微生物藥物作用機(jī)制與耐藥機(jī)制

第二章抗生素的作用機(jī)理和耐藥性能抗生素的特點(diǎn)選擇性作用：一種抗生素只對(duì)一定種類的微生物有作用，即抗菌譜。如：青霉素一般只對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有作用，多粘菌素只對(duì)革蘭氏陰性菌有作用，它們的抗菌譜較窄。氯霉素、四環(huán)素等對(duì)多種細(xì)菌都有抑制作用，稱為廣譜抗生素。選擇性毒力：抗生素對(duì)人和動(dòng)物的毒力遠(yuǎn)小于對(duì)病菌的毒力，稱為選擇性毒力。通?？股乜稍跇O低濃度下有選擇地抑制或殺死微生物。選擇性毒力是化學(xué)治療的基礎(chǔ)。耐藥性：細(xì)菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或殺死，但也有少數(shù)菌株會(huì)調(diào)整或改變代謝途徑，變成不敏感菌，產(chǎn)生耐藥性?？咕V及抗菌活性抗菌譜是指藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。抗菌譜是臨床選藥的基礎(chǔ)。根據(jù)引起發(fā)病的病原微生物的種類的不同，及敏感藥物的不同，可選用不同抗菌作用的抗菌藥物?？咕V窄譜抗生素凡僅作用于單一菌種或某屬細(xì)菌的抗生素稱窄譜抗生素。例如：天然青霉素主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌有作用；鏈霉素主要作用于革蘭氏陰性細(xì)菌。廣譜抗生素凡能殺滅或抑制多種不同種類的細(xì)菌，抗菌譜的范圍廣泛，稱廣譜抗生素。如：四環(huán)素類、氯霉素類、慶大霉素、廣譜青霉素類、第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類等。半合成的抗生素和人工合成的抗菌藥多具有廣譜抗菌作用?？咕钚远x：指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力?？捎皿w外抑菌試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)治療方法測(cè)定。量化值：最小抑菌濃度：能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度稱為最小抑菌濃度(MIC)。體外抑菌試驗(yàn)對(duì)臨床用藥具有重要參考意義。最小殺菌濃度：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度稱為最小殺菌濃度(MBC)(使活菌總數(shù)減少99或99.5以上)?？股氐囊志饔煤蜌⒕饔檬窍鄬?duì)的，有些抗生素在低濃度時(shí)呈抑菌作用，而高濃度呈殺菌作用。抗菌活性抑菌藥：臨床上所指的抑菌藥是指僅能抑制病原菌的生長(zhǎng)繁殖，而無(wú)殺滅作用的藥物。如：磺胺類、四環(huán)素類、氯霉素等。殺菌藥：是指具有殺滅病原菌作用的藥物。如：青霉素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等?？咕钚曰熤笖?shù)（chemotherapeuticindex,CI）：動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比值，即：CI=LD50/ED50?；熤笖?shù)是評(píng)價(jià)化療藥安全性的指標(biāo)：化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對(duì)安全?？股氐淖饔脵C(jī)理主要是影響病原微生物的結(jié)構(gòu)和干擾其代謝過(guò)程。主要包括：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成；增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性；抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；抑制細(xì)菌核酸的合成；干擾細(xì)菌的能量代謝；增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)胞壁的組成及功能：大多數(shù)細(xì)菌細(xì)胞的細(xì)胞膜外部有堅(jiān)韌的細(xì)胞壁，主要由肽聚糖組成。具有維持細(xì)胞形狀及保持菌體內(nèi)滲透壓的功能。作用于細(xì)胞壁的抗生素的作用機(jī)制：一些抗革蘭氏陽(yáng)性菌的抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素、桿菌肽和環(huán)絲氨酸等能分別抑制肽聚糖合成過(guò)程中的不同環(huán)節(jié)。這些抗生素的作用均可使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，菌體內(nèi)的高滲透壓使細(xì)胞外面的水分不斷地滲入菌體內(nèi)，引起菌體膨脹變形，加上激活自溶酶，使細(xì)菌裂解而死亡。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成4.2.1抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成該類抗生素的特點(diǎn)：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用強(qiáng)(因革蘭氏陽(yáng)性菌的細(xì)胞壁主要成分為肽聚糖，占胞壁重量的65%～95%；菌體細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的滲透壓高，約20～30個(gè)大氣壓)。對(duì)革蘭氏陰性菌的作用弱(因革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要成分是磷脂，肽聚糖僅1～10%；菌體細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的滲透壓低，約5～10個(gè)大氣壓)。主要影響正在繁殖的細(xì)菌細(xì)胞，故這類抗生素稱為繁殖期殺菌劑。增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性細(xì)胞膜的組成與功能：位于細(xì)胞壁內(nèi)側(cè)的細(xì)胞膜主要是由類脂質(zhì)與蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的半透膜。功能在于維持滲透屏障、運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和排泄菌體內(nèi)的廢物，并參與細(xì)胞壁的合成等。大多數(shù)細(xì)菌細(xì)胞的細(xì)胞膜外部有堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。作用于細(xì)胞膜的抗生素的作用機(jī)制：當(dāng)細(xì)胞膜受損時(shí)，通透性將增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)細(xì)胞質(zhì)中的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如核酸、氨基酸、酶、磷酸、電解質(zhì)等)外漏而死亡，產(chǎn)生殺菌作用。增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性屬于這種作用方式而呈現(xiàn)抗菌作用的抗生素有多肽類(如多粘菌素B和硫粘菌素)及多烯類(如兩性霉素B、制霉菌素等)。多粘菌素類——化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有帶正電的游離氨基，與革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜上磷脂帶負(fù)電的磷酸根結(jié)合，使細(xì)胞膜受損。兩性霉素B及制霉菌素等——可與真菌細(xì)胞膜上的類固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜受損；而細(xì)菌細(xì)胞膜不含類固醇，故對(duì)細(xì)菌無(wú)效。動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞膜上含有少量類固醇，長(zhǎng)期或大劑量使用兩性霉素B可出現(xiàn)溶血性貧血。

抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過(guò)程：細(xì)菌蛋白質(zhì)合成場(chǎng)所在細(xì)胞質(zhì)中的核糖體上。蛋白質(zhì)的合成過(guò)程分三個(gè)階段，即起始階段、延長(zhǎng)階段和終止階段。作用于蛋白質(zhì)合成的抗生素的作用機(jī)制：許多抗生素均可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，但作用部位及作用階段不完全相同。與核糖體的不同部位結(jié)合，阻斷蛋白質(zhì)的合成，從而產(chǎn)生抑菌或殺菌作用。有的抗生素對(duì)細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的三個(gè)階段都有作用，如氨基糖苷類；有的僅作用于延長(zhǎng)階段，如林可胺類。抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成該類抗生素對(duì)動(dòng)物細(xì)胞蛋白質(zhì)的影響：細(xì)菌細(xì)胞與哺乳動(dòng)物細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的過(guò)程基本相同。兩者最大的區(qū)別在于核糖體的結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)、DNA的組成不同。該類抗生素對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成影響較小，對(duì)動(dòng)物機(jī)體毒性小。抑制細(xì)菌核酸的合成核酸的功能：核酸包括脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。核酸具有儲(chǔ)存遺傳信息和調(diào)控蛋白質(zhì)合成的功能。抑制細(xì)菌核酸的合成該類抗生素的作用機(jī)制：新生霉素——主要影響DNA聚合酶的作用，從而影響DNA合成(主要作用于革蘭氏陽(yáng)性菌)；灰黃霉素——阻止鳥嘌呤進(jìn)入DNA分子中而阻礙DNA的合成；利福平——與DNA依賴的RNA聚合酶(轉(zhuǎn)錄酶)的亞單位結(jié)合，從而抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄。(廣譜抗生素，尤其對(duì)結(jié)核桿菌作用強(qiáng))?？鼓[瘤的抗生素——絲裂霉素C、放線菌素等可抑制或阻礙細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞DNA或RNA的合成?？股刈饔玫暮笮?yīng)抗生素最低抑菌濃度(MIC)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定方法是將一定數(shù)量的細(xì)菌(105～106/ml)連續(xù)地與藥物接觸。這與體內(nèi)的實(shí)際情況相關(guān)甚遠(yuǎn)，體內(nèi)的情況往往是大量的細(xì)菌所接觸的藥物的濃度是波動(dòng)的。要利用體外動(dòng)力學(xué)模型來(lái)更為正確地摸擬被感染患者的抗菌劑量時(shí)，應(yīng)盡可能地了解各種由藥物和細(xì)菌交互作用而產(chǎn)生的影響。

