醫(yī)學(xué)知識(shí)一乙肝防治指南經(jīng)典版要點(diǎn)

?乙肝防治指南?經(jīng)典版3/2/20241第一頁，共八十一頁。3/2/20242HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒第二頁，共八十一頁。3/2/20243HBV感染過程cccDNA-共價(jià)閉合環(huán)狀DNA第三頁，共八十一頁。關(guān)于cccDNAcccDNA是長期持續(xù)HBV慢性感染的關(guān)鍵因素cccDNA的半衰期3370天〔HBVDNA半衰期1.2天〕

cccDNA與肝細(xì)胞“共存亡〞因此極難被完全去除

動(dòng)物模型試驗(yàn)說明：抗病毒治療后感染細(xì)胞cccDNA水平不會(huì)下降cccDNA徹底去除需14-15年第四頁，共八十一頁。根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A-H八個(gè)基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是B和CIFN治療HBV應(yīng)答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C基因型是否影響核苷類似物的療效尚未確定準(zhǔn)種：以一優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV3/2/20245第五頁，共八十一頁。全球20億曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5億我國屬

HBV

感染高流行區(qū)，一般人群

HBsAg陽性率為9.09%，接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%HBV

主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜(剃頭、拔牙等)及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染

HBV

；經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實(shí)2024/3/26二、流行病學(xué)第六頁，共八十一頁。3/2/20247免疫去除期非活動(dòng)或

低復(fù)制期再活動(dòng)期不治療

但應(yīng)檢測(cè)免疫耐受

需治療

不治療

但應(yīng)檢測(cè)

需治療

HBV攜帶者

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA+++

ALT–

肝活檢-三、自然史HBeAg(+)慢乙肝

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA++

ALT/AST+++

肝活檢+++HBeAg(-)慢乙肝

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA+

ALT++

肝活檢++非活動(dòng)狀態(tài)

HBsAg攜帶者

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA-

ALT/AST-

肝活檢-第七頁，共八十一頁。3/2/20248急性

HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代償期肝硬化

5年病死率70-86%代償期肝硬化

5年病死率14-20%青少年和成人期

5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%

嬰幼兒期三、自然史第八頁，共八十一頁。發(fā)生肝硬化的高危因素包括：病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)地波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率要高于

HBeAg

陰性者HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素。肝硬化患者發(fā)生HCC高危因素包括：男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBVDNA持續(xù)高水平等3/2/20249三、自然史第九頁，共八十一頁。乙型肝炎疫苗預(yù)防-自2005年6月，我國新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi)-乙肝疫苗接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒

和高危人群。全程共3針，按照0、1、6個(gè)月程序-新生兒要求在出生后24hr內(nèi)接種。單用疫苗阻斷

母嬰傳播保護(hù)率87.8%，聯(lián)合HBIG〔乙肝免疫球蛋白〕保護(hù)率95-97%-接種后有抗體應(yīng)答者保護(hù)效果一般至少持續(xù)12年3/2/202410四、預(yù)防第十頁，共八十一頁。衛(wèi)生部2006年1月28日正式印發(fā)?2006-2022年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃?[衛(wèi)疾控發(fā)(2006)39號(hào)]采取免疫預(yù)防為主、防治兼顧的綜合措施，優(yōu)先保護(hù)新生兒和重點(diǎn)人群，有效遏制乙肝的高流行狀態(tài)規(guī)劃具體目標(biāo)：

1、5歲以下兒童乙肝外表抗原攜帶率降至1%以下

2、全人群乙肝外表抗原攜帶率降至7%以下

3、全人群乙肝外表抗原攜帶率已低于7%的省份在原乙肝外表抗原攜帶率根底上降低1個(gè)以上百分點(diǎn)2024/3/211介紹：2006-2022年全國乙型肝炎防治規(guī)劃第十一頁，共八十一頁。治療性乙肝疫苗現(xiàn)狀“乙克〞上海Ⅱb期試驗(yàn)多肽疫苗三軍大Ⅱa期試驗(yàn)高劑量乙肝疫苗〔60ug/ml〕廣州Ⅱb期試驗(yàn)雙質(zhì)粒HBVDNA疫苗廣州申報(bào)中第十二頁，共八十一頁。傳播途徑預(yù)防-大力推廣平安注射(包括針刺的針具)，對(duì)牙科器

