL-6抗體抗IL-18抗體Kaito等報道住院期間的危險因素為總膽紅質(zhì)增加(P=0.0001)、血小板進(jìn)行性減少(P=0.0015)、貧血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。與死亡相關(guān)的危險因素為年齡：30歲，存在彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，鐵蛋白（500ng/ml）和β2微球蛋白(3.0μg/ml)增高，貧血(100g/L)伴血小板減少(100×109/L)和黃疸。此外，無淋巴結(jié)腫大與預(yù)后不良顯著相關(guān)(P=0.022)。作者指出具有HPS危險因素的患者應(yīng)該積極化療和支持治療。Imushuku等認(rèn)為高細(xì)胞因子血癥，如IFN-γ增高與HPS的嚴(yán)重度相關(guān)。Ishii等強(qiáng)調(diào)血清TNF濃度50pg/ml生存期最短。Ohga指出血清IFN-γ值為反映HPS病情發(fā)展的最敏銳的指標(biāo)。Fujiwara等檢測小兒HPS32例，其中IFN-γ值29/32例、IL-6值