抗生素作用的后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)(post-antibioticeffect，PAE)指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或消除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE是抗生素藥效學(xué)的一個(gè)重要特性。PAE這一現(xiàn)象，早在20世紀(jì)50年代早已被發(fā)現(xiàn)，但一直未被重視。直到20世紀(jì)70年代中期以后，關(guān)于PAE的研究日益深入。目前，PAE已作為評(píng)價(jià)新抗生素給藥方案、指導(dǎo)臨床合理用藥的一個(gè)重要指標(biāo)?？股睾笮?yīng)的測(cè)定方法抗生素后效應(yīng)的測(cè)定方法可簡(jiǎn)單地通過(guò)測(cè)定藥物消除后的細(xì)菌生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的方法來(lái)決定。最標(biāo)準(zhǔn)化的方法是通過(guò)反復(fù)洗滌，藥物鈍化或是100～1000倍的稀釋度稀釋到新鮮培養(yǎng)基的方法將藥物快速除去。以這種方法來(lái)測(cè)定PAE的曲線，沒(méi)有接觸過(guò)藥物的對(duì)照組表現(xiàn)出開始平穩(wěn)生長(zhǎng)，而后迅速進(jìn)入對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期；而測(cè)定組表現(xiàn)并非如此。但當(dāng)測(cè)定組菌體經(jīng)過(guò)增加10倍數(shù)量的時(shí)間后，其以后的生長(zhǎng)速率就與對(duì)照組的生長(zhǎng)速率相一致。影響PAE的因素抗生素種類：體外PAE因抗生素種類不同而不同。通常，對(duì)于革蘭陽(yáng)性球菌而言，那些抑制RNA和蛋白質(zhì)合成藥物如大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類產(chǎn)生的PAE最長(zhǎng)；DNA回旋酶抑制劑如氟喹諾酮類次之；

-內(nèi)酰胺類及葉酸抑制劑如磺胺類產(chǎn)生PAE最短。對(duì)于革蘭陰性桿菌而言，那些抑制RNA和蛋白質(zhì)合成的藥物同樣有顯著的PAE。阿奇霉素對(duì)肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌所產(chǎn)生的PAE與克拉霉素有顯著區(qū)別；羅紅霉素對(duì)肺炎鏈球菌的PAE與克拉霉素有顯著區(qū)別。影響PAE的因素抗生素濃度及與細(xì)菌接觸時(shí)間：對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素后效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，其PAE效應(yīng)與抗生素濃度及接觸時(shí)間有關(guān)。如羅紅霉素對(duì)釀膿鏈球菌在5×MIC時(shí)PAE為3h，而在10×MIC時(shí)由為5h；阿齊霉素在8×MIC時(shí)對(duì)流感嗜血桿菌的PAE均較在4×MIC時(shí)為高。在接觸時(shí)間上，流感嗜血桿菌與阿齊霉素接觸2h組，其PAE值遠(yuǎn)超過(guò)接觸1h組。多數(shù)情況下，大環(huán)內(nèi)酯類只有在藥物濃度等于或大于MIC時(shí)才會(huì)出現(xiàn)PAE效應(yīng)，且在5～10×MIC時(shí)PAE最長(zhǎng)。影響PAE的因素抗生素聯(lián)用情況：抗生素聯(lián)用對(duì)PAE的影響不一，對(duì)不同菌屬也有區(qū)別，但公認(rèn)的是