械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒；嚴(yán)格防止醫(yī)源

性傳播；理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具

應(yīng)嚴(yán)格消毒；注意個(gè)人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙

具等用品；進(jìn)行正確性教育；對(duì)HBsAg陽性孕婦，

應(yīng)防止羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤

的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的時(shí)機(jī)3/2/202413四、預(yù)防第十三頁，共八十一頁。意外暴露HBV后預(yù)防-血清學(xué)檢測(cè)：立即檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、ALT等，

并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查-主動(dòng)和被動(dòng)免疫：如已接種過乙肝疫苗，且能看出

抗-HBs≥10mIU/ml者，可不進(jìn)行特殊處理。如未

接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml

或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200-400IU，

并同時(shí)在不同部位接種第1針乙肝疫苗20g，于1

和6個(gè)月后分別接種第2針和3針乙肝疫苗各20g3/2/202414四、預(yù)防第十四頁，共八十一頁。對(duì)患者和攜帶者的管理-

醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙肝患者時(shí)，應(yīng)按照傳

染病防治法及時(shí)向疾病預(yù)防控制中心

(CDC)

報(bào)告-

對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能獻(xiàn)血和

國家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等)

以外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪-

乙肝患者和攜帶者的傳染性，主要取決于血液中

HBV

DNA水平，與血清ALT/AST或膽紅素水平無關(guān)3/2/202415四、預(yù)防第十五頁，共八十一頁。乙肝或HBsAg陽性史超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和/或HBVDNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染3/2/202416五、臨床診斷慢性

乙型肝炎隱匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

攜帶者

慢性HBV攜帶(耐受)非活動(dòng)性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根據(jù)肝功能損害程度

分為輕度/中度/重度分為活動(dòng)期/靜止期ALT正常第十六頁，共八十一頁。㈠慢性乙型肝炎-

HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBVDNA

和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)

升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變-

HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBVDNA

陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清

ALT持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變3/2/202417五、臨床診斷第十七頁，共八十一頁。㈡乙型肝炎肝硬化彌漫性纖維化+假小葉形成-代償期肝硬化：一般屬Child-PughA級(jí)。

可有輕度乏力、食欲減退或腹脹病癥，ALT和AST

可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)-失代償期肝硬化：一般屬Child-PughB、C級(jí)。

患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦

病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償3/2/202418五、臨床診斷第十八頁，共八十一頁。Child-Pugh肝功能分級(jí)肝性腦病無1-23-4腹水無輕度中、重度總膽紅素<3434-51>51白蛋白>3528-35<28凝血酶原延長時(shí)間<4s4-6s>6sA級(jí)5-6分，B級(jí)7-9分，C級(jí)?10分第十九頁，共八十一頁。㈢攜帶者

-

慢性HBV攜帶者：血清HBsAg和HBVDNA為陽性，

HBeAg或抗-HBe陽性，但

1

年內(nèi)連續(xù)隨訪

3

次以上

ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無異常

-

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg

陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV

DNA檢測(cè)不到或低

于最低檢測(cè)限，1

年內(nèi)連續(xù)隨訪

3

次以上

ALT

均在

正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示

Knodell

肝炎活動(dòng)

指數(shù)(HAI)＜4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微2024/3/220五、臨床診斷第二十頁，共八十一頁。㈣隱匿性慢性乙型肝炎