-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)用，PAE可顯著的延長(zhǎng)。例如，上述聯(lián)用對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌比單用時(shí)延長(zhǎng)了1～3.3h；與妥布霉素聯(lián)用延長(zhǎng)2.8～3.3h。但這種聯(lián)用對(duì)大腸桿菌與肺炎克雷伯桿菌無(wú)效。另有人應(yīng)用3個(gè)濃度的克拉霉素與固定濃度的乙胺丁醇對(duì)鳥型結(jié)核分枝桿菌作用2h后，未發(fā)現(xiàn)有PAE的延長(zhǎng)。影響PAE的因素不同的方法或計(jì)算公式：目前，測(cè)量PAE的方法除經(jīng)典的菌落計(jì)數(shù)法和光密度法外，還有阻抗法、細(xì)菌形態(tài)判斷法、CO2產(chǎn)生法、胸腺嘧啶結(jié)合法、電子流計(jì)數(shù)法及生物熒光分析法。采用不同研究方法，PAE有明顯不同。如將大腸桿菌NCTC4174與100×MIC美洛配能接觸后，各方法所測(cè)PAE數(shù)據(jù)如下：菌落計(jì)數(shù)法0.2±0.3h，生物熒光分析法2.6±0.3h，形態(tài)學(xué)改變法4.0±0.6h，三者之間有顯著差別。影響PAE的因素其它因素：溫度pH值接種用的培養(yǎng)基等上述因子盡管影響有限，但有文獻(xiàn)報(bào)道，在41.5℃高溫下，亞胺配能/西司他丁對(duì)銅綠假單胞菌的PAE有顯著的下降。PAE期間的細(xì)菌學(xué)特性處于PAE期間的細(xì)菌特性在微觀上既不同于正常的細(xì)菌，也不同與和藥物接觸時(shí)的細(xì)菌，其微觀上的變化大致有如下幾點(diǎn)：

細(xì)菌表面親水性、疏水性的改變：PAE期間，與阿奇霉素和紅霉素接觸4h，4種鏈球菌疏水性都有所下降。將藥物清除20h后，實(shí)驗(yàn)組的釀膿鏈球菌與對(duì)照組仍有顯著差異，而變異鏈球菌和血液鏈球菌的兩組卻幾乎相同。細(xì)菌表面粘附性的變化：與2倍MIC抗菌藥物接觸后，表皮葡萄球菌粘附性下降近12h，與對(duì)照組有顯著區(qū)別；在6倍MIC下，其粘附性下降超過(guò)24h。用掃描電鏡觀察，對(duì)照組的表皮葡萄球菌，在靜脈修復(fù)移植物表面呈扇形生長(zhǎng)；在與6倍MIC的藥物接觸后，實(shí)驗(yàn)組細(xì)菌粘附性明顯下降，呈單一、點(diǎn)狀的分布。PAE期間的細(xì)菌學(xué)特性細(xì)菌溶血素活性的變化：比較大腸桿菌內(nèi)外溶血素活性后發(fā)現(xiàn)，在PAE期間，細(xì)菌細(xì)胞外溶血素顯著下降至少2h，但細(xì)胞內(nèi)溶血素只下降1h。羅紅霉素在PAE期間及其后均可抑制釀膿鏈球菌溶血素的產(chǎn)生，對(duì)其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)影響。對(duì)抗生素敏感性的改變：在紅霉素所致的PAE中，肺炎鏈球菌有對(duì)抗氨芐西林的殺菌作用。這種現(xiàn)象與抗生素和細(xì)菌的類型有關(guān)，如細(xì)菌在PAE期間對(duì)

-內(nèi)酰胺類藥物敏感性下降大于氨基糖苷類；革蘭陰性桿菌的下降大于金黃色葡萄球菌。PAE期間的細(xì)菌學(xué)特性其它：PAE期間，銅綠假單胞菌內(nèi)部有電子云聚集。另外，其滲透性、對(duì)單核細(xì)胞的敏感性也有改變?？股禺a(chǎn)生PAE的機(jī)理抗生素產(chǎn)生PAE的機(jī)制尚未完全闡明。細(xì)菌與抗生素接觸，當(dāng)藥物被消除以后，可使細(xì)菌產(chǎn)生多種可檢測(cè)的變化，如酶和非酶蛋白活性改變、細(xì)菌形態(tài)學(xué)改變、細(xì)菌代謝和生長(zhǎng)抑制、細(xì)胞受體改變、對(duì)吞噬作用的敏感性改變及對(duì)抗生素再接觸的敏感性改變等。其中許多變化與PAE密切相關(guān)，有些可能是PAE的作用機(jī)制。不同種類和不同抗菌作用原理的抗生素，其PAE產(chǎn)生的原理也不相同。因此，簡(jiǎn)要地用時(shí)間概念來(lái)描述PAE是不盡合理的。