-

血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBVDNA

陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂?/p>

有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性

-

另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA陽性

外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性

-

診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷2024/3/221五、臨床診斷第二十一頁，共八十一頁。生化學(xué)檢查-ALT、AST：一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最常用-血清膽紅素(BIL)：通常與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)-凝血酶原時(shí)間(PT)：反映肝臟凝血因子合成功能-凝血酶原活動(dòng)度〔PTA〕反響肝細(xì)胞壞死程度-膽堿酯酶(ChE)：反映肝臟合成功能，可作參考-白蛋白(ALB)：反映肝臟合成功能，A/G可作參考-甲胎蛋白(AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生HCC2024/3/222六、實(shí)驗(yàn)室檢查第二十二頁，共八十一頁。輕度：病情較輕，病癥不明顯或雖有病癥、體征，但生化指標(biāo)僅1-2項(xiàng)輕度異常者中度：病癥、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查在輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)肝炎病癥，如乏力、納差、腹脹、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大而排除其他原因且無門脈高壓征者。實(shí)驗(yàn)室檢查血清ALT反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或A/G比例異常、丙種球蛋白明顯升高，凡白蛋白≤32g/L，膽紅素＞85.5mol/L、凝血酶原活動(dòng)度60%-40%三項(xiàng)檢測(cè)中有一項(xiàng)達(dá)上述程度者即可診斷為重度2024/3/223介紹：慢性病毒性肝炎的臨床分型第二十三頁，共八十一頁。2024/3/224介紹：乙肝實(shí)驗(yàn)室檢查異常程度參考指標(biāo)項(xiàng)目輕度中度重度ALT(IU/L)≤3×ULN3-10×ULN＞10×ULNBIL(mol/L)17.1-34.234.2-85.5＞85.5ALB(g/L)≥3533-34≤32A/G1.5-1.31.2-1.0≤0.9

EP(%)？≤2122-25＞26PTA(%)79-7170-6160-40第二十四頁，共八十一頁。HBV血清學(xué)檢測(cè)

-

HBV血清學(xué)標(biāo)志包括：HBsAg、抗-HBs、

HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc

IgM-

HBV血清學(xué)標(biāo)志檢測(cè)：酶免疫法(EIA)、放射免疫

法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)、化學(xué)發(fā)光法2024/3/225六、實(shí)驗(yàn)室檢查第二十五頁，共八十一頁。HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)

-

HBVDNA定性和定量檢測(cè)：反映病毒復(fù)制的情況

-

HBV基因分型：基因型特異性引物PCR法、限制性

片段長度多態(tài)性分析法、線性探針反向雜交法、

PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法、基因序列測(cè)定法

-

HBsAg耐藥突變株檢測(cè)：HBV聚合酶區(qū)基因序列分

析法、限制性片段長度多態(tài)性分析法、熒光實(shí)時(shí)

PCR法、線性探針反向雜交法等2024/3/226六、實(shí)驗(yàn)室檢查第二十六頁，共八十一頁。可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行

B

超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描

(CT)

和磁共振成像

(MRI)

等檢查影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別

診斷和監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的病

情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病

變?nèi)鏗CC等2024/3/227七、影像學(xué)診斷第二十七頁，共八十一頁。慢性乙型肝炎肝組織病理學(xué)特點(diǎn)是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死(PN)肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化2024/3/228八、病理學(xué)診斷第二十八頁，共八十一頁。免疫組化法檢測(cè)可顯示肝細(xì)胞中有無HBsAg和HBcAg表達(dá)。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達(dá)提示HBV復(fù)制活潑；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達(dá)那么提示肝細(xì)胞內(nèi)存在HBV慢性乙肝肝組織炎癥壞死分級(jí)(G)、纖維化程度分期(S)，可參照2000年<病毒性肝炎防治方案>；國際上常用KnodellHAI評(píng)分系統(tǒng)2024/3/229八、病理學(xué)診斷第二十九頁，共八十一頁。2024/3/230介紹：H

&

E染色病理切片中度慢性乙型肝炎肝腺泡內(nèi)炎癥較明顯，

界面炎癥向腺泡內(nèi)開展

成P-P橋和P-V-P橋肝小葉PPV中央靜脈肝細(xì)胞索門管區(qū)第三十頁，共八十一頁。2024/3/231介紹：慢性肝炎炎癥活動(dòng)度(G)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)級(jí)匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)HAI積分0無炎癥無炎癥01匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)壞死灶1-32輕度碎屑樣壞死變性，點(diǎn)、灶狀壞死4-83中度碎屑樣壞死變性，壞死重，或見橋形壞死9-124重度碎屑樣壞死橋形壞死范圍廣累及多個(gè)小葉，小葉結(jié)構(gòu)失常13-18第三十一頁，共八十一頁。2024/3/232介紹：慢性肝炎纖維化程度(S)分期標(biāo)準(zhǔn)期纖維化程度HAI積分0無01匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維化12匯管區(qū)周圍纖維化或纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留23纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化34肝硬化4第三十二頁，共八十一頁。慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除

HBV

，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、

HCC

及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，抗病毒是關(guān)鍵2024/3/233九、治療的總體目標(biāo)第三十三頁，共八十一頁?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)證：①HBVDNA≥105拷貝/ml；HBeAg(-)者HBVDNA≥104拷貝/ml②ALT≥2×ULN；如IFN(干擾素)治療，ALT≤10×ULN，TBIL〔總膽紅素〕＜2×ULN③ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死具有①并有②或③患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性且ALT異常也應(yīng)考慮抗病毒治療2024/3/234十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證第三十四頁，共八十一頁。單項(xiàng)應(yīng)答-病毒學(xué)應(yīng)答：指血清HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或

低于檢測(cè)下限，或較基線下降≥2log10〔100倍〕-血清學(xué)應(yīng)答：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)

換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換-生化學(xué)應(yīng)答：指血清ALT和AST水平恢復(fù)正常-組織學(xué)應(yīng)答：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程

度改善到達(dá)某一規(guī)定值2024/3/235十一、抗病毒治療應(yīng)答第三十五頁，共八十一頁。血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換是指，HBsAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。對(duì)于HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者而言,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換即HBeAg消失、抗Hbe轉(zhuǎn)為陽性，是一個(gè)重要的臨床觀測(cè)指標(biāo)[1]第三十六頁，共八十一頁。血清學(xué)轉(zhuǎn)換的意義1、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的出現(xiàn)標(biāo)志著長期預(yù)后的改善,如肝硬化發(fā)生率降低和疾病進(jìn)展減慢。如果在HBV感染的早期階段即能夠?qū)崿F(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,患者將得到更好的療效。按照核苷(酸)類抗病毒藥治療路線圖的觀點(diǎn)預(yù)測(cè)，這樣的患者長期療效好、耐藥率低。2、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者停藥的重要指征之一。中國?慢性乙型肝炎防治指南?推薦的HBeAg陽性慢性乙型肝炎停藥標(biāo)準(zhǔn)是:應(yīng)用核苷(酸)類抗病毒藥治療時(shí)，到達(dá)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBVDNA轉(zhuǎn)陰后,至少需要穩(wěn)固治療1年,才有可能停止抗病毒治療。第三十七頁，共八十一頁。3、更重要的是，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可提示宿主免疫應(yīng)答情況。在抗病毒治療過程中,通常將HBVDNA和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平作為主要觀察指標(biāo),這些指標(biāo)雖然很重要，但都不能直接反映機(jī)體免疫反響情況,也就是說,即使HBVDNA轉(zhuǎn)陰和(或)轉(zhuǎn)氨酶降至正常,仍可能沒有到達(dá)免疫控制,在這種情況下停藥的復(fù)發(fā)率非常高。HBVDNA轉(zhuǎn)陰、同時(shí)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,往往提示獲得了比較穩(wěn)定的免疫學(xué)控制,這時(shí)即使停用核苷(酸)類抗病毒藥,機(jī)體仍可能依靠自身的免疫功能持久控制病毒復(fù)制。第三十八頁，共八十一頁。時(shí)間順序應(yīng)答

-

初始或早期應(yīng)答：治療12周時(shí)的應(yīng)答

-

治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答：治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答

-

持久應(yīng)答：治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上，

療效維持不變，無復(fù)發(fā)

-

維持應(yīng)答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBVDNA檢

測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，或ALT正常2024/3/239十一、抗病毒治療應(yīng)答第三十九頁，共八十一頁。時(shí)間順序應(yīng)答-反彈：到達(dá)初始應(yīng)答，但在未更改治療情況下，

HBVDNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽

性，可有或無ALT升高。有時(shí)也指ALT和AST復(fù)常

后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除

由其他因素引起的ALT和AST升高-復(fù)發(fā)：到達(dá)治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后HBVDNA

重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時(shí)亦指ALT和AST在停藥后再

度升高，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT和AST升高2024/3/240十一、抗病毒治療應(yīng)答第四十頁，共八十一頁。聯(lián)合應(yīng)答-完全應(yīng)答(CR)：

HBeAg陽性慢性乙肝患者--治療后ALT恢復(fù)正常，

HBVDNA檢測(cè)不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

HBeAg陰性慢性乙肝患者--治療后ALT恢復(fù)正常，

HBVDNA檢測(cè)不出(PCR法)-局部應(yīng)答(PR)：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間-無應(yīng)答(NR)：未到達(dá)以上應(yīng)答者2024/3/241十一、抗病毒治療應(yīng)答第四十一頁，共八十一頁。干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素-有以下因素可取得較好療效：①治療前高ALT水