-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生PAE的機(jī)理這類抗生素與細(xì)胞膜青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，該蛋白質(zhì)是細(xì)胞壁合成必須的酶。藥物與之形成共價(jià)鍵結(jié)合，破壞細(xì)胞壁的合成，抑制了桿狀細(xì)胞形成，使細(xì)菌產(chǎn)生無(wú)細(xì)胞壁的球形體。因而PAE代表了球形體再合成細(xì)胞壁所需的時(shí)間，也就是細(xì)菌再合成新生物PBPS所需的時(shí)間。PAE產(chǎn)生的另一種可能是代表抗生素與細(xì)菌的靶酶分子結(jié)合后，抗生素從靶位解離、酶恢復(fù)活性所需的時(shí)間。不同細(xì)菌的酶合成與解離的時(shí)間不同，因而PAE長(zhǎng)短不一。如

-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)革蘭氏陰性桿菌的PAE很小或無(wú)PAE，這可能是被結(jié)合的PBPS可迅速解離的緣故。糖肽類抗生素產(chǎn)生PAE的機(jī)理萬(wàn)古霉素和替考拉明僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌產(chǎn)生PAE。它們的PAE似系抗生素從結(jié)合部位延緩消除的時(shí)間。藥物的消除是細(xì)菌恢復(fù)分裂、增殖之前所必須出現(xiàn)的。替考拉明比萬(wàn)古霉素產(chǎn)生更長(zhǎng)的PAE，這與前者具有更大的親脂性，與細(xì)菌結(jié)合部位具有更強(qiáng)親和力有關(guān)。氨基糖苷抗生素產(chǎn)生PAE的機(jī)理該類抗生素與核糖體亞單位結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)的合成。此類抗生素觀察到的PAE表示著藥物從結(jié)合部位解離、滲透出細(xì)菌及核糖體再合成所需的時(shí)間。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機(jī)理這類抗生素的抗菌機(jī)制雖然與氨基糖苷類抗生素相似，但其PAE產(chǎn)生機(jī)制卻不同。曾經(jīng)觀察到紅霉素與肺炎鏈球菌在低溫下接觸，其PAE長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)仍未消失，在此期間可以料到紅霉素業(yè)已與核糖體解離。因而紅霉素的PAE可能是再生成有關(guān)蛋白質(zhì)所需的時(shí)間，而不是紅霉素-蛋白質(zhì)復(fù)合物解離的時(shí)間。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機(jī)理進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)其PAE機(jī)制較為復(fù)雜，目前所認(rèn)識(shí)的作用機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)。對(duì)細(xì)菌的非致死性損傷及細(xì)菌靶位的持續(xù)結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的PAE機(jī)制可能是可逆性地結(jié)合敏感菌的核糖體50S亞基，造成細(xì)菌蛋白合成抑制及細(xì)菌非致死性損傷。據(jù)報(bào)道，細(xì)菌蛋白的合成直到消除藥物4h后才得以恢復(fù)。因此，大環(huán)內(nèi)酯類的PAE，系藥物與核糖體不斷結(jié)合的過(guò)程。抑制細(xì)菌自溶酶致形態(tài)學(xué)改變大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制細(xì)菌自溶酶的產(chǎn)生和自溶現(xiàn)象的出現(xiàn)，如2×MIC的米歐卡霉素致金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁增厚、波浪型外壁出現(xiàn)及隔膜增厚，使這些細(xì)胞的體積比正常細(xì)胞要大1.5～2倍，這種形態(tài)學(xué)改變?cè)斐杉?xì)菌對(duì)宿主免疫機(jī)制敏感性的增高，從而使其修復(fù)、恢復(fù)和再生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，產(chǎn)生PAE。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機(jī)理抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)PAE期間，細(xì)菌對(duì)多核白細(xì)胞(PMN)敏感性發(fā)生改變的現(xiàn)象，叫做抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(post-antihiutic-leucocyteeffect,PALE)，它對(duì)PAE的產(chǎn)生和持續(xù)有重要作用。研究表明，一般體內(nèi)PAE都較體外為長(zhǎng)，推測(cè)這與PMN存在有關(guān)。PALE具有菌株和藥物依賴性。紅霉素對(duì)大腸桿菌的PALE比