平；②HBVDNA＜2×108拷貝/ml；③女性；④病

程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝纖維化程度輕；⑦對(duì)

治療依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合并感染者。

其中，治療前HBVDNA、ALT水平及患者的性別是

預(yù)測(cè)療效的主要因素-治療12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè)療效也很重要2024/3/242十二、干擾素治療第四十二頁，共八十一頁。重組干擾素：IFN1b、IFN2a、IFN2b復(fù)合干擾素：C-IFN(非人體自然產(chǎn)生的生物合成IFN)長效干擾素：PegIFN

-2a、(PegIFN

-2b)-

聚乙二醇化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：保護(hù)以減少抗體、阻止

蛋白降解、降低給藥頻率、延長藥物半衰期

-

派羅欣?

(40KD)：有限分布，固定單一劑量給藥

佩樂能?

(12KD)：廣泛分布，需按體重調(diào)節(jié)劑量2024/3/243介紹：用于慢性乙型肝炎治療的干擾素第四十三頁，共八十一頁。干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪

-

治療前應(yīng)檢查：①生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、

膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、甲狀腺功

能、血糖及尿常規(guī)；③病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、

HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或者水平；

④對(duì)中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓；

⑤排除自身免疫性疾??；⑥尿人絨毛膜促性腺激

素(HCG)檢測(cè)以排除妊娠2024/3/244十二、干擾素治療第四十四頁，共八十一頁。干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪

-

治療過程中應(yīng)檢查：①開始治療后的第一個(gè)月應(yīng)

每1-2周檢查

1

次血常規(guī)，以后每月檢查

1

次直至

治療結(jié)束；②生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治

療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可

每

3

個(gè)月

1

次；③病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每

3

個(gè)

月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；④

其他，每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常

規(guī)等指標(biāo)；⑤應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)2024/3/245十二、干擾素治療第四十五頁，共八十一頁。干擾素的不良反響及其處理-流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等-一過性骨髓抑制：外周血中白細(xì)胞和血小板減少

如NEU絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L，PLT＜30×109/L，應(yīng)停藥-精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等病癥-干擾素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病-其他少見不良反響：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等2024/3/246十二、干擾素治療第四十六頁，共八十一頁。干擾素治療的禁忌證-絕對(duì)禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、

未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性

疾病、失代償期肝硬化、有病癥的心臟病、治療

前NEU計(jì)數(shù)＜1.0×109/L和PLT計(jì)數(shù)＜50×109/L-相對(duì)禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、

既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血

壓、TBIL＞51mol/L特別是以間接膽紅素為主者2024/3/247十二、干擾素治療第四十七頁，共八十一頁。拉米夫定(lamivudine)-隨用藥時(shí)間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)-在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，主要為血清肌酐升

高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)恩替卡韋(entecavir)博路定-研究說明對(duì)初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為02024/3/248十三、核苷(酸)類似物治療第四十八頁，共八十一頁。應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪

-

治療前：①ALT、AST、BIL、ALB等；②HBeAg、

抗-HBe和

HBVDNA基線狀態(tài)或水平；③根據(jù)病情

需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等

-

治療中：①生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月一次連續(xù)

3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月一次；②病毒學(xué)

指標(biāo)治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)一次HBsAg、HBeAg、

抗-HBe

和

HBVDNA；③根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常

規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等2024/3/249十三、核苷(酸)類似物治療第四十九頁，共八十一頁。應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪

-

無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時(shí)

仍可檢測(cè)到HBV

DNA，或HBV

DNA下降＜2log10者，

應(yīng)改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1-3月)

-

但對(duì)肝硬化或肝功能失代償患者，

不可輕易停藥

2024/3/250十三、核苷(酸)類似物治療第五十頁，共八十一頁。免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療重要手段之一，但目前缺乏乙肝特異性免疫治療方法胸腺肽1可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反響小，使用平安。對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月2024/3/251十四、免疫調(diào)節(jié)治療第五十一頁，共八十一頁。胸腺肽1藥理作用本品治療慢性乙型肝炎和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)反響性的作用機(jī)制完全說明。多項(xiàng)體外試驗(yàn)顯示，本品通過刺激外周血液淋巴細(xì)胞絲裂原來促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的成熟，增加抗原或絲裂原激活后T細(xì)胞分泌的干擾素α、干擾素γ以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同時(shí)增加T細(xì)胞外表淋巴因子受體水平。本品還可通過對(duì)CD4細(xì)胞的激活，增強(qiáng)異體和自體的人類混合淋巴細(xì)胞反響。本品可能增加前NK細(xì)胞的聚集，而干擾素可使其細(xì)胞毒性增強(qiáng)。體內(nèi)試驗(yàn)顯示，本品可以提高經(jīng)刀豆蛋白A激活后小鼠淋巴細(xì)胞白介素2受體的表達(dá)水平，同時(shí)提高白介素2的分泌水平。第五十二頁，共八十一頁。適應(yīng)癥1.慢性乙型肝炎。2.作為免疫損害病者的疫苗免疫應(yīng)答增強(qiáng)劑。免疫系統(tǒng)功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患，本品可增強(qiáng)病者對(duì)病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫應(yīng)答。第五十三頁，共八十一頁。我國臨床研究說明，苦參素(氧化苦參堿)具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國的應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)、對(duì)照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證2024/3/254十五、其他抗病毒藥物及中藥治療第五十四頁，共八十一頁。病位認(rèn)識(shí)：在肝，傷于脾腎，兼及心肺病邪特點(diǎn)：毒、濕、熱、瘀辯證分型：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻治療原那么：祛濕解毒、疏肝理氣、健脾益腎常用方劑：小柴胡湯、茵陳蒿湯、強(qiáng)肝湯…2024/3/255介紹：中醫(yī)對(duì)慢性病毒性肝炎治療的認(rèn)識(shí)第五十五頁，共八十一頁。治療方案總結(jié)“積極〞的方案-----聚乙二醇干擾素“無奈〞的選擇-----核苷類似物耐藥是核苷〔酸〕類藥物共有的特征，所有這類藥物最終都將出現(xiàn)耐藥未來的希望-----中西醫(yī)結(jié)合方案〔免疫重建〕第五十六頁，共八十一頁。不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療

HBeAg

陽性或陰性慢性乙型肝炎；序貫治療效果需研究不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變慢性乙型肝炎患者已有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽

1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí)干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效需進(jìn)一步證實(shí)2024/3/257十六、關(guān)于聯(lián)合治療第五十七頁，共八十一頁。慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者

-

慢性

HBV

攜帶者：如肝組織學(xué)KnodellHAI≥4或

≥G2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療；如肝炎病

變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不治療

-

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：一般不需治療

-

攜帶者應(yīng)每

3-6

個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎

蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN且同時(shí)

HBVDNA陽性，可用IFN

或核苷(酸)類似物治療2024/3/258十七、抗病毒治療的推薦意見第五十八頁，共八十一頁。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者-對(duì)于HBVDNA≥1×105拷貝/ml，ALT≥2×ULN者，

或ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，

或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療?？蛇x用

IFN(應(yīng)ALT＜10×ULN)或核苷(酸)類似物治療-對(duì)HBVDNA陽性但低于1×105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測(cè)

病情3個(gè)月，HBVDNA仍未轉(zhuǎn)陰且ALT異常，那么應(yīng)

抗病毒治療2024/3/259十七、抗病毒治療的推薦意見第五十九頁，共八十一頁。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

-

普通IFN

：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌

肉內(nèi)注射，一般療程為6個(gè)月。如有應(yīng)答，為提

高療效亦可延長療程至1年或更長，應(yīng)注意劑量

及療程的個(gè)體化；如治療6個(gè)月無應(yīng)答者，可改

用其他抗病毒藥物

-

PegIFN

-2a：180

g，每周1次，皮下注射，療程

1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定2024/3/260十七、抗病毒治療的推薦意見第六十頁，共八十一頁。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者-拉米夫定〔賀甘定、賀普丁〕：100mg，每日1次口服。治療1年時(shí)如

HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，ALT

復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)

用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測(cè)2次(每次

至少間隔6個(gè)月)仍保持不變者可以停藥-阿德福韋酯〔阿甘定、賀維力〕：10mg，每日1次口服。療程參照LAM-恩替卡韋〔24、39〕：0.5mg，每日1次口服。療程參照LAM2024/3/261十七、抗病毒治療的推薦意見第六十一頁，共八十一頁。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者-對(duì)于HBVDNA≥1×104拷貝/ml，ALT≥2×ULN者，

或ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，

或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。治療至

檢測(cè)不出HBVDNA(PCR法)，ALT復(fù)常。此類患者復(fù)

發(fā)率高，療程宜長，至少為1年-對(duì)達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，那么應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持

續(xù)HBVDNA陽性且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療2024/3/262十七、抗病毒治療的推薦意見第六十二頁，共八十一頁。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者

-

普通IFN

：5

MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌

肉內(nèi)注射，療程至少1年

-

PegIFN

-2a：180

g，每周1次，皮下注射，療程

至少1年

-

阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程至少1年

-

拉米夫定：100mg，每日1次口服。療程至少1年

-

恩替卡韋：0.5mg(對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)，

每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯2024/3/263十七、抗病毒治療的推薦意見第六十三頁，共八十一頁。代償期乙型肝炎肝硬化患者

-

HBeAg陽性者治療指征為HBVDNA≥105

拷貝/ml，

HBeAg陰性者為HBVDNA≥104

拷貝/ml，ALT

正常

或升高。目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC-

拉米夫定：100mg，每日1次口服。無固定療程

-

阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。無固定療程

-

干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可

能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要宜從小劑量開始2024/3/264十七、抗病毒治療的推薦意見第六十四頁，共八十一頁。失代償期乙型肝炎肝硬化患者-治療指征為HBVDNA陽性，ALT正常或升高。治療

目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩

或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病

進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局-干擾素治療肝硬化可導(dǎo)致肝衰竭，因此屬禁忌證-對(duì)于病毒復(fù)制活潑和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化

患者，在其知情同意根底上可給予拉米夫定治療2024/3/265十七、抗病毒治療的推薦意見第六十五頁，共八十一頁。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

-

對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑

(

特別

是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使

HBVDNA陰性和ALT正常也應(yīng)在治療前

1

周開始服

用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療

停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間

-

對(duì)拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療

耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停

用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意！2024/3/266十七、抗病毒治療的推薦意見第六十六頁，共八十一頁。肝移植患者

-

應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個(gè)月開始服用拉米夫定，每

日100mg口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期

使用拉米夫定和小劑量HBIG(第

1

周每日800IU，

以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑

量和用藥間隔，但理想的療程有待進(jìn)一步確定

-

對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者,

可選用其他已批準(zhǔn)的

能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物2024/3/267十七、抗病毒治療的推薦意見第六十七頁，共八十一頁。其他特殊情況的處理-普通IFN治療無應(yīng)答患者：經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的普通IFN

治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通IFN治療的療效

很低?？稍囉肞egIFN-2a或核苷(酸)類似物治療-強(qiáng)化治療：指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFN

連續(xù)2-3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對(duì)

此療法意見不一，因此不予推薦2024/3/268十七、抗病毒治療的推薦意見第六十八頁，共八十一頁。其他特殊情況的處理

-

應(yīng)用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療：拉

米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變出現(xiàn)反彈，建議

加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類

似物并重疊1-3個(gè)月，或根據(jù)HBVDNA檢測(cè)陰性后

撤換拉米夫定；也可使用IFN

(建議重疊1-3個(gè)月)-

停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)者的治療：如停藥前

無拉米夫定耐藥可再用拉米夫定治療，或其他核

苷(酸)類似物治療。如無禁忌證亦可用IFN

治療2024/3/269十七、抗病毒治療的推薦意見第六十九頁，共八十一頁。兒童患者-12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN治療的

適應(yīng)證、療效及平安性與成人相似，劑量為3-6

MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2-在知情同意的根底上，也可按成人的

劑量和療程用拉米夫定治療

2024/3/270十七、抗病毒治療的推薦意見第七十頁，共八十一頁。肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進(jìn)展主要病理學(xué)根底，如有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化開展甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平2024/3/271十八、抗炎保肝治療第七十一頁，共八十一頁?？寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一局部，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的根底上可適中選用抗炎和保肝藥物不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，

以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互

作用引起不良效應(yīng)2024/3/272十八、抗炎保肝治療第七十二頁，共八十一頁?？挂倚透窝撞《局委熓强估w維化治療的根底根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，重視肝組織學(xué)檢查，進(jìn)一步驗(yàn)證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效