-內(nèi)酰胺類的要長(zhǎng)；羅紅霉素可增加肺炎鏈球菌對(duì)PMN的敏感性，對(duì)釀膿鏈球菌卻沒(méi)有這種作用；阿齊霉素在PAE期間及在PAE后都可增加金黃色葡萄球菌對(duì)PMN的敏感性。其原因可能是因PAE狀態(tài)下的細(xì)菌形態(tài)改變，使其更易被PMN識(shí)別，而致PMN敏感性增強(qiáng)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機(jī)理DNA合成的變化用3H標(biāo)記胸腺嘧啶和腺嘌呤，發(fā)現(xiàn)在PAE期間，細(xì)菌內(nèi)DNA合成通常受到抑制，提示細(xì)菌處于低代謝狀態(tài)。當(dāng)清除藥物后，合成又會(huì)迅速恢復(fù)。革蘭氏陰性桿菌與亞胺酸能/西司他丁接觸，或是環(huán)丙沙星與金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌接觸后，細(xì)胞內(nèi)DNA水平相對(duì)上升；大腸桿菌與慶大霉素接觸后，其DNA只受到了很小影響，此差異可能與藥物作用機(jī)制及細(xì)菌種屬特性有關(guān)。PAE的臨床意義抗生素常用的藥效學(xué)指標(biāo)是最低抑菌濃度和最低殺菌濃度等。但是，它僅僅反映了藥物與細(xì)菌最終作用結(jié)果，卻忽視兩者之間的作用過(guò)程。而PAE的提出，較大程度地完善了藥效動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，全面反映了藥物、細(xì)菌及宿主三者的關(guān)系。PAE的臨床意義當(dāng)前，PAE的臨床意義主要在于幫助設(shè)計(jì)最佳給藥方案，即可以允許抗生素在血液和組織中濃度低于MIC，同樣可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，不會(huì)降低療效，還可減少不良反應(yīng)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿齊霉素和紅霉素對(duì)鏈球菌屬比

-內(nèi)酰胺類有更長(zhǎng)的PAE。同樣，阿奇霉素對(duì)呼吸道致病菌也有顯著的抑制效應(yīng)，對(duì)釀膿鏈球菌、肺炎球菌和流感嗜血桿菌的PAE為3h，對(duì)肺炎克雷伯桿菌也有長(zhǎng)達(dá)2h的PAE。另外，克拉霉素對(duì)結(jié)核桿菌的PAE為5.5～8h。根據(jù)此類藥物PAE較長(zhǎng)的特點(diǎn)，臨床中可采取間隔給藥的方案，這意味著不但不會(huì)減少療效，而且還會(huì)減少不良反應(yīng)的發(fā)生，降低費(fèi)用，減少細(xì)菌交叉耐藥的可能。PAE的臨床意義可見，PAE提供了更多的關(guān)于抗生素與細(xì)菌之間相互關(guān)系的重要信息，而這是藥物敏感性實(shí)驗(yàn)、藥動(dòng)學(xué)研究所無(wú)法提供的。研究PAE，不僅是基于它在經(jīng)濟(jì)和毒性上的益處，還考慮到PAE期間致病菌毒性減少，宿主免疫作用的敏感性增強(qiáng)等，可在不同方面，改變宿主與細(xì)菌之間的相互關(guān)系，進(jìn)一步增強(qiáng)藥物對(duì)細(xì)菌作用。因此，如果在臨床上將PAE與其它藥效學(xué)參數(shù)加以結(jié)合，可以為設(shè)計(jì)最佳給藥方案，提供一個(gè)更為科學(xué)的基礎(chǔ)。部分大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的體外PAE值

抗生素名稱細(xì)菌名稱藥物濃度PAE(h)阿齊霉素肺炎克雷伯氏菌4

MIC1.7～2.4臭鼻克雷伯氏菌4

MIC1.8～2.2釀膿鏈球菌4

MIC3.2～3.8肺炎鏈球菌4

MIC2.2～4.6流感嗜血桿菌4

MIC8

MIC1.0～2.52.0～4.5變異鏈球菌ATCC1044910

MIC2.4釀膿鏈球菌ATCC1033810

MIC3.2唾液鏈球菌ATCC786410

MIC3.1克拉霉素鳥結(jié)核分枝桿菌１

MIC4

MIC10

MIC5.59.617.9釀膿鏈球菌P18001

MIC4.8肺炎鏈球菌ATCC63061

MIC2.9流感嗜血桿菌70021

MIC5.1金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC1.9羅紅霉素釀膿鏈球菌P

18001

MIC5.0肺炎鏈球菌ATCC63061

MIC8.8流感嗜血桿菌70021

MIC6.0紅霉素變異鏈球菌ATCC1044910

MIC3.7釀膿鏈球菌ATCC1038910

MIC3.8唾液鏈球菌ATCC786410

MIC4.3金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC1.2米歐卡霉素金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC3.9交沙霉素金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC2.5耐藥性耐藥性又名抗藥性，分為天然耐藥性和獲得耐藥性兩種。天然耐藥性屬于細(xì)菌本身就具有的遺傳特征，是不可改變的。例如：綠膿桿菌對(duì)大多數(shù)抗生素不敏感；極少數(shù)金黃色葡萄球菌亦具有天然耐藥性。獲得耐藥性即一般所指的耐藥性，是指病原菌在多次接觸化療藥后，產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)、生理及生化功能的改變，而形成具有抗藥性的變異菌株，它們對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失。獲得耐藥性微生物對(duì)抗生素的耐受，甚至可以導(dǎo)致所謂“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)，也就是有些細(xì)菌幾乎能耐受所有抗生素。如今“超級(jí)細(xì)菌”的名單越來(lái)越長(zhǎng)，包括產(chǎn)超廣譜酶大腸埃希菌、多重耐藥銅綠假單胞菌、多重耐藥結(jié)核桿菌。如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，簡(jiǎn)稱MRSA）。目前，MRSA在醫(yī)院內(nèi)感染的分離率高達(dá)60%以上，而在1978年的數(shù)字是不到5%。耐藥性越強(qiáng)，意味感染率和死亡率越高。在住院的感染病患者中，耐藥菌感染的病死率（11.7%）比普通感染的病死率（5.4%）高出一倍多。獲得耐藥性據(jù)2010年8月11日出版的英國(guó)《柳葉刀－傳染病》期刊介紹，目前有一種新出現(xiàn)的不明原因的病癥正在一些國(guó)家流行，一些西方醫(yī)學(xué)家把這種病叫做“新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1”（NewDelhimetal-β-lactamase-1），或者簡(jiǎn)稱為NDM-1。由于許多發(fā)病者曾在印度或巴基斯坦旅游和治療，因而研究人員推測(cè)這種攜帶NDM-1的細(xì)菌可能起源于印度次大陸。據(jù)報(bào)道，這種病可以通過(guò)飲水等途徑傳染，表現(xiàn)癥狀為腸道感染，這種新型細(xì)菌對(duì)幾乎所有抗生素都具有抗藥性，死亡率很高。細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)理產(chǎn)生酶使藥物失活水解酶：如某些細(xì)菌產(chǎn)生的

-內(nèi)酰胺酶能使青霉素或頭孢菌素的

-內(nèi)酰胺開環(huán)斷裂而使藥物失效。鈍化酶：又名合成酶，作用于氨基糖苷類的氨基及氯霉素的羥基，使其乙酰化而失效。磷酸轉(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶：作用于羥基，使磷?；跋脔；タ咕钚浴?/p>

細(xì)菌產(chǎn)生